凋亡调节蛋白在手术切除的原发性非小细胞肺癌中的表达.pdf

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1、江西医药 2 0 0 4年 第3 9 卷 第4期 凋亡调节蛋白在手术切除的原发性非小细胞肺癌中的表达 吴镇洲 李清泉 钟立厚 r ( j 浙江省a州医学院附属第一医院呼吸内科， 温州, 3 2 5 0 0 0 ; 2武汉大学人民医院呼吸内科， 武汉， 4 3 0 0 6 0 ) E x p r e s s i o n o f a p o p t o p s i s r e g u la t o r y p r o t e i n s i n p r i ma ry r e s e nte d n o n - s ma l l - c e l l lu n g c a n c e r Wu Z

2、h e n z h o u , L i Qi n g q u a n , Z h o n g L i h o u ( D e p a r t m e w of r e p ir a w ry d u e a s e s , t h e f i r s t q 6 7 li o md h o sp i ta l o f W e n g Z h o u m e d i c a l c o l le g s , W e n g Z h o u 3 2 5 0 0 0 , C h in a ) 中图分类号: R - 3 3 A b s t r a c t O b j e c t i v e W e p

3、 e r f o r m e d i m m u n o h i s to c h e m is lry to e - v a l u a te t h e a p o p to p s is re g u l a t o ry p ro t e in s o f a s s o c i a ti o n a n d p ro g n o s t i c s ig n i fi c a n c e o f th e t u m o u r s u p p r e s s o r p 5 3 a n d th e B c l - 2 f a m il y B c l - 2 , B o x日 r

4、d M c l - 1 i n th e s a m p l e s o f h u m a n p r ima ry n o n - s m a ll -ce ll l u n g c a n c e r . Me t h o d s We u s e d a n t i- b o d i e s s p e c i fi c f o r th e h u m a n两3 , B c l - 2 ,Mc l - l a n d B o x p ro- te i n s t o e x a m i n e th e e x p res s io n o f th e s e a p o p l

5、o s i s - re g u la t in g g e n e s i n 5 0 a r c h i v a l s p e c i m e n s o f p a t ie n ts w i t h r a d i c a l ly r e s e c t - e d n o n - s m a l l - c e ll l u n g c a n c e r ( N S C L C ) . T h e ir r e l a ti o n s w i t h e a l h o t h e r w e re c o m p a r a ti v e l y a n a l y z e

6、 d . We a l s o fo l lo w e d u p th e o u t c o m e o f t h e p a ti e n ts a n d c o m p a r a t i v e l y a n a l y z e d p rog - n o s t i c s ig n if i c a n c e o f t h e s e p rote i n s . R e s u lt s ( I ) T h e t u m o u r s u p p r e s s o r 必3 w a s p re s e n t i n 3 1 ( 6 2 %) Jth e c

7、a s e s e v a l u a te d , i t t y p i c a ll y e x p re s s e d in t h e c y t o p la s m . T h e e x p re s s i o n o f B c l - 2 fa m i l y w e re n o t o n ly p res e n t in t h e c y t o p l a s m , t h e y a ls o p re- s e n t i n th e n u c l e u s . ( 2 ) T h e e x p re s s io n o f p 5 3 a

8、s s o c i a t e d w it h a h i s to ry o f s m o k in g ( P 0 .0 5 ) ， th e r e w a s s ig n if i c a n t p o s it iv e a s s o - c i a ti o n o f p 5 3 a n d B c l - 2 e x p r e s s io n ( P 0 .0 5 ) , w h i l e t h e e x - p res s io n o f p 5 3 w a s in v e rs e ly rela t e d to B a x ( P 0 . 0 5

9、 ) . ( 3 ) N o me la s l a s e w a s o b s e r v e d i n p a ti e n ts w it h p 5 3 - n e g a t iv e t u m o u r s , p 5 3 o v e rex p r e s s i o n a n d m e ta s t a s e w a s p o s i t iv e l y re l a te d ( P 0 .0 5 ) .T h e e x p r e s s io n o f B c l - 2 h a d a n e g a ti v e in f l u e n c

