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1、论 著 作者单位： 中国医科大学附属第一医院 （沈阳， 110001） 1） 肿瘤 研究所第四研究室 杜俊瑶 （现在辽宁省肿瘤医院妇科） 2） 妇科 文章编号： 1005 -2216 （2005） 11 -0672 -03 Survivin 与 Fas 在宫颈不典型增生和 宫颈癌中的表达及临床意义 杜俊瑶1） 姚嘉斐2） 辛 彦1） 【摘 要】 目的 探讨凋亡抑制蛋白 Survivin、 促细胞凋亡蛋白 Fas 在正常宫颈、 宫颈上皮内瘤样变 （CIN） 和宫 颈癌中的表达及其临床意义。方法 应用免疫组化 S-P 法， 检测 Survivin、 Fas 蛋白在9 例正常宫颈、 15 例 CIN
2、、 34 例宫颈鳞癌组织中的表达。所有标本均取自 2000 2002 年间在中国医科大学附属第一医院及辽宁省肿瘤医院 就医的患者。结果 Survivin、 Fas 在正常宫颈组织中的阳性表达率分别为 0、 88. 89%； 在 CIN 中的阳性表达率分 别为 40. 00%、 53. 33%； 在宫颈鳞癌中阳性表达率分别为 67. 67%、 44. 12%， 二者在宫颈不同组织的表达差异有 显著性（P 50%， 多数细胞呈黄至棕黄色染色； 表达中 度阳性 （ + + ） ， 即阳性细胞数及显色强度介于弱阳性与强 阳性之间。凡显色强度与背景无明显差别者为阴性。观察 5 个以上高倍视野， 计数不少
3、于 1000 个肿瘤细胞的阳性细 胞数， 取其平均数求其阳性百分率作为结果。 1. 2. 3 统计学处理 以 SPSS10. 0 软件对所得数据进行 x2 检验。 2 结果 2. 1 Survivin 与 Fas 在宫颈不同病变中的表达 见表 1。 276中国实用妇科与产科杂志 2005 年 11 月 第 21 卷 第 11 期 表 1 不同宫颈组织中 Survivin 和 Fas 的表达 Survivin 表达强度 （例） -+ + + + 阳性率 （%） Fas 表达强度 （例） -+ + + + 阳性率 （%） 正常组织 （n =9）9000144088. 89 CIN （n =15）9
4、41140.00753053. 33 宫颈癌（n =34）11910467.6719132044. 12 由表 1 可见， 正常宫颈组织无 Survivin 表达， 15 例 CIN 阳性率为 40%， 宫颈鳞癌的阳性率为 67. 67%， 说明在宫颈 不同组织中随着肿瘤的发生和发展， Survivin 表达有明显增 加的趋势， 并且三者之间 Survivin 的表达有显著差异 （P 0. 05） ， 但它在 宫颈癌的不同临床分期、 病理分级间表达有显著差异 （P 0.05 50151066.67 肿瘤生长类型 外生型161168.75 内生型161062.51.1590.05 溃疡型22 临
5、床分期 a a期15746.67 b期756.226 0. 05） ， 但它在宫颈癌的不同病理分级间表达有显著差异 （P 0. 05 5015533. 33 肿瘤生长类型 外生型16637. 5 内生型168500. 5370. 05 溃疡型21 临床分期 a a期15746. 67 b期730. 0730. 05 期12541. 67 病理分级 G1 G2级 201365 8. 5910. 05 G3级14214. 29 2. 3 Survivin、Fas 表达与宫颈癌患者临床病理特征的相 关性 由表 2 可见， 23 例 Survivin 阳性的宫颈癌病例中， 7 例 Fas 呈阳性表达，
6、 二者共表达为 30. 43%。11 例 Survivin 阴性病例中 3 例 Fas 呈阴性表达， 同时不表达为 27. 27%。 统计学分析表明， Survivin 和 Fas 的表达呈负相关 （P 0. 05） 。 3 讨论 Survivin 是凋亡抑制蛋白家族的一个成员。它的主要 作用是通过对半胱氨酸蛋白酶 caspase-3 和-7 的抑制， 拮抗 肿瘤细胞凋亡， 促进肿瘤细胞增殖。此外， 它还与肿瘤的化 疗药物敏感性和预后有关。以上原因使 Survivin 成为肿瘤 研究领域的一个热点。本实验探讨了 Survivin 在宫颈癌发 生发展过程中的动态表达情况。结果显示： Surviv
7、in 在正常 宫颈组织中未检测到， 与文献报道相一致。在 15 例宫颈上 皮内瘤变中表达为 40%， 提示 Survivin 的表达可出现于宫 376中国实用妇科与产科杂志 2005 年 11 月 第 21 卷 第 11 期 颈恶性转化的早期， 这在几种癌前病变中如： 结直肠腺瘤、 胰腺管内乳头瘤粘液瘤中已得到证实。在宫颈癌中 Sur- vivin 的表达明显增高， 阳性率 67. 67%， 可能由于肿瘤细胞 中 Survivin 抑制半胱氨酸蛋白酶 caspase-3 和-7 的作用， 拮 抗了肿瘤细胞凋亡。这不仅有利于细胞的继续增殖， 还有 利于异常基因的进一步积聚， 促使细胞恶性转化，
