六价铬化合物致肺癌机制的研究进展.pdf

《六价铬化合物致肺癌机制的研究进展.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《六价铬化合物致肺癌机制的研究进展.pdf（2页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、中国 公共卫生 2 0 0 6 年 4 月第 2 2 卷 第 4 期以 加JP u b l ic H . l thA p r 2 0 0 6 Y o 1 . 2 2 N o . 44 9 7 文 幸编号 : 1 0 0 1 - 0 5 8 0 1 2 0 0 6 1 0 4 -0 4 9 7 -0 2中图分 类号 : R 9 9 4 . 6文献标 识码 : A【 综述】 六价铬化合物致肺癌机制的研究进展 易超( 综述) . 于素芳( 审校) 六价铬化合物是普遍存在的环境污染物， 常用于印染、 皮 革加工、 木材防腐保存、 有机合成及某些催化剂的制造等。其 毒性大， 人体口服六价铬的致死剂量约为

2、1 . 5 -1 . 6 g ， 能影响 体内氧化、 还原代谢， 并可与核酸结合引起呼吸道、 消化道刺 激作用， 并有明显的致癌作用。早在 1 9 3 5 年， 德国的工厂医 师 P f e il 发现铬酸盐工人肺癌高发， 随后美国、 英国、 德国、 日 本、 前苏联和意大利等国的流行病学调查研究都予以证实。 我国2 0世纪8 0 年代对2 5 4 5名铬酸盐工人进行回顾性和前 瞻性流行病学调查研究， 发现肺癌高发， 发病率高达 8 2 . 0 8 / 1 0 万， 而对照组为2 2 . 7 9 八0万。1 9 9 0 年， 国际癌症研究中心 明确六价铬化合物为人类致癌物( I A R C 1

3、 9 9 0资料) 。但到 目 前为止， 六价铬的致癌机制仍未完全阐明。本文就六价铬致 肺癌的反应机制， 从肺癌相关基因调控失常、 细胞突变、 7 17 亡 等几个方面进行综述。 1 肺庙相关垂因调控失常 癌症的发生是一个多阶段、 多步骤的过程， 相关基因的调 控对癌症的发生发展都起到重大的作用。在体外暴露于六价 铬化合物后， 应用人肺上皮细胞( A 5 4 9细胞系) 指导分析大规 模基因表达， 观察到2 4 0 0个调控基因中 1 5 0个基因表达有正 调控, 7 0 个基因表达有负调控( ll 1 . 1 癌基囚的激活和抑癌基因的失活r a s 基因家族是与肺 癌发生密切相关的癌基因，

4、它的功能是信号传递， 将膜外信号 从生长因子受体传递给第二信使， 活化的机制主要是点突变、 基因过表达、 基因播入、 转化。K一r a s的点突变在肺癌中频 繁发生， 可能K一r a s 突变在正常衰老过程中对恶性进行性肿 瘤的发生有促进作用。E wis 等使用放射性同位素和非放射 性同位素P C R一 S S C P技术检测长期暴露子六价铬工人的肿 瘤标本发现癌基因 r a s由于点突变而激活， 但这种现象并不 多见( 2 ) 。用六价铬染毒人肺成纤维细胞， 发现某些癌基因如 B c l - w和B c 卜x L 水平升高。六价铬处理的重组H e p G 2 细 胞分析不同基因表达时可发现

5、c - F a s , c -J u n的增多 提示其 相应癌 基因的激活 3 抑癌基因P 5 3 的生物学功能为G , 期 D N A损坏的检查点， 控制着处于生长停滞状态的静止期细胞 从场到G , 期的转变， 阻止有癌变倾向的基因突变细胞的产 生， 突变的P 5 3 基因则对癌症的发生起到促进作用。Ko n d o K 等在分析铬酸盐工人肺癌标本时发现 P 5 3 基因发生错义突 变(4 )熊 开容等应用依赖随机化末端连接物P C R技术检测 重铬酸钾染毒大鼠P 5 3 基因， 结果表明， 重铬酸钾可引起大鼠 肺护 3 基因 外显 子7 的D N A损伤， 且有2 个损伤位点( 5 )贾

