前列腺素E1对异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血的保护作用.pdf

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1、1 5 0 新疆医科大学学报J O U R N A LO FX I N J I A N GM E D I C A LU N I V E R S I T Y2 0 0 9F e b ，3 2 ( 2 ) 前列腺素E ，对异丙肾上腺素致大鼠心肌 缺血的保护作用 倪国华1 张向阳2 ，陈 锋1 ( 新疆医科大学1 基础医学院微生物教研室，2 第一附属医院心脏中心，新疆乌鲁木齐8 3 0 0 1 1 ) 摘要：目的：观察前列腺素E 。( P G E 。) 预处理对异丙肾上腺素( I S O ) 诱导的大鼠急性心肌缺血性损伤的保护 作用。方法：4 5 只W i s t a r 大鼠随机分为3 组，即正常

2、对照组、模型损伤组、P G E 。治疗组，每组1 5 只。正常对照组 不给予任何处理；模型损伤组皮下注射I S O I Om g k g 复制大鼠急性心肌损伤模型；P G E 。治疗组预先给予尾静脉注 射P G E , ，剂量为5P g k g 。1 d ，每天1 次，连续3d ，于末次给药2 4h 后皮下注射1 0m g k gI S O 。2 4h 后记录 各组血流动力学变化，测定并比较血浆内皮素( E T ) 水平，观察心肌组织病理形态学改变。结果：与正常对照组相 比，模型损伤组大鼠左室收缩压( L V S P ) 与左心室收缩压最大上升速( + d p d t m a x ) 明显下降

3、( P o 0 5 o 0 1 ) ，左 室舒张末压( L V E D P ) 升高，左心室舒张压最大下降速率( d p d t m a x ) 降低( P o 0 1 ) ，血浆E T 水平明显增高 ( P o 0 1 ) ，心肌细胞损伤严重。与模型损伤组相比，P G E - 治疗组预先静脉注射P G E 。可增强心肌收缩和舒张功 能，改善大鼠心功能，抑制血浆E T 水平的升高( P 0 0 5 ) ，明显减轻受损心肌的变性坏死及炎性细胞浸润。结 论：P G E ，可明显降低心肌缺血大鼠血浆E T 水平，改善血管内皮功能，减轻心肌缺血，对I S O 诱导的大鼠缺血损 伤心肌具有保护作用。 关

4、键词：心肌缺血；异丙肾上腺素；前列腺素E 。 中图分类号：R - 3 3 2 ；R 9 7 7 1文献标识码：A文章编号：1 0 0 9 5 5 5 1 ( 2 0 0 9 ) 0 2 0 1 5 0 0 3 P r o t e c t i v ee f f e c t so fp r o s t a g l a n d i nE 1o nt h em y o c a r d i a li n ju r y i n d u c e db yi s o p r o t e r e n o li nr a t s N IG u o - h u a ，Z H A N GX i a n g - y a

5、 n g ，C H E NF e n g ( D e p a r t m e n to fE t i o l o g i cB i o l o g y ，P r e c l i n i c a lM e d i c a lC o l l e g e ，X i n ji a n gM e d i c a lU n i v e r s i t y ， U r u m q i8 3 0 0 1 1 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：O b j e c t i v e ：T oo b s e r v et h ep r o t e c t i v ee f f e c t s

6、o fp r o s t a g l a n d i nE 1o nm y o c a r d i a li s c h e m i ci n i u r yi n d u c e db yi s o p r o t e r e n o l ( I S 0 ) i nr a t s M e t h o d s ：F o r t y f i v eW i s t a rr a t sw e r er a n d o m l yd i v i d e di n t o3g r o u p s a sf o l l o w i n g ( 咒一1 5 ) ：T h er a t si nn o r

7、m a lc o n t r o lg r o u pw i t h o u ta n yt r e a t m e n t T h er a t si nI S Og r o u p w e r eS CI S o ( 1 0m g k g ) t op r e p a r et h em o d e lo fa c u t ei s c h e m i cm y o c a r d i u m R a t si nP G E lg r o u pw e r ei n j e c t e dP G E , ( 5 肛g k g 1 d 1 ) c o n t i n u o u s l yf

8、 o r3d a y s ，t h e ng a v et h e mi d e n t i c a ld o s eI S Oa sb e f o r e T w e n t yf o u rh o u r sa f t e rt h el a s tt r e a t m e n t ，t h ec h a n g e so fh e m o d y n a m i c sw a sr e c o r d e d ，p l a s m ae n d o t h e l i n l e v e la n dt h em y o c a r d i a lp a t h o l o g i c

