YY-T 0567.1-2005 医疗产品的无菌加工 第1部分：通用要求.pdf.pdf

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1、I C S 1 1 . 0 8 0 C 4 7 中 华 人 民 共 和 国 医 药 行 业 标 准 YY / T 0 5 6 7 . 1 - 2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 医疗产品的无菌加工 第 1 部分: 通用要求 A s e p t i c p r o c e s s i n g o f h e a l t h c a r e p r o d u c t s - P a r t 1 : Ge n e r a l r e q u i r e me n t s ( I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 , I DT) 2

2、0 0 5 - 0 4 - 0 5 发布2 0 0 6 - 0 1 - 0 1实施 国家食品药品监督管理局发 布 Y Y/ T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 目次 前言 皿 引言 N 1 范围 ， 1 2 术语和定义 . . . . 1 3 质量管理体系 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 人员 5 5 设施设计 6 6 无菌加工区( AP A) . . . . . . . . . . . . . .

3、 . . . . . . . . . 6 7 无 菌 加 工区 以 外 的 辅 助 区 7 8 环境空气系统及其控制 7 9更衣 ， 8 1 0 无菌加工区的清洁和消毒 8 n 设 备、 公 用 设 施的 鉴 定和 过 程 确 认 “ 9 1 2 传 递 至 无 菌区 的 材 料 和 设 备 “ 二 二9 1 3 加工时间 . . 1 0 1 4 环境监视规程 . . . . . . . . 1 0 1 5 替戒线和措施线 . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 6 调查和报告 1 1 1 7 培养基模拟灌装( 过程模拟试验) 1 2 1 8 成品无菌检验 . . .

4、. 1 7 1 9 在线蒸汽灭菌 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 0 过 程过滤 ， 1 8 2 1 冻 干 1 9 附录 A( 资料性附录) 给定数量培养基模拟灌装单元的污染率计算的推导 2 2 附 录B ( 资 料 性附 录 )参 考文 献 “ 二 二2 4 Y Y/ T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 前言 Y Y / T 0 5 6 7 . 1 等同采用 I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 医疗产品的无菌加工第 1 部分: 通用要求 。 Y

5、Y / T 0 5 6 7 的总标题为 医疗产品的无菌加工 ，由下列部分组成: 第 1 部分: 通用要求; 第2部分: 过滤。 本部分附录 A和附录 B是资料性附录。 本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会提出。 本部分由国家食品药品监督管理局济南医疗器械产品质量监督检验中心归口。 本部分主要起草单位: 山东省医疗器械产品质量检验中心、 上海其胜生物制剂有限公司。 本部分主要起草人: 王延伟、 吴平、 顾其胜、 王文斌、 万敏。 YY / T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 引言 标示“ 无菌” 的医疗产品必须用

6、适当的和确认过的方法生产。I S O/ T C 1 9 8已制定了用于医疗产品 最终灭菌的系列标准， 如: 辐射灭菌( I S O 1 1 1 3 7 ) , 湿热灭菌( I S O 1 1 1 3 4 ) 、 液体化学灭菌剂灭菌 ( I S O 1 4 1 6 0 ) 和环氧乙 烷灭菌( I S O 1 1 1 3 5 ) 。当 一种医 疗产品要求无菌却又不能进行最终灭菌时， 无菌 加工过程为之提供了另一种选择无菌加工适用于以下两种确定的情形: a ) 溶液的无菌制备和灌装; b ) 不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、 传输和包装。 对于直接与无菌灌装产品接触的所有产品部件或组

7、件， 在无菌加工之前需要进行预灭菌。产品则 是在微生物和微粒水平保持在规定水平和人员干预最小的受控区域内进行加工。 无菌加工是一个要求严格的过程。生产厂使用确认过的体系、 经适当培训的人员、 受控的环境以及 完整的文件化加工过程， 确保最终产品无菌。 最终灭菌采用已知致死力的过程进行灭菌， 而无菌加工的无菌保证只能通过与该过程所相关的设 施、 设备和人员等因素来推断。还宜保留产品的开发数据， 以用来支持无菌生产后的容器和( 或) 密封系 统对无菌状态的保持性。 无菌加工中需要考虑的主要要素包括: a ) 人员的培训; b ) 厂房、 设备和设施的布局和规范; C ) 微粒和微生物环境监视规程;