6、，签金项目: 山东省自然科学基金资助项目( Y 2 0 0 0 C 1 8 卜山东省卫 生厅资助项目( 9 9 C A IC A A 13 ) 作者单位: 山东大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学研究所， 济南 2 5 0 0 1 2 作 者简介 : 易超 ( 1 9 8 0 一) ， 女 . 湖南 人， 硕 士在读 ， 研 究方 向 : 职业卫 生学 光等研究六价铬对抑癌基因户及其下游的抑癌基因p 2 1 ( WA F T ) 在多阶段致癌中的作用， 结果显示， 价铬对P 5 3 表达 的影响呈双相作用， W A F T 的变化趋势与P 53 相一致( 1 1 . P 1 6 基因是1 9

7、9 4年美国冷泉实验室K a mb 等发现的新抗癌基因， 它直接参与细 胞周期的调控， 在P 1 6 1 N K 4 一 C y c li n D , 一 R b 通 道中发挥重 要作用， 控制细胞周期G : 到S 期的进展， 负调节 细胞增殖及分裂， 在多数肺癌中发现等位基因纯合性缺失以 及无义、 错义及移码突变。 1 . 2 细胞周期相关基因近年来发现， 细胞周期失控是细胞 增殖失控而导致癌变的重要原因。一般中等浓度六价铬可导 致细 胞G , 初期停滞, 5 期延迟， 而低浓度 六价铬可导致G期 停滞。C y c l in D是周期素家族的重要成员， 它在 G , 期的早期 被合成， 调控

8、G , / 5 期的转换。在铬酸盐诱导肺癌中C y c li n D , 出现的频率显著高于其他类型的肺癌及肺炎患者， 表明 C y - c 1 in D , 参与铬酸盐诱导肺庙的发生(7 ) 1 . 3 D N A修复墓因D N A修复基因对维持基因的稳定性和 基因组的完整性是很重要的， 修复功能丧失或发生缺陷将导致 癌变的危险。早期在大肠埃希菌的实验表明六价铬可引起 S4 相关基因的表达。六价铬暴露能大大增强多环芳烃的致 突变性和细胞毒性， 原因可能是通过抑制细胞的核昔酸切除修 复途径(8 ) 。 用重铬酸钠处理培养的A 5 4 9 人肺上皮细胞在一 定范围内( 0 -1 0 0 m mo

9、 VL , 1 6 h ) R 7 、 一P C R和核糖核酸酶保护 测定的结果都显示 8-氧 一鸟嗓吟 D NA转葡萄搪基酶 1 ( h O G G1 ) n, R N A水平浓度依赖性下降。从而推断8 一氧 一 脱氧 鸟嗦吟( 8 一二 一 d G) 水平的升高， 与修复内生的和六价铬引起 的8 一 o x o 一 d G的 核酸内 切酶水平的 下调有关( 9 ) 2 细胞损伤可能引发细胞突变 细胞癌变是致癌因素的作用引起细胞基因突变的结果。 致癌物与 D N A共价结合， 改变DN A结构， 可直接引起细胞 突变; 致癌物与细胞其他结构发生相互影响， 也可间接引起细 胞 突变 。 2 .

10、 1 D N A A伤六价铬通过 写 一 / H P O i 一 离子通道进入 细胞中， 在细胞内迅速发生还原反应， 主要是被抗坏血酸和一 些低分子量流基化合物还原。贾光等实验证明， 六价铬进入 细胞后通过单电子氧化还原循环发生了价态的变化， 即六价 铬经还原而生成三价铬， 产生中间产物四价铬、 五价铬， 同时 伴有自由 基产生， 并引发脂质过氧化( 10 1 。六价铬还原引起 D N A损伤， 主要形式包括形成铬 - D N A加合物， D NA一抗坏 血酸交联、 8 一轻基 一脱氧乌嚓吟( 8一O H d G) , D N A链内交 联. D NA-蛋白质交联, D NA单链断裂以及碱基氧