10、e o n s u r - v i v a ! in th i s p o p u la t io n o f p r i m a ry re s e c e d N S C L C p a t ie n ts ( P 0 . 0 5 ) . C o n c l u s i o n T h e e x p re s s io n o f t h e t u m o u r s u p p re s s o r p 5 3 a n d t h e B c l - 2 f a mil y p ro t e in s i n N S C L C a r e fr e q u e n t. p 5 3

11、 m u - ta t io n m a y i n c re a s e t h e e x p re s s i o n o f B c l - 2 , w h i le d e c rea s e t h e e x p r e s s i o n o f B a x , t h ro u g h w h ic h i n c re a s e th e r i s k o f m e ta s ta ti c re c u r r e n c e in N S C L C . K e y w o r d s p 5 3 ; a p o p to p s i s re g u l a t

12、o ry p ro t e i n s ; n o n - s m a l l- C C B l u n g c a n c e r , imm u n o h is to c h e mic a l 摘要 目的 检浏凋亡调节蛋白抑癌基因p 5 3 和B c l - 2 家族 在非小细胞肺癌( N S C L C ) 标本中的相关性和预后意义。方 法 采用免疫组化法用特异性针对人体的p 5 3 和B c l- 2 家 族 的抗体检测这些凋亡调节基因在5 0例存档的、手术彻底切 除的N S C L C 患者 标本中的表达情况，分析它们之间的 相互 关系， 并追踪患者的生存情况， 分析其表达的预后

13、意义。 结果 ( 1 ) 3 1 例( 6 2 % ) 的N S C L C 表达抑庙基因p 5 3 ， 典型的p 5 3 染 色免疫阳性是细胞核染色。典型的B c l - 2家族蛋白呈胞浆染 色， 少数也可以 呈胞核 染色阳性。( 2 ) p 5 3 的表达与患者的吸 烟史呈正相关( P 0 .0 5 ) , 仲3 与B O - 2 的 表达呈显著的正相关 ( P 0 .0 5 ) , p 5 3 与B -的表达之间呈显著的负相关( P 0 .0 5 ) a ( 3 ) p 5 3 的 表达阴 性的 肿瘤患者没有发生远处转移， p 5 3 的表 达与 远处转移的发生 呈正 相关( P 0 .

14、0 5 ) o B c l - 2 的表达与原发 性N S C L C手术切除患者的生存时间( P 0 .0 5 ) 呈负相关。纺 论 抑庙基因户3 和B c l - 2 家族蛋白 在N S C L C中的表达等 都很常见。p 5 3 突变可能使B c l - 2 表达增加， B a x 表达减少而 增加远处转移的风险。 关键词 p 5 3 ; 凋亡调 节蛋白; 非小细 胞肺癌; 免 疫组织化学 健康组织的细胞通过凋亡而正常死亡，凋亡是 一种基因编码的程序性细胞死亡， 这种正常的细胞 死亡对邻近的细胞不产生损害。 在不同层次的基因 水平存在对细胞死亡的调控。 在D N A 损伤药物或者 低血氧

15、等不良 条件下， 肿瘤抑制基因如p 5 3 能够激 发凋亡。当凋亡功能被抑制时， 可能会导 致恶性病 变的发生。 在其下游， B c l - 2 家族不同成员之间的相 互作用决定凋亡是否发生 I. B c l - 2 家族蛋白特异性 地拥有四 个同源性的氨基酸序列区， 包括B H I , B H I I , B H I I I 和B H I V 。 用以B c l - 2 最保守的I 区和I I 区相对应的 低聚 核昔酸作引物进行P C B扩增， 发现 了编码类似氨基酸序列的B c l - 2 相关基因家族， 它 们能够编码M C I - I 和B a x 等。B c l - 2 家族的一些因

