PPARα、PPARγ及其配体对心室重构作用的研究进展.pdf

《PPARα、PPARγ及其配体对心室重构作用的研究进展.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《PPARα、PPARγ及其配体对心室重构作用的研究进展.pdf（3页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、1 6L I B B YP. C u r r e n t c o n c e p t so f t h ep a t h o g e n e s i so f t h e a c u t e c o r o n a r ys y n d r o m e sJ. C i r c u l a t i o n,2 0 0 1,1 0 4: 3 6 5-3 7 2. 1 7B E AUD E UXJL,B UR CL,I MB E R T-B I S MUTF, e t a l . S e r u mp l a s m ap r e g n a n c y - a s s o c i a t e dp

2、 r o t e i nA:a p o t e n t i a lm a r k e ro fe c h o g e n i cc a r o t i da t h e r o s c l e r o t i c p l a q u e si n a s y m p t o m a t i c h y p e r l i p i d e m i cs u b j e c t s a t h i g hc a r d i o v a s c u l a r r i s kJ. A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s c B i o l,2 0 0 3,2

3、3:e 7-1 0. 1 8B AY E S - G E N I SA,S CHWA R T ZRS,L EW I SD A, e t a l . I n s u l i n - l i k eg r o w t hf a c t o rb i n d i n gp r o t e i n - 4p r o - t e a s ep r o d u c e db ys m o o t hm u s c l ec e l l s i n c r e a s e s i nt h e c o r o n a r ya r t e r y a f t e r a n g i o p l a s t

4、yJ. A r t e r i o s c l e r T h r o m bV a s cB i o l,2 0 0 1,2 1:3 3 5-3 4 1. 1 9L A T E R Z AOF,C AME R ONSJ,CHA P P E L LD,e t a l . E v a l u a t i o no fp r e g n a n c y - a s s o c i a t e dp l a s m ap r o t e i n Aa sap r o g n o s t i c i n d i c a t o r i na c u t e c o r o n a r ys y n d

5、 r o m e p a t i e n t sJ. C l i nC h i m A c t a,2 0 0 4,3 4 8:1 6 3-1 6 9. 2 0Q I N Q P,L A I T I N E N P,MA J AMAA - VO L T T IK, e t a l . R e l e a s ep a t t e r n so fp r e g n a n c ya s s o c i a t e dp l a s m a p r o t e i nA(P A P P - A)i np a t i e n t sw i t ha c u t ec o r o n a r y s

6、 y n d r o m e sJ. S c a n dC a r d i o v a s cJ,2 0 0 2,3 6:3 5 8- 3 6 1. 2 1MA EHA R AA,M I N T ZGS,B U IAB,e ta l .M o r - p h o l o g i ca n da n g i o g r a p h i cf e a t u r e so fc o r o n a r yp l a q u e r u p t u r ed e t e c t e db y i n t r a v a s c u l a ru l t r a s o u n dJ. JAm C o

7、 l lC a r d i o l,2 0 0 2,4 0:9 0 4-9 1 0. ( 收稿日期: 2 0 0 5 - 0 3 - 2 3) P P A R 、P P A R 及其配体对心室 重构作用的研究进展* 杨永曜1 李隆贵1 关键词 过氧化物酶体增殖物激活受体; 心室重构 中图分类号 R 3 1 1. 3 文献标志码 A 文章编号 1 0 0 1 - 1 4 3 9(2 0 0 6)0 1 - 0 0 6 1 - 0 3 *基金项目: 贵州省科技攻关项目 黔科合( 2 0 0 4 NG Y 0 4 3) 1第三军医大学附属新桥医院心内科( 重庆, 4 0 0 0 3 7) 现在贵州省

8、人民医院( 贵阳, 5 5 0 0 0 2) 审校者 通讯作者: 李隆贵,E m a i l:l g l i 6 0 2h o t m a i l . c o m 过氧化物酶体增殖物激活型受体(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o ra c t i v a t e dr e c e p t o r s,P P AR s) 属一类核 受体 超 家 族 成 员 之 一, 存 在3种 亚 型:P P AR 、 P P AR/和P P AR 。P P AR 对 脂 肪 酸 氧 化 ( F AO) 酶的基因表达具有重要的调节作用, 可促进 细胞对脂肪酸的摄取

