PCOS与青春期胰岛素抵抗.pdf

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1、发现， 正常小鼠接受糖尿病小鼠的卵巢移植后， 其孕期 糖耐量低减和糖尿病发生率明显增加， 说明卵巢胰岛 素抵抗也参与小鼠全身糖代谢异常的形成。鉴于人类 PCOS 和非胰岛素依赖性糖尿病 （NIDDM） 的外周胰岛 素抵抗程度相似， PCOS 患者卵巢胰岛素抵抗对于全身 胰岛素抵抗和糖代谢异常作用较小， 主要在于改变 PCOS 患者卵巢的生物学行为。PCOS 患者的胰岛素抵 抗并不局限于胰岛素的经典靶组织， 也累及卵巢组织 本身， 影响其促代谢信号途径。因此， 胰岛素经典靶组 织和非经典靶组织如卵巢等的胰岛素抵抗可协同作 用， 诱导 PCOS 患者肥胖、 糖代谢异常和卵巢生殖行为 的改变。临床上

2、对 PCOS 患者胰岛素抵抗治疗的同时 应注意性腺外的胰岛素经典靶器官和卵巢组织本身。 4卵巢胰岛素抵抗的治疗 4.1格列酮类是卵巢胰岛素增敏剂近年来噻唑烷 二酮类 （TZD） 胰岛素增敏剂 （即格列酮类） 治疗胰岛素 抵抗， 是 2 型糖尿病治疗的重大进展。其机制是通过 与核受体过氧化物酶体增生因子激活的型受体 （PPAR） 结合， 并与视黄醇 X 受体 （RXR） 形成二聚体， 作用于靶基因启动子区的特异核苷酸序列重复区， 使 IRS-2、 葡萄糖转运蛋白 （GLUT） -4、 脂蛋白脂酶、 肿瘤坏 死因子和瘦素等的表达增加， 格列酮类的胰岛素增敏 效能与该药对 PPAR亲和力呈正比。尽管

3、曲格列酮 因为其肝脏毒性而被罗格列酮和吡格列酮取代， 现有 临床资料已证明， 罗格列酮和曲格列酮均能改善胰岛 素抵抗、 降低高胰岛素血症而有效治疗 PCOS 患者的 生殖功能障碍和糖代谢异常。此外， 有研究发现曲格 列酮作为体外卵巢细胞 PPAR激动剂， 能改善糖原合 成， 发挥人卵巢细胞的胰岛素增敏剂作用； 另一方面可 抑制 PCOS 患者细胞的促分裂信号途径， 使 IGF-1 诱导 的胸腺嘧啶合成 DNA 下降。曲格列酮并不影响胰岛 素受体和 IGF-1 受体的表达， 说明该作用发生在受体 后的水平。由于 IRS-1/-2 是卵巢内胰岛素和 IGF-1 作 用的重要信号蛋白， 而且曲格列酮

4、能逆转 IRS-1/-2 的 表达至正常水平。因此， 曲格列酮能改变不同 IRS 分 子介导的信号平衡， 从而导致 PCOS 患者胰岛素糖代 谢信号途径的好转和 IGF-1 促丝裂信号途径的下降。 格列酮类的卵巢内作用与其在胰岛素作用的经典靶组 织内的作用是一致的， 如脂肪细胞、 平滑肌细胞和胰腺 B 细胞等。 4.2格列酮类是卵巢甾体激素抑制剂已有多项体 外实验证明 TZD 对人和动物的卵巢甾体激素合成有 直接调节作用。雄激素合成需要 3-羟甾体脱氢酶 （3HSD） 和细胞色素 P45017 羟化酶/17， 20 裂解酶 （P450c17） 等。Arlt 等利用人化的酵母在微颗粒体内表 达人

5、的甾体激素酶， 发现曲格列酮抑制 3HSD 和 P450c17， 但二甲双胍无类似作用。TZD 中， 曲格列酮 的作用大于罗格列酮和匹格列酮。说明曲格列酮的较 大作用与该药结构内的酚环使之在性腺内主动运输有 关。Mu 和 Gasic 等发现曲格列酮抑制人芳香化酶， 使 卵巢颗粒细胞的雌激素合成下降。因此， TZD 对 PCOS 的作用， 一方面类似二甲双胍， 通过改善外周胰岛素抵 抗、 减低血胰岛素水平， 间接减低卵巢雄激素合成； 另 一方面也可直接作用卵巢。因此， TZD 除了胰岛素经 典靶组织作用外， 在卵巢内也是胰岛素增敏剂， 纠正糖 代谢信号途径异常， 同时是卵巢分裂信号抑制剂， 以