16、 子如B c l - 2 和M C I - I 等是抗凋亡蛋白， 能够阻止凋 亡， 而另外一些因子如B a x 和B a k 等是促凋亡因子 121 。目 前除了B c l - 2 以 外， 对人类肿瘤中B c l - 2 家族 其他成员的表达情况还知之较少。 M e t - 、 B a x , B c l - 2 和B c l - x 等可能通过相同的进化上保守的凋亡调节 途径进行调节。 在蛋白 质水平， 不同的B c l - 2 家 族蛋 白 能够相互作用形成二聚体， 从而拮抗或者 增强凋 亡的功能。 这些相互作用的 分子学基础尚未阐明。 这 些基因产物和其它因子的相互作用决定凋 亡发生的

17、 阂值。目 前在人类肿瘤标本中 还缺少对细 胞死亡参 数的系统研究。 在 实 体 瘤 中， 肿瘤 抑 制 基 因p 5 3 的 突 变 属于 最 常见的基因变化。 p 5 3 功 能的缺失使D N A 损伤不能 - 2 4 8. 抗 体 能 够 特 异 性的 识别 突 变 型 的p 5 3 o 3 1 例( 6 2 % ) 的 肿 瘤 表 达p 5 3 ， 典型 的p 5 3 染 色免 疫 阳 性 是细 胞 核染色。1 5 例( 3 0 % ) 的标本 B c l - 2 表达阳性， 2 9 例 ( 5 8 %) 的标本M c l - 1 表达阳性， 在2 3 例( 4 6 % a ) 的标

18、本有促凋 亡因子B a x 的表达。B c l - 2 蛋白在正常支 气管私膜上皮和增生的支气管砧膜上皮的基底细胞 层和垂直位于其上的上皮细胞的胞浆中呈细粒状表 达， 后者的胞浆可以 延伸到顶层， 染色一般不均匀， 除了在肿瘤组织中，很少超过5 0 %的细胞染色阳 性。其他B c l - 2 家族蛋白 在各病理组非小细胞性肺 癌中免疫组化染色以胞浆为主， 在胞浆中 强烈的 染 色， 呈棕黄色的细 粒状。 大部分B c l - 2 家族蛋白 在梭 基末端都有一个疏水性残基链和几个碱基的 尾端， 可能是穿膜片 段， 介导它们在细 胞器膜上 定位。 由 于 B c l - 2 家族蛋白与胞质中的 细

19、胞器如线粒体和内 质 网结合， 典型的B c l - 2 家 族蛋白呈胞浆染色14 1。 本实 验 中， B a x 和M c l - I 也 可 以 呈 胞 核 染 色阳 性。 促 进凋 亡的过程中， B a x 的细胞内定位和重新分布十分重 要 A 2 .2 p 5 3 与B c l - 2 家族蛋白 表达的比 较: 有3 1 例 ( 6 2 %) 的 肿瘤表达p 5 3 ， 非吸烟非小细胞肺癌患者 无 p 5 3 表达阳性， p 5 3 的过度表达与患者的吸烟史 有关( P 0 .0 5 . 表 I ) . p ”与B c l - 2 的表 达呈显著的 正 相 关( P 0 . 0 5

20、， 表2 ) ， 但 是p 5 3 与B a x 的 表 达 之间 呈显著的负相关( P 0 .0 5 ， 表3 ) , p 5 3 的 表达与肿瘤 坏死无关( 表4 ) 。 有 1 5 例( 3 0 % ) 的肿瘤表达B c l- 2 , 除了与p 5 3 的表达呈显著的正相关以外。 B c l - 2 的 表达与其他蛋白的表达没有相关性。 2 9 例( 5 8 % ) 的 表1在非小细胞性肺涪标本中P ”的表达与吸烟的关系 p 5 3 阴性仲3 阳性合计 54550 一 非 吸烟者 吸烟 者 合 计 表2在非小细胞性肺猫标本中p 5 3 与BO-2的表达与吸烟的关系 p 5 3 阴性p 5