9、、 活化和代谢;P P AR 调控参 与脂肪前体细胞分化的多个基因的转录, 并调节胰 岛素 介 导 的 外 周 组 织 对 葡 萄 糖 的 摄 取。 至 于 P P AR/的功能, 目前尚不十分清楚。P P AR 的 配体包括白三烯B 4、 贝特类降脂药等; 罗格列酮、 吡 格列酮等噻唑烷酮类化合物及1 5 -脱氧前列腺素J 2 ( 1 5 d - P G J 2) 是P P AR 的合成或天然配体。近年 来, 还发现P P AR s对心血管产生保护效应, 本文就 P P AR 、P P AR 及其配体在心室重构中作用的研 究进展作一综述。 1 P P A R 、P P A R 与心室重构 1

10、. 1 P P AR 、P P AR 与心肌肥厚 心脏肥大的本质是心肌细胞的肥大, 晚期它是 心脏猝死和其他心脏事件的独立危险因子。有实 验发现 1, P P AR 的配体f e n o f i b r a t e通过负性调 节活化蛋白1(A P - 1) 及原癌基因c - J u n抑制了内皮 素- 1(E T - 1) 诱导的心肌细胞肥大, 并进一步通过主 动脉缩窄模型证明其能减少左室肥厚程度。而S a - k a i等 2发现予以吡格列酮及曲格列酮预处理后, 可通过抑制E T - 1诱导的A P - 1基因上调, 减少压力 负荷大鼠心肌肥厚的程度。A s a k a w a等 3在体外

11、细胞培养和活体实验也进一步证实P P AR 配体可 以降低压力负荷大鼠心肌肥厚。以上研究表明, P P ARs在心肌肥厚形成中起重要作用, 它可通过 与其他核转录因子的相互调节及对下游基因的调 控, 从而影响心肌重构中内皮系统、 细胞因子的平 衡是重要的分子调节机制。 1. 2 P P AR 、P P AR 与心肌细胞凋亡 目前已肯定心肌细胞凋亡参与了心室重构过 程, 并在心肌代偿性肥厚向代偿不全时的充血性心 力衰竭演进过程中起重要作用。P P AR s对心肌凋 亡的影响少见报道,K o n g等 4发现 P P AR 配体 f e n o f i b r a t e和WY1 4 6 4 3经

12、长时间预处理可减少饱 和棕榈油酸诱导的新生小鼠心肌细胞及胚胎鸡细 胞的凋亡。另有研究显示 5, P P AR 配体罗格列酮 预处理高胆固醇模型家兔5周后进行心肌缺血再 灌注, 可通过下调诱导型一氧化氮合酶的产生及平 衡丝裂酶原活化蛋白激酶途径减少心肌凋亡的发 生。由于凋亡调控机制复杂, 影响凋亡的因素较多 以及凋亡信号传导系统的多样性、 偶联性的特点, 即不同种类的细胞有不同的信号系统, 而同一信号 16 临床心血管病杂志2 0 0 6年1月第2 2卷第1期 在不同条件下, 既可引起细胞凋亡, 也可引起细胞 增殖。所以P P AR s对心肌凋亡的影响, 还有待更 多资料的积累判断。 1. 3

13、P P AR 、P P AR 与心脏间质重塑 研究证明, 心脏胶原堆积是心室功能损害的关 键所在。但胶原降解过多也可导致肌纤维滑脱、 室 壁变薄和 左心室球形 化, 从 而 也 导 致 心 力 衰 竭。 D i e p等 6证实f e n o f i b r a t e能通过 N F - k B途径抑制 血管紧张素(A n g)诱导的血小板内皮细胞黏附因 子, 细胞间黏附因子等炎症因子的释放、 下调转移 生长因子 1(T G F1) 的表达, 间接抑制了胶原的沉 积。C h e n等 7发现 P P AR 配体吡格列酮也是通 过N F - k B途径而非A P - 1途径抑制内皮释放活性氧 及

