减低剂量的脐血造血干细胞移植输注治疗重型再生障碍性贫血21例临床研究.pdf

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1、 临床研究 减低剂量的脐血造血干细胞移植 输注治疗 重型再生障碍性贫血 例临床研究 葛林阜 周芳 余喆 刘希民 黄宁 解琳娜 孔凡盛 方圆 【摘要】 目的 观察 基因位点不相合的非亲缘脐血造血干细胞移植 （简称脐血移植）治疗重型再生障碍性贫血（）的疗效。 方法 采用 个 基因位点相合的非亲缘脐血移植 输注治疗重型 患者 例。 从血缘关 系及 基因位点、 分型、患者体重 个方面进行研究。 预处理方案：环磷 酰胺 抗人淋巴细胞球蛋白 抗胸腺 细胞球蛋白 。 应用环孢素 预防移植物抗宿主病 （）。 结果 组患者均能达到造血快速重建，总的完全造血重建率达 畅 。 根据 分型， 例患者中 唱 型 例，

2、例达到完全造血重建， 例死亡。 唱 型 例， 例完全造血重建， 例部分重建， 例死亡。 体重 的 患者 例， 例完全造血重建， 例部分造血重建。 体重大于 的 患者 例， 例完全造血重建， 例死亡。 结论 脐血移植 输注治疗 是一种有效的治疗方法，特别适合于 唱 型的低体重儿童，其配型要求无需十 分严格，大体重儿童或成年人应用双份脐血同样可以达到很好的治疗效果。 【关键词】 贫血，再生障碍性； 脐血干细胞移植； 等位基因； 体重 Efficacy of HLA mismatched unrelated umbilical cord blood transplantation for sever

3、e aplastic anemia GE Lin唱 fu，ZHOU Fang，YU Zhe，LIU Xi唱 min，HUANG Ning，XIE Lin唱 na，KONG Fan唱 sheng，FANG Yuan Department of Hematology，General Hospital of Jinan Military Command，Jinan 250031，China Corresponding author：GE Lin唱 fu，Email：fangyuan唱 76812163 com 【Abstract】 Objective （ ） Methods 唱 （ ） 作者单位：

4、济南军区总医院血液科 通讯作者： 葛林阜，：唱 中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期 （ ）， ， ， ， 唱 ， ： （ ） Results ， 唱 （ ， ）； 唱 （ ， ， ） ， ， ， ， ， Conclusions ， ， 唱 【Key words】 ，； ； ； 异基因造血干细胞移植是治疗重型再生障碍性贫血（ ， ）最有效的方法之一。 近年来，由于受到 基因配型的限制，脐血作为骨 髓、外周血以外的造血干细胞来源，日益受到人们的重视。 自从世界上首例脐血 造血干细胞移植（简称脐血移植）于 年获得成功以后，近十年来，脐血移植 取得了重大进展，并显示出巨大的潜力。 济南军区

5、总医院血液科于 年 月 至 年 月应用脐血移植治疗重型 （包括型和型） 例，取得了较为 满意的效果，报告如下。 资料和方法 一、一般资料 所有病例均为 年 月至 年 月我科收治病例。 患者经血象、骨髓 穿刺及活检、骨髓 唱 体外培养确诊为 。 诊断均符合 年第四届全 国再生障碍性贫血会议修订的诊断和疗效标准 。 例患者中 型 例， 型 例。 其中 例为体重 以下的少年儿童（唱 型 例，唱 型 例）。 例为体重超过 的青少年和成年人（唱 型 例，唱 型 例）。 根据是否有血缘关系以及 基因配型情况分为五组（表）。 、 组所有患者均经 线胸片、心电图、心脏彩色超声、肝、肾、肺功能 检查均正常；肝炎

6、病毒（、）检查、巨细胞病毒、 病毒抗 中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期 （ ）， ， ， 体均为阴性。 组中仅 例 唱 型患者巨细胞病毒 阳性，余项均正常。 表 1 五组 患者基本资料 组别 性别（例） 男女 中位年龄 岁，（范围） 诊断（例） 唱 唱 配型 血型（例） 相合主要不合次要不合 组揶&（，）趑噜 （有血缘）鬃q“ 组揶&（，）趑噜 （无血缘）鬃q“ 组揶&（ ）趑噜 （无血缘）鬃q“ 组揶&（ ）趑噜 （无血缘）鬃q“ 组揶&（ ）趑噜 （无血缘）鬃q“ 合计蝌: 噜腚q“ 二、方法 畅脐血供应： 例患者分别采用山东省脐血库、北京脐血库、四川脐血库供 应的合格脐血。