21、 3阳性合月 351550 181331 被及时发现并湘 译成凋 亡， 导 致肿 瘤对化疗和放疗 的 抵抗。而且p 5 3 的突变赋予肿瘤增生的能力、 转 移的潜能和组织侵袭力/3 / 。 在我国。 肺癌是导致男性 死亡的 最常见的肿瘤， 8 0 % 的肺部恶性肿瘤是非小 细胞癌( N S C L C ) 。 早期手术的N S C L C 患者即使做广 泛的手术切除， 也常发 生原位复发和 远处转移。预 后判断指标的 建立对于 指导辅助治 疗和决 定手术范 围 有 帮 助。 本实 验就 是 为 了 了 解p 5 3 与B c l - 2 家 族 各成员在原发性N S C L C中的表达的相关性

22、及其预 后判断的意义， 从而 探索这些凋 亡调 节因子的生物 学机理和它们在肺癌中的 作用和意义。 1材料与方法 1 . 1 标本来源: 收集武汉大学人民医院病理科存档 的1 9 9 7 年一 2 0 0 1 年5 0 例原发 性非小细胞肺癌的 石 蜡包埋标本， 这些标本用中 性福尔马 林固 定， 制成 4 V m厚的连续切片。 所有病例均为直 接进行肺癌彻 底 切 除， 术 前 均 未 接 受 放 疗 或 化 疗 。 其 中 男4 6 例， 女 4 例， 年龄分布在3 7 - 7 9 岁( 平均6 3 岁) 。肿瘤分型 包括鳞癌3 6 例， 腺癌9 例， 大细胞癌5 例。 其中3 2 例分化

23、良好或者中等， 1 8 例分化不良; 2 5 例肿瘤中 淋巴细胞的 浸润不明显, 2 5 例肿瘤中淋巴 细胞的浸 润明显; 3 1 例没有肿瘤坏死或者肿瘤坏死很轻微。 1 9 例肿瘤坏死很明显; I 期患者2 8 例， II 期患者3 例， m 期患者 1 9 例; 其中3 7 例为肺分叶 切除术， 1 3 例为全 肺切除术; 对其中4 8 名患者进行了 追踪。 1 . 2 方法: 即 用型鼠源性p 5 3 , B c l - 2 , B a x 和M c l - 1 单 克隆抗体， 多聚赖氨酸玻片处理剂, S p 免疫组化染 色试剂盒及D A B 显色剂均购于北京中山生物技术 公司。S P

24、免疫组化染色按试剂盒说明书操作， 以阳 性片作阳 性对照。 至少2 0 % 的细胞核被着色才 认为 p 5 3 染色阳 性， 是p 5 3 突变的 标志。 B a x 鼠 源性抗体 用滤泡间的淋巴 细胞作阳 性内 部对照， 它表达在细 胞浆和细胞膜; M c l - 1 兔源性抗体用软骨细胞和生 长中心的淋巴 细胞作阳 性内 部对照， 表达于细胞浆 和细胞核。在支气管粘膜上皮的基 底层或者淋巴结 鞘区的淋巴细胞B c l - 2 的 免疫染色表达从正常到强 染色， 作为阳性对照。 1 .3 统计学处理: S P S S 统计软件分析数据， 结果采用 X ， 检 验 及四 格 表 精 确 概 率

25、 法， 生 存 分 析 用l o g - r a n k 检验。 P 0 .0 5 为显著性检验水准， 都采用双侧检验。 2 结果 2 . 1 凋亡调节蛋白 染色显微镜下特征: 由于正常p 5 3 降解很快， 抗体介导的染色不能使正常的p 5 3 显色， 所以p 5 3 染色阳性提示是突变的p 5 3 o p 5 3 的 单克隆 B c 卜 2阴性 B d - 2阳性 合 计 表3在非小细胞性肺癌标本中p 5 3 与B a n 表达的比较 仲3 阴性p 5 3阳性合计 272350 刀，31 B a x 阴性 B a n 阳性 合计1419 标本表达M c l - 1 ， 2 3 例( 4 6