14、氧化还原反应, 增加MMP - 1的活性, 降低了型 胶原的合成。但有些研究发现 8, 心力衰竭及糖尿 病高半胱氨酸血症可激活MMP - 9, 与P P AR mR - NA的表达呈负相关。提示P P AR 的配体可能可 以抑制MMP - 9的表达, 维持胶原纤维网的功能。 所以, P P AR s对心肌间质胶原的动态影响, 还有待 更多试验观察。 1. 4 P P AR 、P P AR 与心肌能量重构 已知当病理性因素致心肌肥厚和心力衰竭时, 心肌能量代谢呈“ 胚胎再演” 转化, 即能量代谢底物 由脂肪酸的氧化转变为以葡萄糖的酵解为主。 P P AR 与脂肪酸的氧化代谢有关, Y u e等

15、9发现缺 血再灌注损伤大鼠心肌中P P AR 和F AO酶基因 表达水平下降, 收缩功能下降, 血浆自由脂肪酸浓 度上升, P P AR 配体GW 7 6 4 7可逆转上述效应, 并 使心肌梗死面积缩小。且这种效应在P P AR -/-大 鼠中未观察到。最近有研究发现 1 0, P P AR 配体 罗格列酮可降低二尖瓣反流心力衰竭模型心肌中 脂质沉积, 改善心肌代谢, 提高心脏收缩功能。以 上资料表明, P P AR 、P P AR 对能量代谢的影响是 毋庸置疑的, 但因各种病变心肌能量代谢变化是适 应性还是非适应性等问题还较困惑, 如心肌肥厚早 期, 脂肪酸氧化的减少可降低心肌氧耗, 但继发

16、于 P P AR 失活引起的F AO能力慢性减少会最终导 致心肌“ 能量饥渴” , 就会发生病理性心室重构和心 力衰竭; 而F AO的减少对缺血再灌注损伤则是符 合生理需要的; 糖尿病心脏主要靠脂肪酸氧化供 能, 如心脏发生缺血缺氧, 那堆积的长链脂肪酸的 中间产物 可引起心室 颤 动 和 病 理 重 构。所 以 对 P P AR 、P P AR 在能量代谢中的有益作用还值得 在进一步试验设计的转基因或基因失活动物模型 中研究阐明。 1. 5 P P AR 、P P AR 与心肌炎性反应 心力衰竭是一个伴有炎症细胞因子的免疫活 化状态, 业已发现, 许多促炎细胞因子如白细胞介 素( I L)

17、和肿瘤坏死因子(TN F) 等参与了心室重构, 导致心力衰竭的发生。P P AR 配体可抑制某些细 胞因子产生,P P AR 配体可有效治疗多种炎症疾 病。Y u a n等 1 1研究发现, 1 5d - P G J 2和p i o g l i t a - z o n e能诱导I k B激活, 抑制N F - k B活性, 减少炎症 因子的表达, 对自发免疫性心肌炎有保护作用。尚 有其他可能性解释P P AR 配体如何介导体内的抗 炎治疗效果, 例如, 有研究表明, 1 5d - P G J 2有其他 抗炎效果: 抑制内皮细胞黏附分子和化学因子的分 泌, 如干扰素诱导蛋白1 0、 干扰素诱导的

18、单核 因子和干扰素诱导T细胞趋化因子 1 2。因此, P P AR 配体抗炎作用的另一个可能机制是通过抑 制这些促进炎症细胞浸润发展的炎症分子表达, 从 而减 少 病 灶 内 炎 性 细 胞 浸 润。 总 之,P P AR 、 P P AR 与心肌炎性反应关系密切, 其减低炎症因 子及化学趋化因子的作用可能是改善心室重构的 机制之一。 1. 6 P P AR 、P P AR 与血流动力学 已知心力衰竭是一血流动力学综合征, 肾素-血 管紧张素-醛固酮系统(R AA S) 在失代偿心力衰竭 时显著激活。S h i m a m o t o等 1 3在 H e L a细胞上通 过对P P AR 配体