11、化损伤 等( i i ) 。主要反应机制一方面是中间产物五价铬化合物对 D N A的损伤。通过测定反应产物， 认为脱氧核糖环的 C一4 上的氢易于与五价铬化合物结合形成氢键， 进而夺取氢原子 ? 9 1 .中国公共 卫生 2 0 0 6 年 4 月第 2 2 卷 第 4期 C h in JP u b li c A mit h A p r 2 0 0 6 V I . 2 2 N o . 4 或氢离子而分别产生D N A自由基或 D N A正离子。在生理 p H值 范围内 五价 铬化合物可以 解旋D N A及核昔酸。另一方 面 是活性氧化自由基( R O S 对D N A的损伤o R O S包括

12、O z一 、 H 2 0 2 “ OH , O “ L 0O甘 等 引起氧化应激反应并导致抗 氧化防御水平的降低， 氧化还原酶活性的改变以及 D N A损 伤， 存在比姚 的系 统可显著增强D N A的氧化损伤。研究证 明 六价铬化合物致 D N A断裂和 8 - O Hd G的形成都与. O H 的产生有关， 通过 F e n to n样反应产生对 D NA的氧化损 伤 t z l 2 . 2 染色休异常近些年来， 越来越多的研究证明， 染色体 某些部位的缺失可导致抑癌基因的杂合性丢失， 从而导致肺 癌等实体性恶性肿瘤的发生。H i r o s e T等的研究发现卜 在铬 盐导 致的肺癌中存

13、在微卫星不稳定( M S I ) 和杂合性丢失 ( L O H ) , L O H可发生在3 p , 5 q , 9 p , 1 7 p 等基因座位( 13 ) 重铬 酸钠、 铬酸醉可诱导人外周血淋巴细胞的姐妹染色单体互换 明显增高U a )重铬酸钾能诱发中国 仓鼠C H L、 C H O、 V 7 9 细胞的微核率增高。 2 . 3 休细胞重组体细胞重组可能引发一系列的遗传效应， 与癌症的发生有一定关系。六价铬是引起哺乳动物、 果蝇、 酵 母体细胞重组的有效诱导物。结合流行病学数据和果蝇体细 胞突变重组实验的数据及体外电子自旋共振法研究表明， 在 六价铬致癌作用中体细胞重组发挥了重要作用。四

14、价铬比五 价铬或六价铬作用更重要， 而六价铬比四价铭可诱导更多及 更 大 的 体 细 胞 突 变 的 克 隆 ( s s ) 3诱导 凋亡 M 1亡是一种生理性的细胞死亡方式， 在组织的发生、 分化 和内稳态的调节中起重要作用。7A 9 亡的失调与癌症的发生密 切相关。贾光等观察重铬酸钾对人胚肺细胞超微结构的影 响。结果表明， 有畸形核的出现并伴有核仁肥大、 边聚， 同时 可观察到大量的次级溶酶体， 提示六价格引起的细胞损伤可 能是一种程序性死亡过程( 1 6 ) 。六价铬处理2 4 h 后的人肺成 纤维细胞中有 1 4 %发生凋亡， 同时产 蛋白水平上升。用铬 酸钠处理中国仓鼠卵巢细胞来研究

15、六价铬致A 3 亡的毒性作 用， 结果提示ZA l 亡是六价铬引起细胞死亡的一种方式并在六 价铬引发的多阶段致癌中起到重要的作用， 其中， P ”的激活 是六价铬引发凋亡 过程中关键的一步(m ) o H a y a s h i Y等研究 发现， 六价铬也可诱导护3 不依赖的细胞M亡， 其中， 钙蛋白酶 和线粒体一半肤夭冬酶依赖途径起作用， 同时， 抗氧化剂N一 乙酞-1 一半耽氨酸对凋亡及其信号转导的抑制提示细胞内 的R O S 对凋亡的诱导也起到重要作用( 1e )暴露于六价 铬, 3 种重要的促分裂蛋白激酶细胞外信号调节激酶( E R K) , c - J u n - N一末端激酶( J

16、 N K) 和 p 3 8 表现出调节凋亡。六价铬能 使 J N K信号通路的成分发生改变， 并显著激活 J NK和 P 3 8 中 度 激 活E R K 11 1 0 4结语 六价铬化合物使癌相关基因的调控和细胞分化出现异 常， 同时， 它的细胞毒性和遗传毒性也与致癌性密切相关。目 前， 六价铬的致癌机制仍未完全阐明， 未来探索的重点将集中 在其分子机制上， 基因的调控将成为今后研究的方向。 参考 文献 1 ) Y e J , S h i X. G e n e e x p re s s io n p rofil e in r e s p o n s e t o c h ro m iu m -

