TOLL样受体信号传导的负性调节.pdf

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1、3 0 . 预防的措施， 因而， 有效的免疫干预技术成为重要的 探索目 标。我们应该合理地调控耐受和应答间的平 衡， 善于利用有效而适度的应答反应治疗疾病， 同时 把握理想的免疫耐受来防止免疫病理的发生， 从而 不断地解决当前遇到的各种难题， 相信这一天很快 会来到。 参考文献 1 K l u g e w i t z K , B lu m e n t h a l - B a r b y F , S c h r a g e A , e t a l ; I m m u n o m o d u l a t o ry e f - f e c ts o f t h e l i v e r : D e l

2、 e t i o n o f A c t i v a t e d C D 十 4 E ff e c t o r C e ll s a n d S u p p e s - s i o n o f I M- y - p r o d u c 吨 C e l l s a ft e r I n t r a v e n o u s P ro t e in I m m u n i za t io n . J I m - m u n o l , 2 0 0 2 , 1 6 9 ( 5 ) : 2 4 0 7 - 2 4 1 3 . 2 L iu Z K , G o v i n d a r a j a n S

3、, O k a m o t o S , e t a l . N K c e l l s c a u s e l i v e r in j u ry a n d f a c i li t a t e t h e i n d u c t i o n o f T - c e ll - m e d i a t e d i m m u n i t y t o a v i r a l li v e r i n f e c - t i o n J I m m u n o l , 2 0 0 0 , 1 6 4 ( 1 2 ) : 6 4 8 0 - 6 4 8 6 . 3 I t o h Y , M o r

4、 i t a A , N i s h io j i K , e t a l . T im e - c o u p e p ro f il e a n d c e ll - t y p e - s p e - c if i c p ro d u c t i o n o f m o n o k in e i n d u c e d 场in t e r f e ro n - y i n c o n c a n a v a li n - A - i n - d u c e d h e p a t i c i n d u c e d p ro t e i n - 1 0 . S c a n d J G

5、a s t r o e n t e ro l , 2 0 0 1 , 3 6 ( 1 2 ) : 1 3 4 4 - 1 3 5 1 . 4 S e i n o K I , F u k a o K , M u r a m o t o K , e t a l . R e q u i re m e n t f o r n a t u r a l k i ll e r T c e l ls i n th e i n d u c t i o n o f a ll u g r a ft t o l e r a n c e . J P r o c N a t l A c a d S c i U S A ,

6、 2 0 0 1 , 9 8 ( 5 ) : 2 5 7 7 - 2 5 8 1 . 5 S o n o d a K H , T a n i g u c h i M , S t e i n - S tre il e i n J . L o n g - t e r m s u r v iv a l o f c o rn e a l a l l o g r a f t s is d e p e n d e n t o n i n t a c t C D l d - re a c t iv e N K T c e ll s . J I m m o rt a l , 2 0 0 2 , 1 6 8 (

7、 4 ) : 2 0 2 8 - 2 0 3 4 . 6 Z e n g D , L e w i s D , D e j b a k h s h - J o n e s S , e t a l . B o n e m a r r o w s u r v i v a l o f c o r n e - a l a ll o g r a f t s i s d e p e n d e n t o n i n t a c t C D l d - r e a c t i v e N K T c e ll s . J I m m u n o l , 2 0 0 2 , 1 6 8 ( 4 ) : 2 0

8、 2 8 - 2 0 3 4 . 7 S o n o d a K H , E x l e y E M , S n a p p e r S , e t a l . C D l - r e a c t i v e n a t u r a l k ill e r T c e ll s a r e r e q u i re d f o r d e v e l o p m e n t o f s y s t e n u c t o l e r a n c e t h r o u g h a n im m u n e - p r i v i li g e d s i t e . J E x p M e d

9、 , 1 9 9 9 , 1 9 0 ( 9 ) : 1 2 1 5 - 1 2 2 6 . 8 G o n g J P , L i u C A . T h e F u n c t i o n o f L i v e r S i n u s o i d a l f o r L o c a l I m m u n e R e g - u l a t i o n . T h e C h i n e s e H e p a t o l o g y J o u r n a l , 2 0 0 2 , 1 0 ( 3 ) : 2 2 9 - 2 3 1 . 9 T h o m a s C A , L i