19、b e z a f i b r a t e和其竞争性抑制剂肝 细胞核因子(HN F - 4) 对人A n g启动子-1 2 2 2至+ 4 4序列结合的研究, 发现b e z a f i b r a t e对A n g的结 合可被HN F - 4抑制。可见P P AR 对R AA S系统 可能 有 直 接 影 响。先 前S u g a w a r a等 1 4证 实 了 P P AR 配体1 5 - d - P G J 2可通过在转录水平对转录 因子S p 1的影响, 抑制血管紧张素I型受体(AT 1R) 基因的表达, 使A n g效应下降, 抑制了血管平滑 肌细胞增殖肥大和血管的收缩。R y

20、 a n等 1 5更进一 步在表达人类肾素和A n g转基因小鼠R(+)A (+) 模型中证实P P AR 配体罗格列酮在未影响 AT R基因表达的情况下, 可降低小鼠收缩压和平均 压。提示P P AR 配体可能有直接改善血压和血管 功能的作用。以上研究显示P P AR s对动物模型血 流动力学的影响好像是有益的, 但其具体机制尚不 太清楚, 有待进一步研究。 2 目前存在的争议 对P P AR s对心室重构、 心力衰竭中的影响是 有争议的, 几项独立研究显示了相互矛盾的结果。 W a y m a n等 1 6发现 P P AR 配体c l o f i b r a t e和WY 1 4 6 4

21、 3及P P AR 配体1 5 D - P G J 2等可分别减少大 鼠心肌缺血再灌注模型的心肌梗死面积。S h i o m i t 等 1 7发现, 心肌梗死小鼠6h后予吡格列酮( 3m g k g -1d-1) 处理4周, 可改善心室重构和心功 能。而F r a n t z等 1 8发现 C 5 7 D 1 6鼠心肌梗死1周 后开始予以吡格列酮( 2 0m gk g -1d-1) 治疗, 其 对大鼠左室重构、 内皮功能的障碍并无改善作用, 26 JC l i nC a r d i o l(C h i n a) ,J a n2 0 0 6,V o l 2 2,N o1 但也不加重其死亡率、

22、心功能不全及液体潴留的发 生率。另一方面, 临床上有证据显示2型糖尿病患 者应用T Z D s治疗后增加了心力衰竭的发生率 1 9。 以上结果的不同可能是由于P P AR s在心力衰 竭中同时参与了有益和有害的信号传导途径, 以及 种间差异及实验设计的不同所致, 如心力衰竭的模 型、 程度, 药物干预的时机、 时间和剂量的不同等。 所以对P P AR s是否有改善心室重构和减少心力衰 竭发生的有利效应还需更多不同模型、 不同给药方 案的实验设计证明。 总之, P P AR 、P P AR 及其配体除了治疗高脂 血症和胰岛素抵抗的型糖尿病外, 还通过与其他 转录因子的相互调节, 对炎性因子的释放

23、、 心肌能 量代谢及血流动力学的影响, 显示了心血管方面的 有益效应, 随着对其机制研究的不断深入, 可能为 今后心血管病的防治带来新的途径和希望。 参考文献 1I RUKAYAMA - T OMO B E Y,M I YAU CH IT,S AKA I S,e ta l .E n d o t h e l i n - 1 - i n d u c e dc a r d i a ch y p e r t r o p h yi s i n h i b i t e db ya c t i v a t i o no fp e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r

24、- a c t i - v a t e dr e c e p t o r - a l p h ap a r t l yv i ab l o c k a d eo f c - J u nNH 2 - t e r m i n a lk i n a s ep a t h w a yJ.C i r c u l a t i o n,2 0 0 4,1 0 9: 9 0 4-9 0 4. 2 S AKA I S,M I YAU CH I T,I RUKAYAMA - T O - MO B E Y,e ta l .P e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a