6、PPAR 依赖/非依赖方式抑制促性腺激素介导的甾体激 素合成， 在卵巢内发挥双重作用。 总之， PCOS 卵巢糖代谢异常和胰岛素抵抗， 使胰 岛素/ IGF-1 促分裂信号的放大， 表现卵巢对内、 外源促 性腺激素组织反应性升高。自然周期时发生卵泡选择 障碍和 PCO 形成， 超排周期时易发生 OHSS。因此， PCO 是一种基础状态的 OHSS。TZD 是卵巢胰岛素增 敏剂， 能纠正糖代谢异常， 同时是卵巢功能调节剂， 抑 制甾体激素。PCOS 的卵巢胰岛素抵抗的重要性， 不在 于对患者全身糖代谢的影响， 而在于改变 PCOS 患者 本身的卵巢生物学行为。 （收稿日期： 2005-06-10

7、） 文章编号： 1003 - 6946 （2005） 09 - 522 - 03 PCOS 与青春期胰岛素抵抗 李琳 （中山大学附属第二医院， 广东 广州 510120） 中图分类号： R711.75文献标识码： B 多 囊 卵 巢 综 合 征 （polycystic ovarian syndrome， PCOS） 的发病机制至今不清， 近来留意到 PCOS 多起病 于青春期初潮后， 其病理生理与青春期的生理变化有 一定联系， 胰岛素抵抗既是青春期女性正常的生理变 化， 也是 PCOS 重要的病理生理改变。因此， 了解多囊 卵巢综合征与青春期胰岛素抵抗的联系， 有助于研究 PCOS 的发病机制

8、， 有望指导早期预测和发现青春期 PCOS 患者以早期阻断和纠正其内分泌紊乱， 同时还对 防治与胰岛素抵抗密切相关的如糖尿病、 高血压、 冠心 病等代谢综合征的发生发展具有重要的临床意义。 225实用妇产科杂志 2005 年 9 月第 21 卷第 9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2005 September Vol. 21， No. 9 1PCOS 的青春期发育亢进学说 PCOS 的发病机制至今尚未阐明， 近年来注意到多 数 PCOS 患者起病于青春期， PCOS 的主要临床特征与 青春期的生理变化非常地相似。概括起来， 青春

9、期的 生理变化与 PCOS 的病理生理变化相似之处有： 雄 激素分泌增多及高雄激素血症； 胰岛素抵抗及代偿 性高胰岛素血症；月经初潮后 1 3 年内大多是无 排卵周期， 随着下丘脑 - 垂体 - 性腺轴逐渐发育成熟 而在青春期晚期建立排卵功能； 卵巢形态的改变： 正 常青春期少女超声下常可见到卵巢多囊性变， 但小卵 泡数目不如多囊卵巢综合征多， 无卵巢间质回声增强 及体积增大， 随着日后排卵的发生， 小卵泡会日渐减 少； 青春期促性腺激素逐渐呈脉冲式分泌， LH 对促 性腺激素释放激素反应增强： 随着促性腺激素释放激 素脉冲分泌频率加快及振幅增大， LH 分泌量增加， 醒 睡差异逐渐消失， 使

10、 LH/FSH 比值由 1。 由此， 有学者提出 PCOS 的青春期发育亢进学说， 认为青春期生理与多囊卵巢综合征发生机制有一定的 联系， PCOS 可能是青春期的延续及扩大， 可能由于青 春期启动异常与发育亢进而发病， 或可称之为 “超青春 期” 或 “青春期亢进” 的现象。 2青春期胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素敏感性降低， 使胰岛素的生物作用低于正常， 理论上包括胰岛素的 任何作用， 主要是指糖代谢的作用下降， 即在正常胰岛 素水平下， 糖的运转量低于正常生理水平， 由于葡萄糖 不能得到充分利用， 使空腹或餐后血糖升高， 引起胰岛 素分泌代偿性增加， 形成高胰岛素血症。30%

11、 70% 的 PCOS 患者存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症， 胰岛 素抵抗可伴发代谢综合征。流行病学调查显示 PCOS 患者发生 2 型糖尿病、 高血压、 冠心病等疾病的风险明 显增加， 胰岛素抵抗作为 PCOS 的重要病理生理改变， 可能在 PCOS 的发生发展中起中心环节的作用。 Laron 等研究 234 例正常 1 20 岁非肥胖女性时 发现， 在青春期开始后空腹血胰岛素和 C-肽水平明显 上升， 并与身高增长速度相关， 口服葡萄糖耐量试验中 血胰岛素反应较青春前升高约 3 倍， 而血糖反应不增 高， 在青春后期胰岛素也逐渐降至青春前期水平。有 胰岛素依赖性糖尿病的青春期患者胰岛素用量需