10、 Y , K o d a m a T , e t a l . P r o te c t io n f ro m l e th a l g r a m - p o s i t iv e i n - f e c t i o n b y m a c ro p h a g e s c a v e n g e r r e c e p t o r - d e p e n d e n t p h a g o c y to s i s . J E x p M e d , 2 0 0 0 , 1 9 1 ( l ) : 1 4 7 - 1 5 6 . 1 0 A b e S , K o t o h K , A

11、r a o S , e t a l . F a s a n t i g e n e x p r e s s io n o n h e p a t o c y t e s p re - d i e ts t h e s h o rt - a n d l o n g - t e r m re s p o n s e t o i n t e r f e r o n t h e r a p y i n p a t ie n t s w i th c h r o n i c h e p a t i t i s C . S c a n d J G a s tr o e n t e ro l , 2 0 0

12、 1 , 3 6 ( 3 ) : 3 2 6 - 3 3 1 _ 1 1 K o u n to u r a s J , B o u r a , P , L y g id a k i s N J . L i v e r R e g e n e r a t i o n a f te r H e p a t e c t o - m y . H e p a t o g a s t r o e n t e ro l o g y , 2 0 0 1 , 4 8 ( 3 8 ) : 5 5 6 - 5 6 2 . 1 2 G r a n u c c i F , V i m a r d e l li C ,

13、V i z z a r d e ll i C , e t a l . T r a n s c r i p t i o n a l r e p r o g ra m - m in g o f d e n d r i t i c c e ll s 场d i ff e re n t i a t i o n s t i m u li . E u r J I m m u n o l , 2 0 0 1 , 3 1 ( 9 ) : 2 5 3 9 - 2 5 4 6 . ( 收稿日 期: 2 0 0 5 - 0 3 一1 2 ) T o l l 样受体信号传导的负性调节 姚文琴 摘要固有免疫是多细胞生物抵

14、抗病原微生物的第一道快而有效的防线， 同时还参与获得性免 疫反应的激活， 在生物体的免疫应答中起着重要作用。然而固有免疫反应是一把双刃剑， 其过度激活 产生的大量细胞因子对机体反而有损害作用。负性调节在维持固有免疫稳态中起不可忽视的作用。 T o ll 样受体( T L R s ) 是介导固有免疫的主要受体， 以下文章将对T L R s 介导的信号传导的负性调节进行 探 讨， 包括内 毒 素 耐受 相 关的S T 2 以 及 负性 调 节因 子 如S H I P 1 , R P 1 0 5 , M y D 8 8 s , IR A K - M , A 2 0 , S O C S - 1 , T

15、 R A I L R , N O D 2 , T o ll ip , C S a , s T L R , S I G I R R 和R I P 3 o 关键词 T o ll 样受体; 信号传导; 负性调节 文章编号1 6 7 3 一 4 3 9 4 ( 2 0 0 6 ) 0 1 一 0 3 0 一 0 4中图分类号8 3 9 2 . 1 1文献标识码A 1 T o ll 样受体及其配体 T o l l 样受体( T L R s ) 是一类跨膜蛋白， 由胞外富含 亮氨酸的重复序列 ( L R R ) 、 跨膜区和胞内负责信号 传导的T o l l / I L - 1 R同源结构域( T I R

16、 ) 组成。L R R在微 生物识别的特异性方面有重要作用， 其中T L R Z 主要 识别脂蛋白和肤聚糖 T L R 3 能识别双链 R N A , T L R 4 作者单位 硕士研究生) 审 校 者 : 3 1 0 0 2 9 杭州， 浙江大学医学院临床医学一系( 七年制 : 杭州市中医院检验科楼正青 识别脂多糖， T L R S 和T L R 6 能分别识别细菌的鞭毛、 支原体的双酞基脂肤, T L R 9 则主要介导病毒或细菌 的C p G - D N A的信号传导， T L R 7 和T L R 8 可与呼吸道 合胞病毒和流感病毒的单链R N A结合 ， 新近发现 T L R 1 1