8、 d ) 水、 蒸汽、 空气及其他过程用气系统; e ) 生产操作的描述和步骤， 包括: 人员、 材料、 物流、 溶液制备和相关接受准则; f ) 灭菌过程的使用和确认， 包括消毒; 9 ) 培养基模拟灌装和容器/ 密闭系统的确认方法和数据要求; h ) 接受准则、 调查评审和放行/ 拒收判定的操作准则。 YY / T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 医疗产品的无菌加工 第 1 部分 : 通用要求 1 范围 Y Y / T 0 5 6 7 本部分规定了用于无菌加工医疗产品确认和控制的过程、 规程和程序的通用要求和 指南。

9、 本部分包括了无菌加工的总体要求和指南。 注: YY / T 0 5 6 7的其他部分将涉及无菌加工的具体方面， 包括有关过滤、 冻干、 在线灭菌、 在线清洗、 隔离技术和固 体医疗器械的各种具体过程和方法的详细信息. 2 术语和定义 下列术语和定义适用于 Y Y/ T 0 5 6 7的本部分。 2 . 1 措施线a c t i o n l e v e l 3 0 0 0 运行 3次， 每次 运行至少 3。 。 。个单 元 数 量 。 0 0 0 任一运行过程中有 一个( 1 ) 污染单元; 调查 原因， 增加一次( 1 ) 运行; ( 若附加运行再失败， 重 新进行性能鉴定) 培养基模拟灌装

10、 的措施线 在一次运行中有两个 ( 2 ) 污染单元， 或两次运行 中各有一个( 1 ) 污染单元; 终止培养墓模拟浦装的鉴 定书 调查原因， 重新进行首 次培养基模拟灌装鉴定. 在一次运行中有两个 ( 2 ) 污染单位， 或两次运行 中各有一个( 1 ) 污染单元， 终止培养基模拟灌装的鉴 定; 调查原因， 重新进行首 次培养基模拟灌装鉴定。 在一次运行中有两个 ( 2 ) 污染单位， 或两次运行 中各有一个( ”污染单元; 终止培养基模拟灌装的鉴 定下 调查原因乡 重新进行首 次培养基模拟灌装鉴定。 由一次运行中灌装单元数可能会少于 3 0 0 0 个， 不能直接应用表 3 ; 但根据积累

11、的经验， 若每次培养基模拟 运行均无阳性单元， 就表明具有低污染水平 生产批小、 生产批或临床批的灌装频次少的相关考虑见 1 7 . 2 . 4 . 确定培养基模拟灌装操作中瀚装单元的数量时， 宜考虑生产过程中经常遇到的干预.见 1 7 . 2 . 4和1 7 . 5 . 4 , U幻3) Y Y/ T 0 5 6 7 .1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 1 7 . 2 . 4 运行数量和灌装单元的总数量概括如下。下列 a ) , b ) , c ) 各项的培养基模拟灌装单元数量应 至少等于最大产品批量。 a ) 生产批量小于 S O D 个

12、单元时， 应至少进行 3 次培养基模拟灌装运行， 灌装单元总数量至少为 5 0 0 0个。 b ) 生产批小、 生产批或临床批的灌装频次少( ( 一次培养基模拟灌装 操作中污染的单元数量) 措施线2 ， ( 一次培养基模拟灌装 操作中污染的单元数量) 1 0 5 2 026 11 8 5 0 27 1 3 1 5 0 38 1 4 4 4 039 1 5 7 1 041 0 1 6 9 7 041 1 注 1 : 对任何恢复出的微生物应调查染菌的原因以及其来源( 见 1 7 . 8 . 1 ) . 注2 : 宜有足够多的单元用于培养基模拟灌装， 以便经历生产条件过程中可能发生的大多数的干预和最

13、差状态 条件( 见1 7 . 5 . 4 ) 1 ) 这一普戒线基于选择在。 . 0 5 Y o 污染率. 2 ) O . 1 %污染率的置信水平9 5 %. 1 7 . 9 培养基污染 培养基模拟灌装操作中， 设施和设备上培养基的污染不应影响设施和设备的质量或随后使用同种 设施和设备加工的产品的质量。在培养基被清洗、 消毒和灭菌( 必要时) 之后应妥善处置。 注清洗、 消毒和灭菌方法的确认， 宜能证实已清除了培养基模拟灌装过程中可能发生的培养基滋出。 1 7 . 1 0 培养甚模拟淮装所播数据 所有的培养基模拟灌装操作应全部形成文件， 包括以下信息( 适用时) 并包括或参引每次培养基模 拟灌