12、较青 春期前增加 30%。上述研究结果均提示青春发育期 机体组织对胰岛素敏感性下降， 出现胰岛素抵抗。胰 岛素是青春期生长发育所必须的激素之一， 已知生长 激素 （growth hormone， GH） 的促生长及促合成代谢作用 必须有胰岛素的存在， 胰岛素与胰岛素样生长因子 （insulin-like growth factor-l， IGF-l） 一起协同促进 GH 发 挥其生理作用， 由此可见， 青春期胰岛素水平增高是机 体生长发育所需。 目前认为青春期中 GH 急剧增多是胰岛素抵抗的 原因， 给正常成年女性滴注 GH， 可使血循环中葡萄糖 吸收代谢发生障碍， 但并不影响胰岛素的合成，

13、空腹胰 岛素水平上升， 提示 GH 能抑制外周组织对胰岛素的 敏感性， 刺激胰岛素的分泌， 但尚不清楚 GH 是直接作 用于外周组织， 还是通过局部产生 IGF-l 或其他因子 而起间接作用。 因此， 胰岛素抵抗及高胰岛素血症是正常青春期 的生理性变化之一， 根据 PCOS 的青春期发育亢进学 说推测， 若因先天或后天的因素使青春期的生理性胰 岛素抵抗持续到成年期， 可能会引起 PCOS 的发生。 3青春期胰岛素抵抗与 PCOS 机体对胰岛素的敏感性下降， 出现胰岛素抵抗， 并 代偿性引起胰岛素分泌增加， 形成高胰岛素血症。高 胰岛素血症可能通过多种机制引起高雄激素血症， 主 要是刺激卵巢分泌

14、雄激素过多： 高胰岛素血症使卵 巢性类固醇激素合成的关键酶 细胞色素 P450c17 的活性增强， 后者是卵巢和肾上腺合成雄激素的关键 酶， 直接刺激卵巢雄激素的合成引起高雄激素血症； 胰岛素结构与 IGF-l 相似， 高水平的胰岛素可与 IGF-l 竞争性和人类卵巢 IGF-l 受体结合， 增加卵巢间质细 胞 LH 受体， 增强 LH 促进卵泡膜细胞雄激素生成作 用， 通过 IGF-l 系统促进卵巢雄激素的生物合成； 高 胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白 （sexhor- mone binding globulin， SHBG） ， 并抑制肝脏产生胰岛素 样生长因子结合蛋白 l （in

15、sulin-like growth factor binding protein l） ， 游离睾酮的浓度及雄激素的生物利用度增 加， 卵巢局部雄激素水平升高。 高雄激素血症是 PCOS 患者的重要临床和生化特 征。卵巢静脉插管研究发现 PCOS 患者卵巢静脉血睾 酮 （testosterone， T） 浓度比外周血高 4 倍， 比正常妇女外 周血浓度高 10 15 倍， 卵巢静脉血雄烯二酮 （an- drostenedione， A2） 比正常外周血高 40 倍， 脱氢表雄酮 （dehydroepiandrosterone， DHEA） 比正常外周血仅高 2 3 倍， 提示 PCOS 患者高

16、雄激素主要来源于卵巢。而正 常青春期期间卵巢分泌的 A2和 T 浓度变化不显著， 肾 上腺分泌雄激素则明显增加， 与青春期前的肾上腺功 能初现有关， 主要是 DHEA 及硫酸脱氢表雄酮 （dehy- droepiandrosterone sulfate， DHEAS） 浓度升高。 325实用妇产科杂志 2005 年 9 月第 21 卷第 9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2005 September Vol. 21， No. 9 青春期发育亢进时， 胰岛素水平异常升高， 高胰岛 素血症持续刺激卵巢分泌过多的雄激素。卵巢局部过 高

17、浓度的雄激素不仅不能提高颗粒细胞芳香化酶活性 及促进雌激素的产生， 反而转化为不能芳香化的双氢 睾酮， 并抑制 FSH 诱导的芳香化酶活性及颗粒细胞 LH 受体生成， 抑制优势卵泡的发育， 促进卵泡的闭锁。闭 锁卵泡周围的卵泡膜细胞转变为次级间质细胞， 使间 质区不断增大， 分泌更多的雄激素， 形成恶性循环。因 此， 卵泡不能发育成熟， 导致大量窦卵泡积聚， 形成特 有的多囊卵巢的形态。同时， 大量的 A2在外周及脂肪 中转化为雌酮 （E1） ， E1与 E2联合形成一个无周期变化 的雌激素环境， 使下丘脑-垂体-性腺轴反馈失调， 引起 无排卵和月经改变。由此可见， 青春期胰岛素抵抗可 被认为