9、 a lc h a n g e sw e r eo b s e r v e d R e s u l t s ：C o m p a r e dw i t hn o r m a lc o n t r o l g r o u p ，p l a s m aE Tl e v e li nI S Og r o u pi n c r e a s e d ( P 0 0 1 ) ，m y o c a r d i a lc e l lw e r ei n j u r e ds e r i o u s l y C o m - p a r e dw i t hI S Og r o u p ，P G E le n h

10、 a n c e dm y o c a r d i a ls y s t o l i ca n dd i a s t o l i cf u n c t i o n ，i n h i b i t e dt h ei n c r e a s eo f p l a s m aE Tl e v e l ( P 0 0 5 ) a n dl i g h t e n e dt h er e a c t i o no fd e g e n e r a t i o na n dn e c r o s i so fi s c h e m i cm y o c a r d i a m C o n c l u s

11、i o n ：P G E lp r o t e c t st h ev a s c u l a re n d o t h e l i u me e l l ，i n h i b i t st h em y o c a r d i a li n j u r yf r o mi s c h e m i a P G E lh a sp r o t e c t i v ee f f e c t so nm y o c a r d i a li n ju r yi n d u c e db yI S oi nr a t s K e yw o r d s ：m y o c a r d i a li s c

12、 h e m i a ；i s o p r o t e r e n o l ；p r o s t a g l a n d i nE l 作者简介：倪国华( 1 9 7 8 一) ，女，硬士，讲师，研究方向：冠心病的基础研究与治疗 万方数据 新疆医科大学学报J O U R N A LO FX I N J I A N GM E D I C A I 。U N I V E R S I T Y2 0 0 9F e b ，3 2 ( 2 ) 1 5 1 前列腺素E 。( P G E 。) 是一种具有广泛生物活性 的内源性物质，存在于机体所有的组织和体液中，其 能抑制血小板聚集及血栓素A 2 生成，通过调节

13、 血管活性因子的产生及平衡，减轻内皮细胞损伤、减 轻心脏负荷、保持血管内皮结构与功能的完整性，同 时增加一氧化氮合成与释放、减少缩血管物质对心 肌与血管的损伤，抑制血管内皮细胞分泌内皮因子 如E T ，减少氧自由基生成。本实验观察P G E ，对大 鼠急性缺血损伤心肌细胞的内皮保护作用，现报道 如下。 1 材料与方法 1 1 实验动物与试剂健康W i s t a r 大鼠4 5 只，雌 雄不拘，鼠龄8 0 1 2 0d ，体重2 5 0 3 0 0g ，由新疆医 科大学实验动物中心提供( 生产许可证号：S C X K ( 新) 2 0 0 3 0 0 0 1 ) 。盐酸异丙肾上腺素( I S

14、o ) 注射液 ( 上海禾丰制药厂) ，P G E 。注射液( 北京泰德制药有 限公司) 。 1 2 实验分组及动物模型的制备4 5 只大鼠随机 分为3 组，即正常对照组、模型损伤组、P G E 。治疗 组，每组1 5 只。正常对照组不予任何处理，其余2 组参照文献 2 的方法复制大鼠急性心肌缺血损伤 模型。模型损伤组大鼠连续3d 皮下注射生理盐水 1m l d ，每天1 次，间隔2 4h 。P G E 。治疗组大鼠 尾静脉注射P G E 。，剂量为5 t - t g k g _ 1 d - 。，每天1 次，间隔2 4h ，连续3d 。2 组大鼠均于末次给药2 4 h 后皮下注射I S O 一

15、次，剂量为1 0r a g k g 。 I 3 血流动力学的测定备皮，分离右颈总动脉， 结扎远心端，动脉夹夹闭向心端。用眼科手术剪在 动脉管壁上剪一小斜口，于远心端穿刺血管，将充满 肝素生理盐水的微型导管与三通管经穿刺点插入右 颈总动脉。微型导管另一端与压力换能器及多导生 理记录仪相连，记录升主动脉压力曲线，稳定1 0 r a i n ，将微型导管经主动脉瓣小心缓慢送入左心室， 稳5r a i n 后记录左室压力曲线，测量心功能参数：左 室收缩压( L V S P ) 、左室舒张末压( L V E D P ) 、左心室 收缩压最大上升速率( + d p d t m a x ) 、左心室舒张压