26、 %) 的标本表达B a x o M c l - 1 与B a x 的表达之间存在正相关 ( P 0 .0 5 ，表5 ) 0 M c l - 1 和B a x 的表达与其他临床病理特征无关。 江西医药 2 0 0 4 年 第3 9卷 第4 期 . 24 9 . 2 . 3 p 5 3 与B c l - 2 家 族蛋白 表 达的 对 预 后的 影响 : 在 本实验中， p 5 3 表达阴 性的肿瘤患者没有发生远处 转移， 说明p 5 3 的 表达对远处转移的发生起重要作 裹4在非小细胞性肺翻标本中户3 的表达与肿油坏死的关系 肿瘤坏死( 0 - + )肿瘤坏死(+一 +)合计 p 5 3 阴性

27、7 1 2 1 9 p 5 3 阳性1 9 1 2 3 1 合i f肠2 4 5 0 衰5在非小细胞性肺盛标本中B a x 和m e l - 1 表达的比较 B a x阴性B a z 阳性合计 的B c l - 2 家族蛋白 和其他因素共同 决定具 体肿瘤的 生物学特征， 单个B c l- 2 家族蛋白 可能 对预后意义 判断的价值不大。 p 5 3 除了 在凋亡调节中的相 互作用外， p 5 3 还能 直接影响B a x 和B c l - 2 的表达。在p 5 3 的 氨基端包 含有强烈的 转录激活序列， 野生型p 5 3 能 通过特异 性的反应元件来激活结合部位下游的基因的表达。 p 5

28、3 能够以非序列依赖性的方式抑制包含T A T A元 件的启动子， 还能够以序列依赖性与D N A结合。在 B c l - 2 基因的5 ，未翻译区 域， 存在野生型p 5 3 的负 反应元件， 野生型p 5 3 能通过它抑制B c l - 2 基因的 表达， 突 变型两3 没 有这种作用。 B a x 基因的 启动子 中 也 有p 5 3 反 应 元 件， 能 被野 生 型p 5 3 强 烈 激 活， 抑 制细胞周期的 进展， 诱导凋亡而抑制肿瘤生长17 1。所 以现在猜测B a x 可能是p 5 3 诱导凋亡的效应器之 一，B a x 是p 5 3 基因 诱 导 凋 亡 反应 的 组 成部

29、 分， 完 整 的 p 5 粤 途 径 需 要B a x 等 蛋 白 质 的 诱 导 。 由 于 p 5 3 的突变是导致p 5 3 免疫染色阳 性的主要原因， 所以 本实验中在p 5 3 免疫染色阳性的肿瘤标本中. p 5 3 抑制 B c l - 2 表达的作用被消除了， B c l - 2 表达会增 加。 本实 验中p 5 3 与B c l - 2 的表达呈显著的 正相关. 结果与上述的 理论相吻合。 而p 5 3 与B a x 的 表达之 间呈显著的负 相关。这可能与p 5 3 的 不同区 域的突 变有关， 有实验表明除了p 5 3 的l o o p - s h e e t - h e

30、 l i x 区突变与B a x 的过度表达有关， p 5 3 的 其他突变都 与B a x 表达的降 低有关 18 1。在功能水平， p 5 3 突变、 B c l - 2 表达的增加和B a x 表达水平的减低， 它们的 效应是叠加的。 对于非小细胞肺癌患者中p 5 3 表达与预 后之间 的 关 系 还 存有 许多 争 议。 p 5 3 基因 序 列与p 5 3 蛋白 在细胞核中的积累没有直接的关系。某种特定类型 的突变如无意义突变可能导致p 5 3 不能累积， 其他 类型的 突变由 于增加p 5 3 蛋白的半衰期， 可能导致 p 5 3 的累积m 。在本实验中， p 5 3 的表达阴性的