17、 能结合尿道病原菌和刚地弓形虫的蛋白成 分。 2 T L R s 的信号传导 在配体作用下， 相应T L R s 发生同源或异源二聚 化， 然后通过髓细胞样分化标志M y D 8 8 依赖和非依 国际免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期I n t e rn a t i o n a l J o u r n a l o f I m m u n o l o g y , J a n 2 0 0 6 . Vo l 2 9. N o . 1 3 1 赖途径介导下游信号传导， M y D 8 8 非依赖途径主要 由T L R 3 介导。在 M y D 8 8 依赖信号传导通路中， M y

18、D 8 8 通过T I R - T I R作用被募集到T L R s ， 然后其N 端死亡结构域募集下游同 样含死亡结构域的1 1 1 1 受 体相关激酶( I R A K s ) , 1 R A K 4 , I R A K 1 相继磷酸化， I R A K 1 同肿瘤坏死因子受体相关因子 6 ( T R A F 6 ) 结 合一起脱离 M y D 8 8 ， 并在胞膜与转化生长因子R ( T G F - 田活化激酶( T A K 1 ) , T A K I 结合蛋白1 ( T A B 1 ) 和T A K 1 结合蛋白2 ( T A B 2 ) 形成复合体并诱导T A K 1 和T A B

19、2 磷酸化， 随后1 R A K 1 在胞膜被降解， 复合体 其余部分转至胞浆。在泛素连接酶1 3 ( U b c 1 3 ) 和泛 素连接酶E 2 变异体1 ( U e v 1 A ) 协同作用下， T R A F 6自 身泛素化并激活 T A K l / T A B 1 / T A B 2复合体。随后 T A K l / T A B 1 / T A B 2复合体激活 N F - rc B抑制物激酶 ( I K K ) 复合体( 包含M a , MR和N E M O / I K K Y ) ， 后者 作用于N F - ic B 抑制物( b c B ) 使其苏氨酸残基磷酸化， 随后N F -

20、 ic B 同L c B 分离并转位人核导致其下游特定 基因的表达。T A K l / T A B 1 / T A B 2 复合体还能激活有 丝分裂原激活蛋白 激酶( M A P K ) p 3 8 和J N K . T R A F 6 通过进化保守的T o ll 通路信号传导中间体( E C S I T ) 连接有丝分裂原激活蛋白 激酶激酶激酶1 ( M E K K l ) 亦 能 介 导N F - K B 激 活 t 。 T L R s 信号传导具有特异性和多样性的特点， 传 导 过程包含多种转接分子， 如 M y D 8 8 样转接蛋白 ( M a l ， 也称T I R A P ) 、

21、 包含T I R 域的I F N - a 诱导转接蛋 白( T ri f ， 也称 T I C A M 1 ) , T ri f 相关转接分子( T R A M， 也 称T I C A M 2 ) 、 受体作用蛋白1 ( R I P l ) , B r u t o n s 酪氨酸 激酶( B T K ) 和 P e ll i n o s o M a t 参与T L R 2 和T L R 4 介导 的M y D 8 8 依赖信号传导途径， 并可能在M y D 8 8 上游 起 作用 。 T ri f 缺失小鼠T L R 3 信号传导阻断z 7 ， 提 示T r if 为T L R 3 传导通路的

22、重要信号分子。另外， T ri f 缺失小鼠 在T L R 4 诱导I R F - 3 激活和I F N - (3 表达方面 有缺陷， M y D 8 8 和T ri f 联合缺失小鼠完全丧失T L R 4 诱导活化N F - K B 的 能力 z 7 ， 并且T ri f 能通过T R A M连 接T L R 4 ， 提示T ri f 参与T L R 4 诱导的M y D 8 8 非依 赖信号传导途径。R I P 1 能结合T ri f C 端的R I P同源 作用基序( R H I M ) , R I P 1 显性失活抑制 T ri f 诱导的 N F - ic B 激活， 而对J N K