7、 应用 份脐血的患者，于移植当天自外周静脉输入。 采用 份脐 血的患者，则分别于移植当天和 自外周静脉输入。 输注的脐血，单个核细 胞数在（畅 畅 ） （应用双份脐血者则两份脐血的单位单个核细胞数 相加）。 组 例患者： 例脐血加骨髓，单个核细胞数 畅 ； 例 畅 。 畅预处理方案：（） 例患者使用环磷酰胺（） 抗人淋巴细胞球蛋白 （） 抗胸腺细胞球蛋白（）预处理方案： ， 或 。 （） 例 唱 型患者使用 （兔）（北京天坛生物制品有限公司） 甲酰四氧叶酸（）预处理方案： ， ， 。 畅 脐血输注：脐血输注前给予地塞米松 静推、非那根 口服、度冷 丁 肌注预防脐血中二甲基亚砜保存液可能会引起的

8、头痛症状。 畅 预防移植物抗宿主病（ ，）：环孢素 （） 畅 静滴，移植前 开始，待患者胃肠道不良症状缓解可以口 服用药时改为口服 ，分 次服用，同时根据 血药浓度 （维持在 ）调整药物使用剂量，共使用 个月。 霉酚酸酯 （）每次 ，口服， 次 ；移植前第 天开始，共用 。 不使用甲氨蝶呤（），以减少对脐血的损伤。 畅支持治疗： 开始静脉滴注血清粒细胞集落刺激因子（唱 ） ，直到 恢复至 畅 以上逐渐减量至停用；每天行血细胞分 析检查，当 低于 、 低于 时输注经过射线辐照的浓缩红细 中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期 （ ）， ， ， 溺 帮 胞、浓缩血小板。 移植期间根据患者饮

9、食情况及监测肝功生化，及时对症使用氨 基酸、脂肪乳、白蛋白等营养用药及保肝用药。 畅移植患者植活证据的检测：所有移植后造血重建顺利的患者于 个月、 个月、 个月、 个月、 年，采用 检测 短串重复序列（），证实是否植 活及植入情况。 畅诊断与疗效标准：参考文献。 三、统计学分析 应用 畅 软件进行统计分析，组间比较采用随机区组设计 F 检验，畅 为显著性水平界值。 结 果 畅造血功能恢复情况：有血缘关系且 基因配型完全相合的 组患者所 进行的脐血加少量骨髓的混合移植，血象恢复较快，能很快达到造血顺利重建。 无血缘关系的 、 组也同样能达到造血较快速的重建。 五组患者血象及 骨髓系恢复情况经统计

10、学分析，差异无统计学意义（P 畅 ）。 以上结果表明： 脐血移植治疗 疗效佳，各组造血均恢复较快，且脐血对 基因配型要求 并不十分严格， 基因一到多个位点不相合的患者也同样能达到很好的疗效， 使更多 患者能够获得脐血移植的机会，而获得重生（图，）。 畅唱 和 唱 型患者脐血移植后疗效比较（表）： 例脐血移植患者 中，唱 型 例，唱 型 例。 例 唱 型的患者， 例（体重 ，双 份脐血）于移植后 恢复至 畅 ， 恢复至 畅 ， 升至畅 ， 升至 ，移植 个月后骨髓象示：粒系增生活 跃，红系、巨核系增生仍极度低下。 该例于移植后 突发脑栓塞，脑部 和 中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期

11、 （ ）， ， ， 检查大脑中动脉不显影，经抢救无效死亡。 余 例，血象及骨髓象均恢复良 好。 而 唱 型的 例患者中， 例造血重建顺利， 例双份脐血移植患者，移植 时使用 预处理方案，移植 出现发热、关节疼痛，诊断为重度 血清病，虽经大剂量激素、血液透析、血浆置换等措施积极抢救无效，于移植 死亡。 另有 例患儿（包括 例有血缘关系脐血 骨髓移植患者，移植后呈嵌合 植入），血象恢复缓慢。 但均较治疗前输血次数减少，血小板保持在 左 右。 基本脱离输注浓缩血小板。 表2 唱 和 唱 型患者脐血移植后疗效比较（例） 疗效唱 唱 完全造血重建P换 部分造血重建换 无效换 死亡换 合计P换 畅体重与疗

12、效的关系（表 ）： 例重型 患者中体重大于 的共 例，唱 型 例，唱 型 例。 唱 型患者中，如前所述，移植中 例移植 后 死于突发脑栓塞，其余 例均获得完全造血重建。 惟一 例 唱 型 患者死于重度血清病，三系均未获得造血重建。 体重小于 的共 例，唱 型 例，唱 型 例。 唱 型 例全部顺利获得造血重建。 例 唱 型患者，有 例造血功能获得部分造血重建。 病情较治疗前相对稳定，输浓缩血 细胞次数减少。 恢复至 左右，基本脱离输注浓缩血小板。 表3 例 患者体重与疗效的关系比较（例） 疗效 唱 唱 唱 唱 完全造血重建2父, 部分造血重建2父, 无效2父, 死亡2父, 合计2父, 畅 发生情