31、肿瘤 患者没有发生远处转移， 说明p 5 3 的表达 对转移有 重要意义， p 5 3 的表达对原位复发没有影响。由于 p 5 3 功能的丧失帮助细胞在微环境中适应不良的条 件， p 5 3 的突变可能赋予微转移病灶在远处器官部 位生存的优势。 4参考文献 1 F i s h e r D . A p o p t o s i s in c a n c e r th e r a p y : c ro s s i n g th e th re s h o ld . C e ll , 1 9 9 4 ,7 8 :5 3 9 2 B ro u s s c i P , B e n h a r ro c h

32、 D , 伦司 e w s k i S , e l a l . F r e q u e n t e x p r e s s io nJ c e ll d e a th - in d u c i n g g e n e B o x i n R e e d - s te m b e r g c e l l s o f H o d 沙in d i s e a s e . B l o o d . 1 9 9 6 . 8 7 : 2 4 7 0 2129知 51823 肠11刀 M e l - 1 阴性 M c l - 1 阳性 合 计 用。 p 5 3 的表达阳 性的肿瘤患者的平均生 存时间为 两年半

33、。B c l - 2 表达阳 性的肿瘤患者的 平均生存时 间为8 个月， B c l- 2 的表达与原发性 N S C L C 手术切 除患者的生存时间( P 0 .0 5 ) 呈负相关。 B a x 和M c l - 1 的 表达对平均生 存时间没有直接影响。 在随访追踪 期间， 4 8 例肿瘤有 1 8 例复发( 4 0 % ) , 4 8 例患者中有 1 3 例发生了 远处转移( 2 9 % ) , 1 3 例发生了原位复发 ( 2 9 % ) , 8 例同时发生了 原位和 远处 转移( 1 7 % ) 0 3 讨论 p 5 3 和B c l - 2 基因家族如B c l - 2 , B

34、 a x 和M c l - 1 在非小细胞肺癌中的表达非常多见， 分别是6 2 %, 3 0 %, 4 6 % 和5 8 %。 免疫染色阳性的肿瘤细胞的百分 比 相差悬殊，提 示这些凋亡调节蛋白 的生成的调控 机制可能非常复杂， 它们的表达在非小细胞肺癌的 形成过程可能发生得较晚。本实验中M c l - 1 与B a x 的表达之间存 在正相关， 说明在蛋白质 水平， 不同的 B e t - 2 家族成员之间能够相互作用形成异二聚体， 单体之间的功能相互拮抗或者增强， 凋亡抑制因子 与激活因子之间的比率可能以这种方式决定细胞发 生凋亡的 倾向， 导致肿瘤的 形成， 并且决定肿瘤对放 疗和化疗的

35、敏 感性。 B c l - 2 在非小细胞肺癌中的表达的预后意义现 在存有争议。一般认为 B c l - 2的抗凋亡活性赋予肿 瘤细胞生存的优势， 与非小细胞肺癌的不良 预后有 关; 但是最近 有实验证实B c l - 2 能 抑制细 胞的增殖 活力，因 而能 够解释在一些实验中B c l - 2 阳性的肿 瘤细胞的侵袭活性下降 ib i o B c l - 2 , B a 、 和M c l - I 在多 种肿瘤中与病理分型和预后有关， B c l - 2 , B a : 表达 的减少与肿瘤的不良预后有关， M c l - 1 蛋白的 表达 增高与肿瘤的 不良 预后有关。 在本实验中， B c

36、 l - 2 的 表达与生存时间表现为负相关， M c l - 1 和B a x 的表 达与生存时间之间没有相关性。这些事实说明不同 . 2 5 0- 江西医药 2 0 C “年 第3 9 卷 第4期 3 In e l e r K W, V o g e l s te in B . L ife ( a n d d e a t h ) in a m a l ig n a n t t u m o u r . N a t u m.1 9 9 6 . 3 7 9 :1 9 4 N is h i ta M , I n a n e S , T s u d a M , e t a l. N u c le a