23、 , I F N - p 的活化无影响， 提示 R I P 1 为T ri f 介导 N F - ic B激活途径的下游分子3 0 B T K 属 S R C相关 T E C蛋白酪氨酸激酶家族， 能同 T L R 4 , T L R 8和 T L R 9的 T I R域及 M y D 8 8 , M a t 和 I R A K 1 结合， B T K显性失活抑制L P S 诱导的N F - K B 激 活， 但 作 用 较 弱 。 哺 乳 动物P e ll in o - 1 和P e ll in o - 2 能 同I R A K 1 结合， 参与T L R / I L - 1 R信号传导， 其

24、作用可 能为协助I R A K 从T L R s 解离 s ) 。 此外, T L R s 信号传导通路还与其他信号通路存 在着交叉途径， 比如磷脂酞肌醇3 激酶( P 1 3 K ) 途径， L P S 能诱导M y D 8 8 同P 1 3 K 形成复合物， P B K 下游分 子A K T 也 能 结 合M y D 8 8 16 1 ， 并且P 1 3 K 的 激活 可反 馈 调节，T L R信号传导。另外还有 M A P K K K家族成员 M E K K I 参与T L R 4 介导的N F - ic B , J N K 和户 8 的激活 等 。 3 T L R s 的信号传导的负性

25、调节 3 . 1 SHIN 包含S r c 同源2 域的肌醇 5 磷酸酶 1 ( S H I P l ) 可 通过磷酸酶活性依赖和非依赖途径负性调节 L P S 诱 导的炎性反应。在R A W 2 6 4 . 7 系巨噬细胞， L P S 能使 S H I P I 表达增加， S H I P I 过度表达体系和R N A干扰实 验证明S H I P 1 阻碍.T L R 4 与M y D 8 8 结合并抑制R a s , P 1 3 K , E R K 1 / 2 , p 3 8 , J N K激活和I K B - a 的降解， 从而抑 制T N F - a 和I L - 6 的表达， 在表达

26、T L R 4 的C O S 7 细胞， S H I P 1 亦能抑制 L P S 诱导的M A P K激活， 其中S H I M 抑制P 1 3 K 途径主要依靠其磷酸酶活性， 而S H I M磷 酸酶失活及 P 13 K途径抑制因子对 SHIN负性调节 E R K I / 2 , 闪 8 , J N K 激活及T N F - 。 表达无明显影响， 表 明S H I P l 主要通过磷酸酶及 P 1 3 K非依赖途径负性 调节L P S 诱导的M A P K s 激活 , 1 0 3. 2 R P1 0 5 R P 1 0 5 为，T L R家族的同源受体， 但其缺乏胞内 信号传导结构域。同

27、T L R 4 一样， R P 1 0 5 广泛分布于 抗原提呈细胞。R P 1 0 5 通过其胞外作用域特异性抑 制H E K 2 9 3 细胞T L R 4 信号传导， R P 1 0 5 与其协同作 用分子M D - 1 直接结合，T L R 4 信号传导复合体， 抑制 其同 配体的 结合s 7 。 3. 3 S T 2 S T 2 为T I R家族中的一员， 是表达在肥大细胞和 T h 2 细胞表面的孤儿受体， 其胞浆段含T I R域， 胞外 段为免疫球蛋白样结构域。I L - 1 或US 能诱导S T 2 敲除小鼠炎性因子表达增加， 如I L , 6 , I L - 1 2 和T N

28、 F . S T 2 过量表达可抑制 I L - 1 和 US 诱导的信号传导， 但 是对T L R 3 配体p o l y ( I : C ) 诱导的信号传导无影 响。 S T 2 无法活化 N F - ic B ， 但能激活M A P K信号通 路。进一步研究表明， S T 2 可抑制N F - a B 上游的信号 分 子M y D 8 8 和M a t ， 但对T ri f 无影响， 故其不影响 T L R 3 的信号传导。 谷胧甘肤琉基转移酶( G S T ) p u ll - d o w n 试验表明G S T - T I R - S T 2 能与M y D 8 8 及M a t 直