13、况： 例患者中，仅 例有血缘关系的患者发生度 ，其余 例均未发生明显的 。 畅 主要并发症发生情况：感染的发生情况： 例患者脐血移植中发生了各种 感染，占畅 ，其中肺部感染 例，上呼吸道感染 例，化脓性扁桃体炎 例，经 中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期 （ ）， ， ， 各种抗感染治疗，均得到有效控制。 无一例因感染而死亡。 以上结果提示感染是 脐血移植的主要并发症，由于本研究采用了较低剂量的预处理方案，且加重了免 疫抑制，所以移植期间感染的发生率增高，但经过积极处理，大多能很好地控制。 其他并发症的发生情况：由于应用脐血移植治疗 患者的预处理方案中 含有 ，所以 例脐血移植患者

14、中有 例发生了血清病， 例经积极治 疗很快恢复，而另 例则因重度血清病于移植后 死亡，提示血清病在本病治 疗中也可能是一个严重的并发症，应高度警惕，预防该病的发生与发展。 另外，有 例在移植后因脑血管畸形发生了脑血管栓塞死亡，结果提示，有头 痛病史的患者，脑血管检查应列入移植前正常查体项目，若今后在移植中有此类 情况发生，应高度重视，并进一步研究和探讨其发生机制。 例患者出现低蛋白 血症， 例预处理期间出现肝功能异常，但程度均较轻，待停用预处理及患者胃肠 功能恢复并给予相应的保肝治疗，以上指标逐渐恢复正常。 畅 脐血移植后证据的检测情况： 组中 例在移植后 个月、 个月、 个月 经 唱 检测均

15、为完全植入， 例移植后 个月 唱 呈 植入， 个月 后呈植入， 个月后呈供者被完全排斥。 其余无血缘关系的 例脐血移植， 于移植后 个月、 个月、 个月经 唱 检测均提示未植入，但疗效却十分显 著，优于单纯应用 、生长因子、丙种球蛋白等治疗的疗效。 特别是 儿童，疗效更佳，且死亡率低。 以上结果提示脐血移植 输注治疗 并不一定 要强调植入，疗效佳、风险低是选择脐血移植 输注治疗 的重要条件。 讨 论 是一个治疗难度大、死亡率高、严重威胁人们生命的较为常见的疾病。 异基因造血干细胞移植是治疗该病的有效方法之一，但由于我国实行独生子女政 策，且目前国内骨髓库容量少， 基因配型要求严格，寻找非血缘关

16、系的 基因配型全相合供者时间过长， 患者难以度过出血、感染关。 目前国内外报 道一致认为，脐血移植由于其较骨髓移植有更高的耐受性， 基因配型要求较 低，供受者间 个位点不合，也能顺利进行移植 ，移植时较易找到供 者，且移植后 发生率较低，严重病例较少， 能更好地控制 。 目前 接受脐血移植的大体重儿童和成人患者越来越多。 本研究治疗 例 患者， 完全造血重建率达 畅 ，取得了明显优于国内外其他治疗的疗效，特别是对 于儿童，疗效更为明显，且至今无一例死亡。 畅单个核细胞数及 基因配型对脐血移植的影响：目前骨髓移植治疗 的报道较多，但等 报道 患者可因植入失败或移植物被排斥而失 中华临床医师杂志（

17、电子版） 年 月第 卷第 期 （ ）， ， ， 败。 脐血移植的成功率则更低，两年生存率仅为，从而提示造血干细胞移植 治疗 的难度较大，虽然脐血移植近年来有了较大的发展，但至今仅有少数成 功病例的报道。 等 从欧洲脐血移植的结果分析，提出脐血移植成功 的最终安全单个核细胞数为畅 （受者体重），并认为只要细胞数达到一 定量， 份脐血能满足 个成人移植的要求。 但近年来，随着移植病例的增多，逐 渐认识到 细胞过低（ 畅 ）的情况下，虽单个核细胞数量达到 “安全水平”，但仍不能成功植入，并提出影响植入的因素是单个核细胞数量，尤 其是 细胞的数量。 我们在移植中也体会到，脐血的单个核细胞数和 细胞的数