14、装操作的记录: a ) 培养基模拟灌装的日期和时间; b ) 灌装室的识别; c ) 容器/ 塞的形式和规格; d ) 每一容器的灌装体积; e ) 灌装速度; f ) 过滤批号和类别号; 8 ) 培养基模拟灌装的型式; h ) 灌装单元的数量; 1) 检查时被剔除单元的数量和剔除原因; J ) 培养单元的数量; k ) 阳性单元的数量; 1 ) 每一组培养单元的培养时间和温度， 以及是否任一组单元在培养过程中经受两种不同的温度; m) 用来模拟实际灌装生产中全部步骤的程序， 可包括例如: 模拟冻干过程或瓶内顶空气体的 置换 ; n ) 在培养基模拟灌装开始阶段和运行中获得的微生物监视数据;

15、o ) 参加培养基模拟灌装的人员名单; P ) 从灌装容器上取出培养基的促生长结果; q ) 任一阳性单元微生物的识别， 并在培养基模拟灌装过程中对所有污染事件进行调查; r ) 管理评审; s ) 过滤前， 培养基贮存在储料器中的时间; 7 6 YY/ T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 0灌装完全部容器所需的时间. 1 7 . 1 1 培养基模拟滋装操作超出措施线 1 7 . 1 1 . 1 调查 1 7 . ”. 1 . 1 当培养基模拟灌装超出措施线时， 应对超出原因进行调查， 并形成文件。 1 7 . 1 1

16、. 1 . 2 若超出措施线， 则应立即对正在进行的培养基模拟灌装和上一次合格灌装间的有关无菌 生产的记录进行评审。 调查宜包含， 但不仅限于， 以下内容: a ) 微生物环境监视数据; b ) 微粒监视数据; c ) 人员监视数据( 手印等) ; d ) 培养基、 用具和设备的灭菌周期; e ) HE P A过滤器的评价( 空气中微粒水平、 烟雾过滤检验、 速率测量等) ; f ) 室内气流的类型和压力; 9 ) 操作者的技能和接受的培训; h ) 在培养基模拟灌装过程中发生的非正常事件; 1) 无菌用具的 贮存条件; J ) 对污染的识别， 作为污染来源的线索; k ) 工艺卫生管理程序及

17、其培训; D 灭菌设备的校准; m) 过滤前后的完整性试验数据， 和( 或) 过滤器壳体的安装; n ) 产品和( 或) 过程缺陷， 和( 或) 检查过程的限制; 和 o ) 最终读数前， 造成样品不合格明显的原因的书面文件。 1 7 . 1 1 . 2 纠正措施 1 7 . 1 1 . 2 . 1 对于超出措施线的培养基模拟灌装试验， 应按表 1 或表 2的要求采取措施。 1 7 . 1 1 . 2 . 2 应在对所有有效信息进行评价的基础上， 决定是否对库存的或已发放产品采取措施， 并应 形成文件。 1 7 . 1 1 . 2 . 3 该培养基模拟灌装之后的生产线上已生产的所有产品应单独存

18、放， 直至培养基模拟灌装 合格。 注: 不成功的培养基模拟灌装所对应的产品批的评审宜包括: 适当的环境监视数据、 这期间无菌试验结果的记录、 引起当前培养基模拟灌装结果的可能原因以及可能形响产品无菌状态的其他信息. 1 8 成品无菌检验 1 8 . 1 总则 应对每一批的无菌灌装产品进行无菌检验 1 8 . 2 阳性无菌试验的调查 1 8 . 2 . 1 应对呈阳性的无菌试验结果进行评价， 并应进行调查， 测定污染源， 包括试验期内是否因污染 而长菌。 1 8 . 2 . 2 应对生产环境、 无菌检验室所发现的微生物的类型与失败的无菌检验中分离出来的微生物的 类型进行相关性评定。 1 8 .