29、接 作用， 故S T 2 抑制T L R 4 和I L - l R信号传导可能同其 聚 集M y D 8 8 和M a t 有关。S T 2 敲除小鼠内毒素耐受 3 2 国际 免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期 I n t e rn a t i o n a l J o u rn a l o f I m m u n o l o g y , J a n u a ry 2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . l 实验表明L P S 诱导产生的S T 2 负反馈调节是机体诱 导 内 毒 素 耐 受 的 机 制 之 一 9 1 0 3 . 4 M y D 8 8 s

30、M y D 8 8 短蛋白( M y D 8 8 s ) 为媒介域( I D ) 缺失的 M y D 8 8 。细菌产物如L P S 的持续刺激能诱导产生 M y D 8 8 s , M y D 8 8 s 能与T L R / I L - 1 R 和I R A K - I 结合但不 能使I R A K - 1 磷酸化从而抑制下游信号传导， 其可能 机制为M y D 8 8 s 结合I R A K - 4 障 碍， 使得T L R / I L - 1 R 募 集 I R A K 一阻断， 从而抑制 I R A K - 4 诱导的I R A -K - 1 的 磷 酸 化 lol 。 3 . 5 I

31、 R A K - M I R A K - M为I R A K / P e ll e 家族的一员， 起源于单核 细胞， 结构同I R A K 1 , I R A K 2 相似， N H 2 端为死亡域， 有一中心激酶域， 但无激酶活性。I R A K - M能与 M y D 8 8 及T R A “直接作用， 并能阻断I R A K 4 / I R A K 1 从M y D 8 8 上解离及I R A K - T R A F 6 复合物的 形成 ， I R A K M过量表达能剂量依赖抑制 N F - K B活性及 I R A K - M敲除小鼠可引起严重的炎症反应可能同上 述机制相关， 提示

32、I R A K - M对 T L R信号通路具有负 向 调 节 作 用 117 。 3 . 6 S O C S - 1 细胞因子信号传导抑制因子I ( S O C S - 1 ) 为J A K - S T A T 信号通路的负性调节因子， S O C S - 1 敲除小鼠对 T L R 4 配体 L P S 表现出超敏反应， 过度表达炎性因 子， 无 L P S 耐受现象。S O C S - 1 还能抑制巨噬细胞 L P S 诱导T L R 4 依赖的N F - K B 和S T A T 1 的激活， 提示 S O C S - 1 参与负性调节T L R s 信号通路 1z 0 3 . 7 T

33、 o ll i p T o l l 反应蛋白( T o ll i p ) 能与T L R 2 , T L R 4 及I R A K 结合， T o ll i p 结合I R A K 后抑制I R A K 磷酸化进而抑制 I R A K 的激酶活性使其下游的信号传导中断， 有趣的 是， I R A K 能磷酸化T o ll i p 使其同自 身脱离， 从而解除 T o ll ip 的 抑制作用， T o ll i p 通过同I R A K 的这种相互作 用 调 节T L R s 信 号 传 导 圈。 3 ， 8 A 2 0 A 2 0 为胞浆锌指蛋白， 能抑制 N F - rc B 活性， 同时

34、 对T N F 诱导的细胞凋亡也有抑制作用， 其 C 端锌指 结构是其发挥抑制作用所必需的。A 2 0 能抑制，T L R 4 及M E K K - 1 诱导的N F - ic B 和A M 的激活， A 2 0 抑制 N F - K B 激活机制同其能结合 N E M 0 1 I K K y , N F - K B 激活 抑制蛋白A B I N - 1 和A B IN - 2 可能相关【 la 。 另外， T L R 2 , T L R 3 及 T L R 9 配体能诱导A 2 0 敲除小鼠炎性 因子表达增加， 进一步研究表明， A 2 0 能剪切T R A F 6 的泛素链使其去泛素化从而