16、最大下降速率( 一d p d t m a x ) 。所有结果均记录，以 自带分析软件选择连续8 1 0 个心动周期进行参数 测量。 1 4 血浆E T 水平的测定颈总动脉采集血液2 3m l ，混匀，4 、30 0 0r m i n 离1 0m i n ，分离血 浆1m l 。按试剂盒说明测定血浆E T 浓度。 1 5 心肌组织病理学观察采集血样后开胸，迅速 取出心脏，生理盐水冲洗。于左心室心尖部切取心 肌组织，福尔马林液中固定2 4h 。沿左室长轴自心 尖冠状连续切片，常规乙醇脱水、石蜡包埋，苏木素一 伊红( H E ) 染色。于普通光学显微镜下放大1 0 0 倍 观察心肌细胞及心肌问质组织

17、结构变化。 1 6 统计学处理采用S P S S l 2 0 统计软件对数 据进行统计分析，所有数据均以均数标准差表示， 组间比较采用单因素方差分析，检验水准a 一0 0 5 。 2 结果 2 1 大鼠生存情况正常对照组大鼠全部存活，模 型损伤组1 只于注射I S o 后8h 死亡，P G E - 治疗组 1 只因麻醉过深死亡。 2 2P G E 。对急性心肌缺血损伤大鼠血流动力学 的影响与正常对照组相比，模型损伤组大鼠 L V S P 与d p d t m a x 下降( P 0 0 5 0 0 1 ) ，而 V E D P 升高( PG 0 0 1 ) ，提示模型损伤组大鼠左室 收缩及舒张

18、功能减退。P G E 。治疗组L V S P 、士d p d t m a x 较模型损伤组显著升高( Pd o 0 5 0 0 1 ) 、 L V E D P 显著下降( P 0 0 5 ) ，表明P G E l 能明显 改善大鼠急性心肌缺血损伤后的心功能( 表1 ) 。 2 3P G E 。对急性心肌缺血大鼠血浆E T 水平的影 响正常对照组大鼠血浆E T 水平为( 2 4 0 1 4 8 4 ) p g m l ，与正常对照组相比，模型损伤组血浆E T 的 水平明显增加 - ( 4 6 4 1 Z - _ 3 1 1 ) p g m l ，PG 0 0 1 ) ， 而P G E 。治疗组血

19、浆E T 水平较模型损伤组降低 ( 2 7 6 8 1 5 0 2 ) p g m l ，Pd 0 0 5 ) J ，P G E - 能够改 善内皮细胞损伤。 表l 各组大鼠血流动力学水平( 工士s ) 组别例数( n ) L V S P ( m m H g ) L V E D P ( m m H g ) + d p d t m a x ( m m H g s ) 一d p d t m a x ( m m H g s ) 正常对照组1 5 1 Q Q 4 ；士1 , 5 2 2 3 8 1 2 7 5 6 43 2 8 土0 6 32 5 7 0 1 0 模型损伤组1 4，7 4 7 4 土3

20、 6 6 0 1 9 3 0 1 5 。1 7 0 士O 。4 6 。 P G E t 治疗组 1 4 。 2 6 7 6 土8 6 6 A 2 5 3 0 6 9 2 0 4 士0 4 5 注：与正常对照组比较，Pd 0 0 5 ，Pd 0 0 1 ；与模型损伤组比较，P o 0 5 ，P o 0 1 2 4 P G E ，对急性心肌缺血大鼠心肌组织形态学 影响 正常对照组心肌纤维排列整齐，H E 染色均 ，无炎性细胞浸润及变性坏死( 图l a ) 。模型损伤 组与正常对照组相比，心肌纤维细胞排列显著紊乱， 可见大范围心肌纤维呈片状坏死性改变，坏死灶内 可见明显炎性细胞，以中心粒细胞为主。大

21、量炎性 细胞浸润成团，也可见心肌融合性坏死( 图l b ) 。 P G E 。治疗组与模型损伤组比较，心肌纤维结构尚 可，炎性细胞浸润少见，心肌细胞损伤程度明显减轻 ( 图l c ) 。 万方数据 1 5 2 新疆医科大学学报J O U R N A LO FX I N J I A N GM E D I C A LU N I V E R S I T Y 2 0 0 9F e b ，3 2 ( 2 ) a ：正常对照组b ：模型损伤组 c ：P G E , 治疗组 图1 光镜下大鼠心肌组织结构( H E ，I O O ) 3 讨论 P G E 。通过兴奋腺苷酸环化酶，使心肌细胞内 环磷酸腺苷( c