19、3 抽样方案 1 8 . 3 . 1 用于过程中产品或成品评价的抽样方案的确定应确保能代表整批的产品， 并应以统计学原理 或其他可接受的概论或法规的要求为依据 1 8 . 3 . 2 抽样方案应能代表整批产品 1 7 YY / T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 若满足以下要求， 则认为样品对该批具有代表性: a ) 样品是定时( 包括起始阶段、 中间阶段和最终阶段) 取自整个灌装操作过程; 和 b ) 样品中含有加工区内操作者干预后收集的单元。 1 9 在线燕汽灭菌 1 9 .1 总则 1 9 . 1 . 1 由于规格

20、或构型的原因无法在高压灭菌器中灭菌的设备， 应采用经证实其致死率以1 0 6 减少 的过程进行原位的蒸汽灭菌， 并对首次确认和重新确认使用耐湿热生物指示物。 确认过程中耐热微生物的使用， 需要有相应的对照， 使无菌加工区的潜在污染降至最低。 在线蒸汽允许将整个医疗产品加工系统作为一个整体进行蒸汽灭菌， 以免除或减少无菌连接( 如: 贮液罐、 灌装线、 输送线、 过滤系统和注射用水系统间的连接) 。 一旦一个在线蒸汽灭菌过程完成后， 需要进行严格的空气和冷凝水的去除程序， 并确保系统的完整 性。对已确定程序的较小的偏离、 可能会导致在线灭菌过程的失败， 而这可能不能被检测出来。因此宜 对在线蒸汽

21、灭菌系统采取以下措施: a ) 利用重力或抽真空方法， 置换和消除内部的空气; b ) 在系统所有低位设溢流装置或气水分离器， 以消除形成的冷凝水; 。 ) 严格执行在线蒸汽灭菌的程序; d ) 过程结束后， 对系统完整性进行适当的维护; e ) 严格执行过滤器规范中的最高温度、 压力和流量的要求; 和 f ) 避免在线蒸汽灭菌过程中过滤器上的反压。 1 9 . 1 . 2 在没有自动化在线蒸汽灭菌系统时， 应确定并遵守手动程序， 并形成文件。 1 9 . 2 灭菌后系统的完整性 1 9 . 2 . 1 系统在灭菌过程完成之后， 应保持其完整性。 1 9 . 2 . 2 通人整个系统内的气体(

22、 空气或氮气) 应无菌。 1 9 . 2 . 3 系统应用蒸汽和冷凝水吹扫， 并在用前保持正压。 注: 通人无菌气体( 如 空气或氮气) 可在系统投人使用前使系统干燥， 这对于无水产品的加工非常重要。 2 。 过程过滤” 2 0 . 1 过滤器和过滤设备评价规程 2 0 . 1 . 1 在确认和接受过滤器之前， 应建立过滤器评价规程， 并形成文件 该规程宜包括下列评价: a ) 过滤器和过滤器部件( 滤膜、 滤壳、 支撑结构、 端盖、 衬垫, 0型圈材料等) 的相关生产数据; b ) 完整性检验程序; c ) 过滤器与产品的相容性; d ) 过滤器浸提物和脱落物。 宜依据过滤器的预计寿命， 评

23、价过滤器的脱落或介质迁移特性。 2 0 . 1 . 2 应通过适当的和已确定的细菌挑战性试验， 或采用过滤器生产厂提供的产品数据的证据， 进行 产品除菌过滤器的评价。 注宜在首次鉴定阶段， 进行微生物的评价试验， 由于在生产环境下进行此类试验会损害环境的质量， 因此， 此类试 验宜在实脸室环境下进行。 2 0 . 1 . 3 应评价过滤器对产品的吸收和吸附作用。 1 ) YY / T 0 5 6 7 . 2详细规定了过滤的要求。 YY/ T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 2 0 . 2 过滋器和过滤系统的安全性评价 过

24、滤器和过滤系统的安全性应通过生物学和化学检验的方式使其得到评价， 确保过滤器和过滤系 统不会向流经的气体和液体中释放杂质。 2 0 . 2 . 1 生物学检验 如果过滤器/ 过滤系统中使用塑料部件， 则宜对每一种塑料材料进行生物学安全性检验。检验也可 对整个过滤器/ 过滤系统进行。宜对过滤器的内毒素的存在进行评价。 2 0 . 2 . 2 化学检验 宜对所有类型的过滤器进行下列检验: a ) 易氧化物; b ) 对产品寿命期内稳定性的影响; 和 c ) 过滤液或气体所需特殊性能的其他试验。 2 0 . 3 物理完整性性能鉴定 2 0 . 3 . 1 过程过滤器在使用后， 应在不拆开滤器的情况下