18、量是移植成功的重要因素之一。 黄绍良 进一步提出：脐血移植 基因配型要求并不十分严格，即使 基因多个位点不合的脐血移植，其 效果也与 基因相合的脐血移植相当。 这与本研究的观察结果相一致，这也 提示我们，在选择脐血时应尽量选择单个核细胞数和 细胞数较高的脐血， 在脐血单个核细胞数足够的情况下，再尽量选择 基因相对一致、血型一致的 脐血。 这将更有利于术后造血功能的顺利重建。 畅 类型对脐血移植疗效的影响：关于 唱 型首选造血干细胞移植治 疗，国内外已有定论，我们的临床治疗结果也表明，脐血移植治疗 唱 型是个 较为安全、有效的治疗方法，在没有血缘关系的 配型全相合供者的情况下， 应尽快考虑应用无

19、血缘关系的脐血移植 输注治疗。 但对于 唱 型是否行造 血干细胞移植及移植时机一直有争议。 由于该病是慢性再生障碍性贫血恶化所 致，此类患者病程长，全身情况差，输血次数多，常合并有多种并发症，且经常应用 多种治疗疗效不佳，预后凶险。 所以这些不利因素常常困扰着移植医务人员。 邵 秀茹等 应用脐血移植治疗 例 唱 型患者，收到了较为满意的疗效。 本研 究结果也证实，虽然脐血移植治疗 唱 型疗效较 唱 型差，但在目前没有 治疗 唱 型的有效方法时，也是一个较好的治疗方法。 由于我院病例数仍较 少，需进一步观察、探讨其移植的时机和改进方法，提高疗效。 畅体重对脐血移植的影响：关于成人脐血移植问题，近

20、些年来是人们一直关 注的方向。 年广州市第一人民医院血液科用无关供者脐血成功治疗了 例 患者，体重达 ，至今外周血及骨髓系正常 。 低体重儿童的 唱 型 患者治疗效果最佳，而体重较大的成年人 唱 型疗效也较好，从而证实：体重 并不完全是无关供者脐血移植的障碍。 对于低体重的 唱 型患儿，在无同胞 供者和近期找不到 基因配型全相合的供者的情况下，脐血是安全可靠的最 佳替代供体。 应首先尽早选择无关供者的脐血移植 输注治疗。 低体重的 唱 型患儿，虽疗效不如 唱 型患儿佳，但 例中有 例 个月内血象及骨 中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期 （ ）， ， ， 髓均完全恢复正常， 例达部分

21、造血重建，且无一例死亡。 故对于此类患者，在其 他治疗疗效不佳时，也应考虑无关供者的脐血移植 输注，但仍需进一步探讨适应 证和提高疗效。 对于体重大于 的唱 型患者，在无同胞供者且近期找不 到 基因配型完全相合的供者的情况下，亦可大胆地选用双份或多份脐血移 植 输注治疗。 双份或多份脐血不一定配型完全相合，但输注脐血的单个核细胞 数量却十分重要，双份或多份脐血可支持移植早期造血，从而克服单份脐血的数 量不足。 畅 植入与 疗效关系：值得提出的是，本研究 例患者中只有 例 经 唱 基因检测证实植活，其余 例均未植入，但未植入的患者中 例达 到完全造血重建，完全造血重建率达到 畅 ，优于其他治疗

22、方法的疗效。 故通过本研究可以看出，利用脐血移植 输注治疗 不一定要强调供者植活， 只要疗效好且副作用少、并发症轻、死亡率低，这个方法就值得推广应用。 目前临床中仍需更多的病例观察、研究来探讨 唱 型的脐血移植时机、方 法和成人双份或多份脐血移植的疗效。 同时进一步研究脐血扩增方法。 相信，脐 血移植一定会跨越配型和体重障碍，造福更多的 患者。 参 考 文 献 郑信华，谢美容，葛书霞，等 例再生障碍性贫血的临床分析 中国医学研究与临床，（）： 张之南 血液病诊断及疗效标准 第 版 北京：科学出版社， ， ，（）： ， ， ， 唱 ， ，（）： ， ， ， 唱 唱 唱 ，（）： ，（）： 黄绍良 儿童脐血造血干细胞移植的进展和对策 中华儿科杂志，（）： 邵秀茹， 邹姝华， 陈煜，等 非骨髓清除性、无关供者脐血移植 输注治疗重型再生障碍性贫血型 航空航天医药，（）： 吴南海 儿童脐血造血干细胞移植现状及动向 中国小儿血液学与肿瘤杂志，（）： 封四 （收稿日期：唱 唱 ） （本文编辑： 巨娟梅） 本文文献标引格式：葛林阜，周芳，余喆，等 减低剂量的脐血造血干细胞移植 输注治疗重型再生障碍性 贫血 例临床研究 中华临床医师杂志（电子版），（）： 中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期 （ ）， ， ，