25、c t i v a t e dr e - c e p t o r - g a mm a a c t i v a t o r si n h i b i t e n d o t h e l i n - 1 - r e l a t e d c a r d i a ch y p e r t r o p h yi nr a t sJ. C l i nS c i,2 0 0 2,1 0 3 (S u p p l 4 8) : 1 6 S-2 0 S. 3A S AKAWA M,TAKANOH,NAGA IT, e t a l . P e r - o x i s o m ep r o l i f e r a

26、 t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o rg a mm ap l a y sa c r i t i c a l r o l e i n i n h i b i t i o no f c a r d i a ch y p e r t r o p h y i nv i t r o a n d i nv i v oJ. C i r c u l a t i o n,2 0 0 2,1 0 5:1 2 4 0-1 2 4 6. 4KONGJY,R A B K I NSW. R e d u c t i o no f p a l m i t a t e - i n -

27、 d u c e dc a d i a ca p o p t o s i sb yf e n o f i b r a t eJ.M o lC e l l B i o c h e m,2 0 0 4,2 5 8:1-1 3. 5L I U H R,TAO L,GAO E,e ta l .A n t i - a p o p t o t i c e f f e c t so fr o s i g l i t a z o n e i nh y p e r c h o l e s t e r o l e m i cr a b b i t s s u b j e c t e dt om y o c a r

28、 d i a l i s c h e m i aa n dr e p e r f u s i o nJ. C a r d i o v a s cR e s,2 0 0 4,6 2:1 3 5-1 4 4. 6D I E PQN,B E NK I R AN EK,AM I R IF,e ta l . P P A R a l p h aa c t i v a t o rf e n o f i b r a t ei n h i b i t sm y o c a r d i a l i n f l a m - m a t i o na n df i b r o s i s i na n g i o t

29、 e n s i ni n f u s e dr a t sJ. J M o lC e l lC a r d i o l,2 0 0 4,3 6:2 9 5-3 0 4. 7CHE NK,CHE NJ,L ID,e t a l . A n g i o t e n s i nI I r e g u - l a t i o no fc o l l a g e nt y p eIe x p r e s s i o ni nc a r d i a cf i b r o - b l a s t s:m o d u l a t i o nb yP P A R - g a mm al i g a n dp

30、i o g l i t a - z o n eJ. H y p e r t e n s i o n,2 0 0 4,4 4:6 5 5-6 6 1. 8T YAG ISC,R O D R I GU E Z W,P A T E LA M,e ta l . H y p e r h o m o c y s t e i n e m i cd i a b e t i cc a r d i o m y o p a t h y:o x i - d a t i v e s t r e s s,r e m o d e l i n g,a n d e n d o t h e l i a l - m y o c y

31、 t e u n c o u p l i n gJ. JC a r d i o v a s cP h a r m a c o lT h e r ,2 0 0 5, 1 0:1-1 0. 9YU ETL,B AO W,J U C K E RBM,e t a l .A c t i v a t i o n o f p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e d r e c e p t o r - a l p h a p r o t e c t st h eh e a r tf r o m i s c h e m i a/

32、r e p e r f u s i o ni n j u r y J. C i r c u l a t i o n,2 0 0 3, 1 0 8:2 3 9 3-2 3 9 9. 1 0N EMO T OS,R A Z E GH IP,I S H I YAMA M,e ta l . P P A R - g a mm aa g o n i s tr o s i g l i t a z o n ea m e l i o r a t e sv e n - t r i c u l a rd y s f u n c t i o ni ne x p e r i m e n t a lc h r o n i

33、 cm i t r a l r e - g u r g i t a t i o nJ.Am JP h y s i o l H e a r tC i r c P h y s i o l, 2 0 0 5,2 8 8:H 7 7-8 2. 1 1YUANZY,L I U Y,L I U Y,e ta l .C a r d i o p r o t e c t i v e e f f e c t so fP P A R - a c t i v a t o r s i na u t o i mm u n em y o c a r d i - t i s:a n t i - i n f l a mm a