25、， 对其进行完整性试验。 过滤器生产厂的检验说明书或建议可用作该确认过的方法的依据。 在过程条件允许的情况下， 过程过滤器在使用前宜对其进行的物理完整性检验， 可采用“ 扩散流” 、 “ 压力保持” 和“ 泡点” 试验以及其他可接受的物理完整性试验。 2 0 . 3 . 2 应测定过滤器或壳体在灭菌和气体/ 液体流经( 包括压力波动和流量变化) 时保持完整性的 能力 。 2 0 . 4 灌装线上的过滤 2 0 . 4 . 1 应在装配前检查过滤器组件和衬垫。 2 0 . 4 . 2 应按照过滤器生产厂的说明书装配压滤机、 滤膜或柱式滤器和滤壳。 2 0 . 4 . 3 批生产记录中应包含过滤器

26、生产厂的过滤器批号。 21冻干 2 1 . 1 总则 冻干是无菌加工中的一个特别步骤。尽管冻干过程是一个需要复杂技术的过程， 但 Y Y / T 0 5 6 7 本 部分只涉及无菌加工方面的内容。 冻干应在无菌条件下进行。 2 1 . 2 确认 2 1 . 2 . 1 应将冻干过程作为整个无菌加工确认的一部分， 使其得到确认和鉴定。 冻干操作会引人某些影响最终产品的无菌性、 活性、 效能和稳定性的因素。这些操作的某些关键方 面包括 : a ) 溶液的配方; b ) 瓶子的灌装和灌装操作的确认; c ) 冻干机灭菌及其操作工艺; 和 d ) 最终产品的检验。 2 1 . 2 . 2 应对冻干过程

27、的以下方面进行确认: a ) 来回向冻干机传送产品的设备; b ) 冻干机的灭菌; c ) 冻干机的完整性( 泄漏试验) ; d ) 计算机控制系统( 适用时) ; e ) 传输盒或盘的灭菌; 和 f ) 传输柜的消毒。 YY / T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 注:包括常规培养基模拟灌装或肉汤营养液模拟运行在内的监视规程， 宜包含这些确认参数。 2 1 . 2 . 3 当过程有显著的改变时( 见 1 7 . 2 ) ， 应进行再确认。 2 1 . 3 冻千过程控制参数 由于在冻干过程中， 需先从冻干箱内向外排放空气

28、， 随后又引人， 因此在空气的排放口和进气 口均 应安装除菌过滤器。 若采用其他气体( 如: 氮气、 二氧化碳) 填补真空和( 或) 覆盖产品时， 则宜在气体管 路上安装除菌过滤器， 使气体得到过滤。 宜对产品的最终水分含量进行研究， 并形成文件， 从而表明设备有能力监视和控制冻于过程( 压力、 温度、 时间) ， 确保最终产品的 水分水平可接受。 最终产品的水分含量在可接受水平以 外时， 会导致产品 的效用、 活性或稳定性低于标示值。 21 . 4工艺流程 与灌装、 冻干和封装设备的位置相关的设施设计， 应尽可能使产品敞口运输为最小。 2 1 . 5 敞口容器和瓶塞 2 1 . 5 . 1

29、由于在干燥过程中， 待冻干产品的容器处于敞口状态， 因此在由灌装区传输至冻千机的过程 中、 冻干箱内以及在干燥过程的终端直至封口为止的全过程中， 产品宜得到保护， 使其不受污染。 2 1 . 5 . 2 用于冻干产品的瓶塞通常与非冻干无菌过程产品和最终灭菌产品所用的瓶塞在设计上有所不 同。瓶在传输至冻干机之前， 可能需要将带有通气孔或凹槽的瓶塞轻轻放置在瓶口这样一个特殊的操 作。冻干结束后， 再用托盘或架压紧瓶塞使形成密封. 2 1 . 6 向冻干机传输 2 1 . 6 . 1 灌装后的产品、 器具和其他设备向冻干机传输应在关键加工区内进行。 2 1 . 6 . 2 应建立冻干机装载程序。 附

30、加的保护措施举例如下: a ) 完全闭合或半闭合的传输盒; b ) 对盒子的传输柜施以经过滤的、 单向流或正压; c ) 装载区上方是层流单元。 自动化或机械化的传输系统优于人工传输方式。 2 1 . 6 . 3 产品来回向冻干机传输的确认应包括: a ) 采用物理和化学的方法， 进行房间及房间内空气过滤罩的鉴定; b ) 采用微生物学的方法( 见 4 . 2 ) ， 对人员进行鉴定; c ) 培养基模 拟灌装或肉汤模拟运行也包括使用生产中的传输方法和传输条件， 但不包括冻干 过程 。 2 1 . 7 卸载和传输至封装设备 2 1 . 7 . 1 应建立冻干机的卸载 程序。 2 1 . 7 .