18、是 PCOS 发病的潜在因素， 若因某些原因使青 春期胰岛素抵抗持续至成年期， 则可发展为 PCOS。 4青春期胰岛素抵抗与代谢综合征 代谢综合征 （metabolic syndrome， MS） ， 又称胰岛素 抵抗综合征或 X 综合征， 包括了一组致动脉粥样硬化 的症候群： 高胰岛素血症、 胰岛素抵抗、 糖耐量减退、 2 型糖尿病、 中心性肥胖、 高脂血症、 高血压、 高尿酸血 症、 高凝状态、 脂肪肝和冠心病等。流行病学调查显示 PCOS 患者发生代谢综合征的风险明显增加， 有研究示 肥胖 PCOS 患者中， 糖耐量减退的发生率高达 40%， 另 一项对 20 44 岁 PCOS 患者的

19、研究发现， 20% 40% 的肥胖 PCOS 患者可发生糖耐量减退或 2 型糖尿病， 而同年龄、 体重正常妇女糖代谢异常的发生率仅为 10%。除了糖代谢异常， PCOS 患者也常伴有血脂代谢 异常， 研究发现， PCOS 患者中甘油三酯、 总胆固醇、 低 密度脂蛋白胆固醇升高， 而高密度脂蛋白胆固醇降低， 其中高密度脂蛋白胆固醇水平与胰岛素水平呈负相 关， 即胰岛素抵抗程度越严重， 高密度脂蛋白胆固醇越 低。 代谢综合征的病因尚不清楚， 目前认为胰岛素抵 抗和 （或） 高胰岛素血症是其最基本和最突出的病因。 青春期由于身体生长发育所需出现胰岛素抵抗和高胰 岛素血症， 研究发现若青春期存在较明显

20、的胰岛素抵 抗， 成年后出现代谢综合征的危险度明显增高。Viner 调查 103 名肥胖儿童和青春期少年中代谢综合征的发 病率， 结果显示 40%有高胰岛素血症， 30%有高脂血 症， 32%有高血压， 其中 30%可诊断为代谢综合征， 并 发现肥胖儿童胰岛素水平明显高于体重正常的儿童， 代谢综合征的发病率也明显增高。因此， 对于青春期 胰岛素抵抗伴有高危因素者， 如肥胖、 糖耐量减退、 高 脂血症等时， 应及时予以足够重视， 以早期发现青春期 PCOS 患者以早期阻断其内分泌紊乱， 防治与胰岛素抵 抗密切相关的代谢综合征。 （收稿日期： 2005-06-23） 文章编号： 1003 - 69

21、46 （2005） 09 - 524 - 03 PCOS 高雄激素血症的特征 及鉴别诊断 乔杰， 李蓉 （北京大学第三医院， 北京 100083） 中图分类号： R711.75文献标识码： B 经过几十年的研究， 尽管对多囊卵巢综合征 （poly- cystic ovarian syndrome， PCOS） 病因及发病机制目前尚不 清楚， 但雄激素过多作为 PCOS 的基本特征得到广泛 认可， 有报道约 50%以上的中国 PCOS 患者有高雄激 素血症。因此， 有必要对 PCOS 患者高雄激素血症的 特征进行深入探讨。 1PCOS 高雄激素血症的病因 女性体内的雄激素主要有雄烯二酮 （and

22、rostene- dione， A2） 、 睾酮 （testosterone， T） 、 脱氢表雄酮 （dehy- droepiandrosterone， DHEA） 、 硫酸脱氢表雄酮 （sulfal-dehy- droepiandrosterone，DHEA-S）以 及 双 氢 睾 酮（ dihy- drotestosterone， DHT） 等， 雄激素产生部位及活性见表 1。 雄激素产生后， 可以在其效应细胞的芳香化酶作用下， 转变成雌二醇或雌酮而发挥雌激素的作用， 另外雄激 素还有蛋白合成、 促毛发生长等作用。 表 1 雄激素产生部位及活性 TDHTA2DHEADHEAS 卵巢 （%

23、）25-505 100 肾上腺 （%）25-5090 95100 靶组织 （%）50100-00 相对活性强度 （以 T 为 1）12.50.10.050 PCOS 患者过多雄激素的来源较复杂， 主要包括以 下几方面。 1.1高 LH 与高雄激素血症PCOS 患者下丘脑释放 GnRH 的频率和振幅异常可能导致垂体 LH 释放增加， 刺激卵泡膜细胞的雄激素合成限速酶 细胞色素 P45017羟化酶的活性， 致使雄激素产生增多。另外， 研究发现 50%的 PCOS 患者同时伴有肾上腺分泌雄激 素的增多， 血清 DHEA、 DHEA-S 水平升高， 这种增高与 肾上腺网状带增生或 P450c17羟化酶活性增强有关。 雄激素在卵巢可使基质增生并加速卵泡闭锁， 导致卵 巢的多囊状态； 在肝脏能抑制性激素结合球蛋白 425实用妇产科杂志 2005 年 9 月第 21 卷第 9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2005 September Vol. 21， No. 9