34、t o r ya c t i o n sa s s o c i a t e d w i t h N F - k B b l o c k a d eJ. H e a r t,2 0 0 5,9 1:1 1 3 6-1 1 3 8. 1 2MA R XN,MA CHF,S AUT YA . P e r o x i s o m ep r o l i f e r - a t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o rg a mm aa c t i v a t o ri n h i b i tI N F - g a mm a - i n d u c e de x p r

35、 e s s i o no ft h e T c e l l - a c t i v eC X C c h e m o k i n e sI P - 1 0,M i g,a n dI一TA Ci nh u m a ne n d o - t h e l i a l c e l l sJ. J I mm u n o l,2 0 0 0,1 6 4:6 5 0 3-6 5 0 8. 1 3S H I MAMO T O Y,H I R O TA K,F UKAM I Z U A. E f f e c to fp e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a

36、c t i v a t e dr e c e p t o ra l - p h ao nh u m a na n g i o t e n s i n o g e np r o m o t e rJ. I n t JM o l M e d,2 0 0 4,1 3:7 2 9-7 3 3. 1 4S UGAWA R AA,TAK E U CH IK,URUNO A,e ta l . T r a n s c r i p t i o n a l s u p p r e s s i o no f t y p e 1a n g i o t e n s i n I I r e - c e p t o rg

37、e n e e x p r e s s i o nb yp e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a c t i - v a t e dr e c e p t o r - g a mm a i nv a s c u l a rs m o o t hm u s c l ec e l l s J. E n d o c r i n o l o g y,2 0 0 1, 1 4 2:3 1 2 5-3 1 3 4. 1 5R YAN M J,D I D I ON S P,MA THUR S,e ta l . P P A R(g a mm a)a g o

38、n i s tr o s i g l i t a z o n ei m p r o v e sv a s c u - l a r f u n c t i o na n dl o w e r sb l o o dp r e s s u r e i nh y p e r t e n s i v e t r a n s g e n i cm i c eJ. H y p e r t e n s i o n,2 0 0 4,4 3:6 6 1- 6 6 6. 1 6WAYMAN NS,HA T T O R IY,MC D ONA L D M C, e t a l . L i g a n d so f t

39、 h ep e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e d r e c e p t o r s(P P A R - g a mm a a n d P P A R - a l p h a)r e d u c e m y o c a r d i a l i n f a r c ts i z e . F A S E BJ,2 0 0 2,1 6:1 0 2 7- 1 0 4 0. 1 7S H I OM I T T,T S UT S R I H H,HAYA S H I D AN IS,e t a lP i o g l i t

40、 a z o n e,ap e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e dr e - c e p t o r - g a mm aa g o n i s t,a t t e n u a t e sl e f tv e n t r i c u l a rr e - m o d e l i n ga n df a i l u r ea f t e re x p e r i m e n t a lm y o c a r d i a l i n - f a r c t i o nJ. C i r c u l a t i o n,

41、2 0 0 2,1 0 6:3 1 2 6-3 1 3 2. 1 8F R AN T ZS,HU K,W I D D E RJ,e ta l .P e r o x o s o m e - p r o l i f e r a t o ra c t i v a t e dr e c e p t o ra g o n i s m a n dl e f tv e n - t r i c u l a r r e m o d e l i n g i nm i c ew i t hc h r o n i cm y o c a r d i a l i n - f a r c t i o nJ. B rJP h

42、 a r m a c o l,2 0 0 4,1 4 1:9-1 4. 1 91 9 D E L E A T,HAG I WA R A M,E D E L S B E R GJ,e t a l . E x p o s u r eo fg l i t a z o n e sa n t i - d i a b e t i c sa n dr i s ko f h e a r tf a i l u r ea m o n gp e r s o n sw i t ht y p e2d i a b e t e s:a r e t r o s p e c t i v ep o p u l a t i o n - b a s e d c o h o r t a n a l y s i sJ. J A C C,2 0 0 2,3 9(a b s t r a c t 8 5 8). ( 收稿日期: 2 0 0 5 - 0 5 - 1 8) 36 临床心血管病杂志2 0 0 6年1月第2 2卷第1期