37、r t ra n s lo c a ti o n a n d i n - c r e a s e d e x p re s s io n o f B a x a n d d is t u rb a n c e i n c e l l c y c le p ro g r e s s i o n w i th o u t p ro m in e nt a p o p t o s is i n d u c e d b y h y p e d h e r m ia . E x p - C e ll- R e s , 1 9 9 8 , 2 4 4 ( 1 ): 3 5 7 5 S a la h e l

38、 d in A , I n o u e S , T s u d a M , e l a l . A b n o r m a l in t ra c e ll u la r l o c a l- ix a ti o n o f B a x w i th a n o rma l m e m b ra n e a n c h o r d o m a in in h u m a n l u n g c a n c e r c e l l l in e s . 1 p n - J - C a n c e r - R e s , 2 0 0 0 ,9 1 ( 1 2 ) : 1 2 6 9 6 B a n

39、 n e r C . D im i n i s h e d c e l l p r o l if e r a t io n a s s o c ia t e d w i th t h e d e a t h - p ro te c t iv e a c t iv it y o f B C L - 2 . J - B ia l- C h e m ,2 7 1 : 1 2 6 9 5 7 Z a c h a ra ta . P V , G o r g o u l is V G , K o t s ln a s A , e t a l. Mo d u l a ti o n o f w il d -

40、t y p e 户3 a c ti v i ty 妙m u t a n t p 5 3 R 2 7 3 H d e p e n d s o n t h e 卢3 re . p o n - s ir e e le m e n t( 两3 11 助.A c o m p o r a ti ve s tu d y b e tw e e n th e 必3 R E s o f t h e M D M 2 , W A F I/ C i p l a n d B o x g e n e s i n t h e lu n g c a n c e r e n v iro n - m e a t . W A F U

41、 C i p l = W A F l l C i p l . A n t ic a n c e r- R e s , 1 9 9 9 , 1 9 ( I A ) :5 7 9 8 H u a n g C , K a h a n N , ln u f u s a 1 1 , e t a l. O v e re x p re s s io n o f b o x a s s o c ia t - e d w i th m u ta ti o n s i n t h e lo o p - s h e e t - h e l ix m o ti f o f p 5 3 . A m - J - P a

42、t h o l , 1 9 9 9 , 1 5 5 (3 ) :9 5 5 9 S a e k i T , M h a s h i lk a r A , C h a d . S , e t a l. T u m o r - s u p p re s s i v e e ff e c t s b y a r le n o v ir u s - m e d i a te d m d a - 7 g e n e t ra n s f e r in n o n 一 ， m a l l c e ll lu n g c a n c e r c e l l i n v i tro . G e n e - T

43、 h e r , 2 0 (0,7 ( 2 3 ) :2 0 5 1 ( 收稿日 期2 0 0 3 -09 - 0 1修回日 期2 0 0 4 - 0 6 - 2 3 ) 前列腺增生术后精神障碍发生的原因分析及护理对策 杨 素华 夏辞霞 李慈灵( 浙江 省苍 南县 人民医院 ， 苍南,3 2 5 8 0 0 ) 中图分类号: R 4 7 3 .6 我院泌尿外科自2 0 0 2年 I 月一 2 0 0 3年 1月共收住有 手术指征前列腺增生患者1 0 2例， 术后出现急性精神障碍有 2 1 例。现总结分析如下: 1临床资料 患者 1 0 2 例， 年龄6 4 - 8 6 岁， 均有尿储留史。 患

44、者在硬膜 外麻醉下行耻骨上经膀胧前列腺摘除术， 术后留置三腔气囊 导尿管 及膀胧造姿管， 并行封闭式膀 肤冲洗。 术前意识清楚， 配 合治 疗， 无类似精神障碍史。 术后有2 1 例发生急性精神障 碍: 表现有8 例抑郁症状: 沉默寡言， 精神萎靡， 目 光呆滞， 反 应迟钝; 1 3 例躁狂症状: 烦躁不安， 谈话内容 零乱， 歇斯底里， 大量幻觉， 接触不合作， 甚至自 行拔除各种管道. 给治疗和护 理带来了困难。 2原因分析 2 . 1镇痛泵的使用: 镇痛泵内加人生理盐水、 吗啡、 芬太尼、 布 比卡因。吗啡为阿片 类受体完全激动剂， 可以 降低呼吸中 枢 对二氧化碳敏感性， 产生中枢性