17、i n - d u c e c e ll s t re s s i n A 5 4 9 c e lls J . Mo l C e ll B io c h e m, 2 0 0 1 , 2 2 2 ( 1 一 2 ) ; 1 8 9 一1 9 7 . ( 2 ) E w is A A . K o n d o K , L e e , e t a l . O c c u p a t io n a l c a n c e r g e n e t ic s : i n - fr e q u e n t r a s o n c o g e n e s p o i n t m u ta ti o n s i

18、n l u n g ra n c e r te m p le s fr o m c h ro m a t e w o r k e r s J . A m ) I n d Me d , 2 0 0 1 , 4 ( 1 ) :9 2 一 9 7 . ( 3 ) T u ll y D B , C o W n s B J , O v e r s t r e e t 1 D , e t a l . E f fe c ts o f a r se n ic , c a d m iu m , c h ro m i u m a n d l e a d o n g e n e e x p r e s s io n

19、 r e g u la t e d 饰 a b a t - te r y o f 1 3 d if fe r en t p ro m o t e r s in r e c o m b in a n t ft G 2 c e lls ( 1 . T o x i m l A p p I P h a r m a c o 1, 2 0 0 0 , 1 6 8 ( 2 ) :7 9 一 9 0 . ( 4 ) K o n d o K . H u m N , S a s a M , s r a I . Mu ta tio n s o f t h e p 5 3 g e n e i n h u tn a n

20、 lu n g ca n c e r f ro m c h ro m a t e - e x p o se d w o r k e r s J . B io c h e m B io p h y s R e s C o m m u n , 1 9 9 7 , 2 3 9 ( l ) : 9 5 一1 0 0 ( 5 ) 熊开容， 张治位， 衡正昌 应用依赖随机化末端连接物聚合酶链 反应技术研究重铬酸钾对大鼠肺p 5 3 基因D N A抓伤 J - 卫生 研究, 2 0 0 3 , 3 2 ( 3 ) ; 1 8 9 一1 9 1 ( 剑贾光， 刘世杰， 吕有勇， 等 C r ( V I ) 对

21、人胚肺细胞p 5 3及抑癌基 因p e t ( WA F T ) 表达的影响 j 中华劳动卫生职业病杂志， 1 9 9 8 , 1 6 ( 4 ) : 2 0 1 一 2 0 3 ( 7 ) C e r y a k , C . Z i n g a r ie ll o C , O B r ie n T , e t a l . I n d u c tio n o f p r o- a p o p - t o tic a n d c e ll in h b it in g g e n e in c h rom iu m ( 砚) -t r e a t e d h u m a n l u n g fi

22、b ro b la s t a a c k o f e f fe c t o f E R K J - Mo l C e ll B io c h e m , 2 0 0 4 , 2 5 5 ( 1 一 2 ) : 1 3 9 一1 4 9 . ( 8 ) H u W, F e n g Z , T a n g M S . C h m miu m( M ) e n h a n c e s ( + / 一 ) 一 a n t i- 邓，a - d i h y d m x y - 9 a , 1 0 a -e po x y -7 , 8 , 9 - t e t r a h y d ro b e n z

23、o a p y re n e - in d u c e d c y t o t o x ic i ty a n d m u t a g e n ic i ty 访 n w m n :a l ia n c e ll s th ro u g h i ts in h ib it o r y e f f e c t o n n u c le o t id e e x c is i o n r e p a ir J . B io c h e m is t r y , 2 0 0 4 , 4 3 ( 4 4 ) : 1 4 2 一1 4 9 ( 9 ) H o d g e s N J , C h i p

24、rn a n J K . D o w n - re g u la t io n o f t h e D N A - re p a ir e n - d o n u c le a s e 8 -o x o - g u a n in e D N A g ly c o s y la s e 1 ( h 0 0 0l ) b y s o d iu m d ic h ro m a t e i n c u lt u re d h u m a n A 5 4 9 lu n g c a r c in o ma c e lls J . C a r - c in o g e n e s is , 2 0 0 2