22、 A M P ) 水平升高，促进C a 2 + 内流，增加 心肌收缩力，改善收缩功能；使心肌细胞浆网蛋白磷 酸化，加速摄取胞浆内C a 2 + ，促进心肌松弛，改善心 脏舒张功能。P G E 。可稳定细胞膜及溶酶体膜 3 ， 减少氧自由基的生成，防止和减轻心肌缺血后再灌 注损伤的发生及心肌顿抑，保护缺血损伤心肌细胞， 预防不稳定型心绞痛的复发及心肌梗塞的发生。 本实验采用心导管方法测定心功能参数，士 d p d t m a x ，乙V S P 是与心肌收缩强度相关的指标， 急性心肌缺血时可明显降低+ d p d t m a x ，而一d p d t m a x 延长，心肌收缩功能降低。L V

23、E D P 和一d p d t m a x 是评价左室舒张功能的金指标，且二者较少 受心率的影响。一d p d t m a x 与心脏射血分数呈正 相关，是最早用来测定心室舒张功能的指标之一，当 左室舒张功能不全或回心血量增加，可使L V E D P 升高。本研究结果表明，P G E ，预防性静脉给药， 可使I S O 诱发的急性缺血损伤大鼠士d p d t m a x 、 L V S P 明显升高，L V E D P 明显降低，说明P G E 。具 有显著的改善心功能的作用，同时P G E ，可减轻 I S O 诱发的大鼠心肌细胞损伤，而心肌病理形态学 变化反映了心肌缺血损伤的程度。 近年来

24、研究表明，冠心病的发生与内皮功能障 碍密切相关。血管内皮通过释放血管舒张因子和其 他血管活性物质维持血管舒张，抑制平滑肌细胞增 殖和移行，对血管壁起保护作用。当内皮功能障碍 时，舒血管物质减少或缩血管物质增多，常此以往 将导致冠脉血管痉挛、血栓形成、动脉硬化及管腔狭 窄闭塞。E T 为血管内皮细胞所分泌的最强和持续 时间最久的缩血管多肽，可以引起各种血管收缩， 以冠状动脉最为敏感，对平滑肌等多种细胞有促增 殖的作用，可增加细胞内游离C a 2 + 的浓度、加重组 织细胞过氧化脂质损伤的程度。心肌缺血坏死，组 织缺血缺氧，酸中毒时，冠脉内皮细胞功能紊乱，不 仅产生大量的E T ，而且冠脉局部对E

25、 T 反应性增 强，导致冠脉痉挛或收缩，心肌缺血坏死，加重心肌 再灌注损伤，并使梗死面积扩大，剂量的I S O 引起 的心肌缺血性损伤与氧自由基大量产生和细胞内 C a 2 + 超载关系密切，而氧自由基和心肌缺血缺氧 都可损伤血管内皮，导致大量细胞因子的释放，进一 步加重心肌的缺血损伤。本实验观察P G E t 对急性 心肌缺血大鼠模型血浆E T 水平的影响，研究结果 显示：模型损伤组血浆E T 水平较正常对照组明显 升高，说明大剂量I S O 可导致血管内皮细胞受损， 释放大量E T 。P G E 。对心肌缺血具有一定的防治 作用，可通过保护缺血心肌血管内皮细胞，明显降低 急性心肌缺血大鼠血

26、浆E T 水平，抑制E T 的生成 和释放，从而改善内皮细胞功能障碍，有效地抑制血 管的收缩，减轻心肌缺血的发生，保护血管内皮细 胞。 参考文献： 1 Z h a oX S ，P a nW ，B e k e r e d j i a nR ，e ta 1 E n d o g e n o u sE n d o t h e 。 l i n - 1I sR e q u i r e df o rC a r d i o m y o e y t eS u r v i v a lI nV i v o J C i r e u l a t i o n ，2 0 0 6 ，1 1 4 ( 6 ) ：8 3 0 - 8 3 7 2 吕健，吴晓东黄芩苷对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌缺血的 治疗作用 J 中国临床药理学与治疗学，2 0 0 5 ，1 0 ( 9 ) ：9 9 2 9 9 5 3 张琦前列腺素E 。与心力衰竭 J 中国- 1 1 , 血管研究杂志， 2 0 0 4 ，2 ( 1 1 ) ：9 1 2 - 9 1 4 4 张建龙。张建龙，秦丽娜。等尼莫地平对大鼠急性心肌缺血的 保护作用及其对心肌细胞凋亡的影响 J 新疆医科大学学报。 2 0 0 8 3 1 ( 1 ) ：2 5 - 2 7 收稿日期：2 0 0 8 - 0 1 1 7 万方数据