45、呼吸抑制， 引起头痛， 头晕， 嗜睡等r- 1 . 芬太尼为短效镇痛剂， 不良反应有眩晕， 恶心呕吐， 肌肉抽搐或肌强直现象IN布比卡因为长效酸胺类局麻药， 它 主要副作用是逾量中 毒， 出 现心脏毒性症状， 易致心律 失常， 偶尔见变态反应 i. 。 本组有8 例属于此类， 怀疑是镇痛泵药物 引起。 2 .2膀脱痉挛所致: 前列腺增生术后由于手术创伤、 留置导尿 管、 常规膀肤冲洗或是血块堵塞， 几乎每个病人都可产生不 同程度的膀胧痉孪。膀胧连续性收缩痛是患者术后最强烈的 痛苦， 同时易继发性出血及冲洗管堵塞is ， 导致患者焦虑不 安， 激动易怒等不良情绪。本组有5 例属此类原因。 2 .

46、 3气囊压迫及导尿管牵引不当:术后为了防止前列腺窝内 血液返流到膀胧内， 必须将气囊导尿管牵引固定在大腿内 侧 外展 1 5度， 不得随意屈曲大腿， 改变气囊固定位置。由于患 者不能改变体位， 加之惧怕气囊破裂移位或是导尿管松脱引 起出血， 使之产生不适症状， 从而诱发 精神症状， 导致患者表 现为紧张恐惧， 交感神经机能亢进， 如脉搏加快， 血压升高， 烦躁等。本 组有3 例属此类。 2 .4 睡眠情况不佳: 山于病人年老， 行动不便， 害怕增加他人 麻烦， 担心术后症状不缓解， 甚至反而加重， 使之产生自卑， 怨天尤人的情绪， 以至不能放松休息， 难以人眠; 另外睡眠环 境的改变， 也可产

47、生类似现象。 如此恶性循环， 导致一系列精 神症状发生。本组有 3例属此类。 3护理对策 3 . 1 加强对镇痛泵药物的观察:本组中有 8 例疑是镇痛泵内 药物引起， 经 及时 拔除 镇痛泵后， 症状均消 失。 故考虑到镇痛 泵内药物对患者精神的 影响， 应慎用麻醉 药物。 3 .2 保持冲洗管通畅: 持续膀肤冲 洗， 先快后慢， 以后根据引 流管情况决定冲洗最。 气候寒冷时可将冲洗液先加温， 避免 因冲洗液与体退相差太大引起膀胧孪缩; 如是血块堵塞， 可 用5 0 . 1 注射器开放式冲洗; 保持各管道通畅防止扭曲; 如为 膀脆挛缩， 可应用解痉药物， 如阿托品、 盐酸二氢埃托啡等。 通过以

48、上措施， 本组5 例患者均能情绪平稳， 精神放松， 能够 配合治疗和护理。 3 .3及时松解导尿管的牵引: 减少气囊压力， 协助患者更换体 位， 减轻病人对疼痛的耐受性， 并按摩妞硬的肢体， 分散注意 力; 主动询问患者的感受. 摺 助其消除不适感; 翻身时防止管 道脱落。 鼓励患者深呼吸， 全身肌肉放松， 使患者 感受对他的 关心。 还应发挥家庭支持作用， 使患者得s 9 安慰和支持， 摆 脱 焦虑， 增强战胜疾病的信心。经以上措施, 3 例患者悄绪均能 稳定， 配合治疗和护理。 3 .4 创造良 好的 睡眠环境: 为病人提供良 好的睡眠环境， 减少 噪音。 收稿 日 期 2 0 0 4 - 0 7 -01修回日 期 2 0 0 4 -08 - 1 0 )