25、. 2 3 ( l ) : 5 5 一 6 0 ( 1 0 ) 贾光， 刘世杰， 王耐芬， 等 C r ( N) 在细胞内外价态的变化规律 J . 北京医科大学学报， 1 9 9 8 , 3 0 ( 1 ) : 8 8 ( 1 1 0 B n e n T J , C e r y a k S . P a n - S R . C o m p le x it i a o f c h ro m iu m ca 代 i n o g m e si s :r o le o f c e l lu la r r e s p o n s e , re p a i r a n d r e c o v e ry tn

26、 e c h a - n s m s J . M u t a t io n R e s e a r c h , 2 0 0 3 , 5 3 3 ( 1 一2 ) : 3 一 3 6 . ( 1 2 史黎截 铬化合物对健康影响的研究进展 j . 卫生研究， 2 0 0 3 3 2 ( 4 ) ; 4 1 0 一 4 1 2 ( 1 3 ) H im s e T , K o n d o K . F r e q u e n t t n i c t o s t a t e l li t e in s ta b ili t y in l u n g c a n c e r f ro m c h r o

27、m a te - e x p o s e d w o r k e r s 1 . Mo l C a r c in o g . 2 0 0 2 , 3 3 ( 3 ) ; 1 7 2 一 1 8 0 ( 1 4 于素芳， 谢克勤， 蔡章金， 等. 重铬酸钠、 铭酸醉对人外周血淋巴 细胞姐妹染色单体互换的体外试验 J . 卫生毒理学杂志. 1 9 8 9 , 3 ( 2 ) : 8 6 ( 1 5 ) R a T z A L C h i n A , B e a u b i e r J , e t a l . C o m b i n i n g D m s o p h ila me la n o g

28、 a s t e r s o m a t ic - m u ni t io n - r e c o m b in a t io n a n d e fe c tron - s p i n - re s o n a n c e -s p e c t rosc o p y d a t a to in t e rp r e t e p id e m io l o g ic o b s e rv e tio n s o n c h ro m i u m m r c in oge n i c it y J . M o l C e ll B io c h a m , 2 0 0 1 , 2 2 2 ( 1

29、 一 2 ) : 6 1 一6 8 ( 1 6 ) 贾光， 刘世杰， 赵修南。 等. 铬对人胚肺细胞超微结构的影响 J 中国药理学与毒理学杂Z. 1 9 9 7 , 1 l ( 2 ) ; 1 1 7 ( 1 7 ) S h i H , H u d s o n L G , L i u K) . 0 s i d a tiv e s t r e ss a n d a p o p t m i s in me t a l 1 n -i n d u c e d c e m in o g e n es is 1 - F r e e R a d ic a l B io lo g y 5 8 2 一 5 9

30、3 ( 1 8 ) H a y a s h i Y , K o n d o T , Z h a o Q L , e t a l . S ig n a l t r a n a d u c t io n o f p 5 3 - in d e p e n d e n t a p o p to t ic p a t h w a y in d u c e d 妙 h e m-le n t c h r o m i u m in U 9 3 7 c e ll s J . T o x ic o l A p p l P h a mta c o l, 2 0 0 4 ; 1 9 7 ( 2 ) : 9 6 一 1

31、 0 6 . ” H o d g e s N J , S m a rt D , L e e A . e t a l . A c ti v a t io n 。 f , j - N - t e r m in a l k in a s e in A 5 4 9 lu n g c a r c in o m a c e l ls b y so d iu m d ic h ro m a t e : r o l e o f d i s s o c i a t io n o f a p o p t o s is s ig n a l re g u l a t in g k in e s e - 1 from i n p h y s ic - lo g ic a l i n h i b it o r t h io r e d o x i n J . T o x ic o l o g y , 2 0 0 4 , 1 9 7 ( 2 ) : 1 0 1 - 1 0 2 收稿 日 期 : 2 0 0 5 - 0 7 - 1 0 ( 宋艳萍编辑萦天 德校对 )