35、阻断其下游的信号传 导， 使 得M y D 8 8 依 赖 及 非 依 赖 途 径都 受 其 影 响 25 。 3 . 9 T R AI L R T R A II ,R为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 ( T R A I L ) 的受体， 属于T N F 超家族， 不含T I R 作用域。 T R A I L 或T R A I L R敲除小鼠巨细胞病毒感染后病毒 清除能力增强， I L - 1 2 , IF N - (3 和I F N - I 表达增加。 T I M , T I .R 3 和T L R 4 配体能诱导T R A I L R敲除小鼠 细胞因子生成增加， 并促进巨噬细胞 T R A

36、I L 表达， 而 其他配体没有此效应， 提示 T R A I L R选择性抑制 T L R s 信号传导。T L R S 上游传导途径无明显改变， 而 L c B - a 介导 N F - rc B激活受抑制， 提示 T R A I L R可能通 过L c B - 。 抑 制T L R s 信 号 传 导 16 。 3 . 1 0 s T L R T L R 除了 膜受体形式外， I w a m i 和L e B o u d e r 还分 别从小鼠外周血和人血浆及母乳中分离出T L R 4 和 T L R 2 的可溶形式受体( s T L R ) ， 可能与其在体内通过 结合相应配体从而阻断

37、 T L R s 信号传导相关， 如 C D 1 4 1 7 。 3 . 1 1 C 5 a 体内体外实验表明， C 5 a 能够通过E R K及P 1 3 K 依赖途径抑制T L R 4 及C D 4 诱导的巨噬细胞I L - 1 2 家 族细胞因子的合成， 使T h l 细胞反应减弱。C 5 a 受体 敲除小鼠T h l 细胞反应增强。C 5 a 可能通过P I 3 K 或 M E K 1 2 - E R K l / 2 - I R F 1 信号途径抑制 T L R 4介导的 I L - 1 2 家 族的 合 成 1s 。 3 . 1 2 N O D 2 N O D 2 由 C A R D

38、 1 5基因编码， C A R D 1 5 基因突变 可导致克罗恩病。N O D 2 信号通路能抑制T L R 2 介导 的N F - ic B 激活， 尤其是 c - R e l 的激活。N O D 2 缺失或 类似克罗恩病的C A R D 1 5 基因突变能促进 T L R 2 介 导的N F - icB 激活 及T h l 型 细 胞反 应 ” 。 3 . 1 3 S I G I R R S I G I R R为含T I R 域超家族中的一员， 亦称T I R 8 , 胞外为免疫球蛋白 域， 胞内为高度保守T I R域， 但同 I L - 1 R 相比缺少两个信号传导必需氨基酸， S e

39、 i4 4 7 和 T y r 5 3 6 o S I G I R R过度表达能抑制I I I I 和I L , 1 8 诱导 激活N F - K B . S I G I R R缺失小鼠炎症反应加重， 对I L - 1 和L P S 超敏， 提示 S I G I R R 为I I I l 和L P S 信号传导途 径的负性调节因子。S I G I R R 能I I r 1 依赖结合I I I I R , I R A K 1 和 T R A F 6 ， 另外还能同 T I R 4结合， 提示 S I G I R R 可 能 通 过 这 些因 子 抑 制 信 号 传 导20 0 3. 1 4 R

40、I P 3 R I P 3 抑制2 9 3 T 细胞 T r i f - R I P 1 途径诱导的N F - K B 激活， 其机制可能与T r i f 竞争结合R I P 1 有关3 ， 部分 国际免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期I n t e rn a t i o n a l J o u r n a l o f， 田 12 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . l 3 3 抑制因子可能作用环节见图t o 6 K o y a s u , S 3 1 3 - 3 1 9. . T h e r o l e o f P 1 3 K i n i m m u n

41、e c e ll s . N a t I m m u n o l , 2 0 0 3 , 4 ( 4 ) : TLRs 一 I S H I P I R P 1 0 5 I- LI D “”-“ S T 2 , M Y D 8 8 s M y D 8 8 二 匹 习叫 日 R A F 6 丁 K B T R AI L R 7 A n H , X u H , Z h a n g M , e t a l . S r c h o m o l o g y 2 d o m a i n - c o n t a in in g i n o s i t o l - 5 - p h o s p h a ta s