31、 2 冻干过程以及冻干循环终点到冻干后卸载之间的时间应尽可能的短。 2 1 . 7 . 3 填补真空应使用符合药典要求并经过膜过滤的无菌介质， 如: 空气、 氮气或其他适宜的气体。 2 1 . 7 . 4 敞口的、 冻干产品向封装设备传输应在关键加工区内进行。 注: 若封口已在冻干机中完成， 则可在其他低于关键加工区的区内传输。 2 1 , 8 冻千机的清洗和消毒 冻干机的内表面， 包括冷凝水的排放管路， 应得到适当清洗和消毒. 2 1 . 9 冻干机的灭菌 2 1 . 9 . 1 频次 2 1 . 9 . 1 . 1 冻干机应定期进行灭菌。 2 1 . 9 . 1 . 2 灭菌间隔， 可依据

32、产品的 类型和其他的因 素确定， 并应采用微生物学确认的方法进行确认。 2 1 . 9 . 1 . 3 应确定灭菌与冻干开 始之间的最高时限。 2 0 YY / T 0 5 6 7 . 1 -2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 2 1 . 9 . 2方法 冻干机使用的灭菌方法应得到确认。 注:冻干机采用的主要灭菌方法是燕汽灭菌和气体灭菌。 2 1 . 1 0进气口过滤系统 2 1 . 1 0 . 1 为保持冻干机的 完整 性， 气体应通过过滤系统填补真空。宜在每一冻干循环后进行过滤器完 整性的试验。宜避免过滤器两侧的压差过大。 注: 对于气体管路被固

33、定的情况， 可使用检测气体适用性的检测系统. 2 1 . 1 0 . 2 过滤系统应设计成可以灭菌。可能情况下， 宜在线进行过滤器的灭菌和检验， 以免去无菌更 换过滤器 。 2 1 . 1 1 微生物和微粒的环境监视 应执行产品传输和冻干的微生物和物理监视规程( 见第 1 5章、 第 1 6 章、 第 1 7 章) 。 2 1 . 1 2 涉及冻千的特殊培养基模拟瀚装 2 1 . 1 2 . 1 冻干后的产品会增加培养基模拟灌装的难度， 因为其操作量和人员干预次数增加。 2 1 . 1 2 . 2 清洗、 消毒和灭菌的方法的确认， 宜能证实已清除了培养基模拟灌装过程中可能发生的培养 基溢 出。

34、 2 1 . 1 2 . 3 培养基模拟灌装试验宜模拟实际生产的环境条件和工艺流程， 包括: 产品灌装、 松盖、 加罩和 传输到冻干机、 去罩、 向冻干机内装载、 抽真空以及用盘或架压紧瓶塞。 2 1 . 1 2 . 4 在整个过程中， 可能会发生人员的干预， 如: 在装载瓶子和安瓶时需去除腔体顶端或底端的 盘， 连接热电偶或测温探头的接线口及卸载冻干箱。在策划的培养基模拟灌装过程中应包含所有这些 手工干预和操作。 2 1 . 1 2 . 5 冻干培养基模拟灌装应尽量与实际冻干过程一致， 冷冻过程除外， 包括对培养基施以相应的 真空和持续时间。 2 1 . 1 2 . 6 宜避免溶液的实际冻结

35、。 注: 如果是先对未分装产品进行干燥而不是分装后在其容器中或安瓶中冻干， 冻干过程中的人员干预的次数将会 增加。在此情况下， 对整盘材料进行冻干， 并且必须经过一个粉碎过程， 使其成为均质的粉末后方可进行进一 步的无菌加工这一加工使产品更多地暴露于环境中， 会影响到产品的无菌保证水平。 2 1 . 1 3 维护 2 1 . 1 3 . 1 由于冻干过程中温度和压力变化范围较大， 应执行一个预防性维护规程。 2 1 . 1 3 . 2 应进行定期粉查. 从而确保阀门在正确的时间以正确的次序开启和关闭。 Y Y/ T 0 5 6 7 . 1 - 2 0 0 5 / I S O 1 3 4 0 8 - 1 : 1 9 9 8 附录A ( 资料性 附录) 给定数t培养荃模拟