8、有利于宫 颈癌的发生和发展。临床资料分析发现临床分期越晚、 组 织分化程度越低， Survivin 阳性率越高， 提示 Survivin 的表 达程度与病期进展和肿瘤组织的恶性程度相一致， 可作为 预后不良的标志， 与 Kim 等 1的研究结果相一致。 Fas 是细胞凋亡的信号分子， 当 Fas 与 FasL 结合可以 引起表达 Fas 的靶细胞凋亡， 但是大多数肿瘤细胞表面都 有 FasL 而较少有 Fas 的表达， 这样能使肿瘤细胞保护自身 不凋亡。Das 等 2观察 Fas 在29 例宫颈癌和3 种宫颈癌细 胞系中的表达， 发现 Fas 表达明显下调。国内研究显示， Fas 在正常宫颈及
9、炎症组织中均弱表达， 而且在宫颈癌、 CIN 、慢性宫颈炎及正常宫颈中表达差异有显著性 3。本 研究显示， Fas 在正常宫颈的阳性表达率 88. 8% 虽高， 但均 为弱表达， 而在宫颈癌中 Fas 不但阳性表达率 44. 1% 显著 下降， 表达强度也较正常宫颈降低， CIN 的阳性表达率 53. 3%及表达强度均处于两者之间。Fas 在正常宫颈、 CIN 及 宫颈癌中表达差异有显著性， 随肿瘤的形成有明显降低的 趋势， 并且与宫颈癌细胞的分化程度有关。提示： 宫颈癌细 胞由于某种原因而降低了 Fas 表达的能力， 此细胞将逃离 机体的生长监控机制， 使之难以凋亡， 最终导致肿瘤的发生 和
10、恶化。 研究提示 Survivin 可以与凋亡通路中 caspase - 3 和 - 7 直接结合， 抑制其发挥抗凋亡作用 ， Fas 通过外源性通路 激活下游 caspase - 3 和 - 7 发挥促凋亡作用。抗凋亡的 Survivin 与促进凋亡的 Fas 在调节细胞凋亡的过程中， 途径 相同， 作用相反。Tamm 等 4在体外用 Survivin 与 Fas 共同 转染肿瘤细胞系， 结果由 Fas 介导的凋亡细胞数较 Fas 单 独作用介导的凋亡细胞数减少 50%， 提示 Survivin 在体外 有抑制 Fas 的作用。Conway 等 5证实缺失 Survivin 的转基 因小鼠通
11、过线粒体通路加速 Fas 介导的凋亡。国内研究发 现， 在急性髓细胞白血病 Survivin 阳性的患者中 Fas 表达明 显降低， 而 Survivin 阴性的患者没有 6。以上研究均提示 Survivin 与 Fas 的表达明显相关， 二者在肿瘤的发病机制上 可能发挥一定的作用。本实验探讨了 Survivin 与 Fas 在正 常宫颈、 CIN 和宫颈癌中表达及其相关性。Survivin 随肿瘤 的发生发展表达增强， Fas 随肿瘤的发生发展表达降低， 并 且 Survivin 与 Fas 在宫颈癌中的表达呈负相关性， 与以上文 献的研究结果一致。提示 Survivin 在宫颈恶性肿瘤中表
12、达 可能抑制 Fas 的表达， 说明在宫颈癌恶性转化过程中抗凋 亡蛋白作用增强， 抑制了促进凋亡蛋白的作用， 使细胞凋亡 不及， 对肿瘤的形成和发展起一定作用。 综上所述， Survivin 蛋白表达可以引起细胞凋亡抑制， 在宫颈癌的发生发展中起一定作用， 并且提示宫颈癌预后 不良。与 Survivin 蛋白表达上调相反， 在宫颈癌组织中 Fas 蛋白表达下调， 二者呈负相关。提示 Survivin 可能在体内 通过某种方式抑制了 Fas 的表达， 即在宫颈癌恶性转化过 程中抗凋亡蛋白作用增强， 抑制了促进凋亡蛋白的作用， 使 细胞凋亡障碍， 促进了宫颈癌的发生和发展。 参 考 文 献 1 K
13、im HS，Shiraki K，Park SH. Expression of survivin in CIN and invasive squamous cell carcinoma of uterine cervix. Anticancer Res， 2002， 22 （2A） ： 805-808 2 Das H，Koizumi T，Sugimoto T， et al. Quantitation of Fas and Fas ligand gene expression in human ovarian，cervical and endometrial carcinomas using re
14、al-time quantitative RT-PCR.Br J Cancer， 2000， 82 （10） ： 1682-1688 3 朱青， 韩苏夏， 李明众， 等. 宫颈癌细胞凋亡及 Fas 、 FasL 基因 的表达. 西安医科大学学报， 2001， 22 （4） ： 358-360 4 Tamm I， Wang Y， Sausville E， et al. IAP-family protein survivin in- hibits caspase activity and apoptosis inducd by Fas （CD95） ， Bax， caspases，and anti
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