42、e 1 ( S H lP 1 ) n e g a t i v e l y re g u l a t e s T L R 4 - m e d i a t e d L P S re s p o n s e p r i m a r i l y th r o u g h p h o s p h a t a s e a c t i v i t y - a n d P I - 3 K - i n d e p e n d e n t m e c h a - n i s m . B l o o d , 2 0 0 5 , 1 0 5 ( 1 2 ) : 4 6 8 5 -4 6 9 2 . 8 D i v a

43、 n o v i c S , T r o m p e t t e A , A t a b a n i S F , e t a l . N e g a t iv e r e g u l a t i o n o f T o ll - l i k e r e c e p t o r 4 s ig n a l i n g 坊t h e T o ll - l i k e re c e p t o r h o m o l o g R P 1 0 5 . N a t I m - m u n o 1 , 2 0 0 5 , 6 ( 6 ) : 5 7 1 - 5 7 8 9 B r i n t E K , X

44、 u D , L i u H , e t a l . S T 2 i s a n i n h i b i t o r o f i n t e r l e u k i n 1 r e c e p t o r a n d T o ll - li k e r e c e p to r 4 s i g n a l in g a n d m a i n ta i n s e n d o to b n t o l e r a n c e . N a t 图1 T L R 信号传导负性调节 4 展望 T L R s 介导的信号传导在抵抗病原微生物的固有 免疫中具有重要作用， 但其过度激活引起的炎性因 子大量

45、释放， 则使生物体的自身免疫稳态失衡。因 此研究T L R s 信号传导通路及其负性调节将对指导 临床内毒素休克、 各种炎症反应混乱及超敏反应的 治疗具有重要意义。 参考文献 1 A k i r a S 门a k e d a K . T o ll - L i k e R e c e p to r s i g n a li n g . N a t u r e r e v ie w s i m m u n c l - o g y , 2 0 0 4 , 4 ( 7 ) : 4 9 9 - 5 1 1 . 2 Y a m a m o t o M , S a t o S , H e n a n i H

46、 , e t a l . R o l e o f a d a p to r T R I F i n t h e M y D 8 8 - I n d e p e n d e n t T o l l - L i k e r e c e p t o r s ig n a l i n g p a th w a y . S c i e n c e , 2 0 0 3 , 3 0 1 ( 5 6 3 3 ) : 6 4 0 - 6 4 3 . 3 M e y la n E , H o fr n a r m K , B l a n c h e t e a u V , e t a l . R I P I i

47、s a n e s s e n t i a l m e d i a t o r o f T o l l - l i k e r e c e p t o r 3 - i n d u c e d N F - K B a c t i v a t i o n . N a t I m m u n o l , 2 0 0 4 , 5 ( 5 ) : 5 0 3 - 5 0 7 . 4 J e ff e r ie s C A , D o y le S , B r u n n e r C , e t a l . B r u t o n s t y r o s in e k i n a s e i s a T

48、o l l / i n t e r l e u k i n - 1 r e c e p t o r d o m a i n - b i n d i n g p r o t e i n t h a t p a r ti c i p a t e s i n n u c le a r f a c t o r rc B a c t i v a t i o n b y T o ll - l ik e r e c e p t o r 4 . J B o i l C h e m , 2 0 0 3 , 2 7 8 ( 2 8 ) : 2 6 2 5 8 - 2 6 2 6 4 J i a n g Z , J

49、 o h n s o n H l , N i e H , e t a l ( 1 1 r 1 ) 一 l i a t e d s i g n a l i n g t h r o u g h . P e ll i n o 1 i s i t s i n t e r a c t i o n s o c i a t e d k i n a s e 4 ( I R A K 4 ) - I R A K - t u m o r n e c r o s i s r e q u i r e d f o r i n t e r l e u k i n - 1 w i th t h e I L - 1 r e c e p t o r - a s - f a c t o r r e ce p t o r - a s s o c i a t e d f a c t o r 6 ( T R A F 6 ) c o m p l e x . J B i o l C h e m , 2 0 0 3 , 2 7 8 ( 1 3 ) : 1 0 9 5 2 - 1 0 9 5 6 . I m m u n o 1 , 2 0 0 4 ,