吗啡耐受与依赖对大鼠交感神经节快兴奋性突触传递的影响.pdf

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1、1 2 0 6 中国 药 理学 通报 C h i n e s e P h a r m a c o l o g ic a l B u ll e t in 2 0 0 6 O c t ; 2 2 ( 1 0 ) : 1 2 0 6 - 1 1 吗啡耐受与依赖对大鼠交感神经节快兴奋性突触传递的影响 何 萍， 莫宁， 于洪波 ( 广西医 科大学药理学教研室， 广西 南宁 5 3 0 0 2 1 ) 中国图书分类号: 11 - 3 3 2 ; R 3 2 2 . 8 5 ; R 3 3 8 . 1 1 ; R 7 4 9 . 6 1 ; R 9 71 . 2 文献标识码: A 文章编号: 1 0 0 1

2、 一 1 9 7 8 ( 2 0 0 6 ) 1 0 一 1 2 0 6 一 0 6 摘要: 目的 研究吗啡( M o r ) 耐受与依赖对大鼠交感神经节 快兴奋性突触传递的影响。方法制备正常对照大鼠和 M o : 耐受与依赖大鼠的离体交感神经节颈上神经节 ( S C G ) 标本， 运用细胞内生物电 记录技术研究M o r 耐受与依 赖对大鼠交感神经节快兴奋性突触传递的影响。结果研 究发现: 1M o r ( 0 . 1 一 1 . 0 m m o l L 一 ) 能可逆性抑制正常对 照组大鼠S C G细胞的快兴奋性突触后电位( F a s t e x c i ta t o r y p o

3、s t s y n a p t ic p o te n t ia l , f - E P S P ) ; 与正常对照组相比， M o r ( 0 . 5 m m o l L 一 及1 . 0 m m o l L 一 ) 对M o r 耐 受与 依赖大鼠 S C G 细胞的f - E P S P 的抑制效应明显降低; 对正常对照组 大鼠 S C G细胞 f - E P S P无影响的纳洛酮( N a l , 0 . 1 m m o l L - 1 ) 能增加 M o : 耐受与依赖大鼠S C G细胞的f - E P S P , M o r 耐受与依赖组大鼠和正常对照组和 S C G细胞的膜电位

4、( R M P ) 和膜电阻( R m ) 差异无显著性。结论M o r 耐受与依 赖大鼠的交感神经节的快兴奋性突触传递形成了对 M o r 的 耐受和依赖。 关键词: 吗啡; 耐受; 依赖; 交感神经节; 突触传递 自主神经系统尤其是交感神经系统与阿片类药 物( 简称阿片类) 依赖密切相关， 阿片类依赖可造成 明显的自 主神经系统特别是交感神经系统功能的改 变或损害， 阿片类依赖的戒断症状中交感神经亢进 症状亦为其重要表现之一 3 。 有关交感神经系统 与阿片类依赖的研究已在众多脑内的交感神经有关 的核团中展开， 总的认为邻近第四脑室的神经元， 特 别中脑的导水管周围灰质( P A G )

5、和脑桥中央灰质 包括蓝斑核( L C ) 介导了大部分的阿片类戒断躯 体症状 2 1 。 但M il a n e s 等 3 1 的 研究表明吗啡( M o r ) 戒断过程中出现的心脏交感活性增高的表现并非中 枢机 制。 L e u n g 等 则发现， 慢性M o r 处理后毁损 收稿日 期: 2 0 0 6 - 0 5 - 2 8 ， 修回f l 期: 2 0 0 6 - 0 7 - 2 1 资金项目: 广西自然科学基金青年基金资助项目( N o 0 5 4 2 0 4 5 ) 作者简介: 何萍( 1 9 7 5 - ) ， 女， 博士， 讲师， 研究方向: 神经药理学， T e l :

6、 0 7 7 1 - 5 3 5 8 2 7 2 , E - m a i l : h p n n g x rn u y a h o o . c o m . e n ; 莫 宁( 1 9 4 4 一 ) ， 女， 博士， 教授， 博士生导师， 研究方向: 神经药理学， T e l : 0 7 7 1 - 5 3 5 8 2 7 2 , E - m a i l : r n o n i n g c n 1 6 3 . corn 脑脊髓的大鼠的外周交感神经冲动传递亦发生了改 变， 但缺乏直接的电生理证据。交感神经节是外周 交感神经系统中联系交感神经中枢( 含脊髓低级交 感中枢和脑的高级交感中枢) 和效

7、应器的神经核 团。阿片类对交感神经节的突触传递的急性抑制作 用己 有报道1 5 ,6 1 ， 但阿片类依赖、 耐受对交感神经节 突触传递的影响则未见报道。因此， 本研究在建立 M o r 耐受与依赖大鼠模型的基础上， 运用细胞内生 物电记录技术研究阿片类代表药M o r 耐受与依赖对 大鼠 交感神经节快兴奋性突触传递的影响。 1 材料与方法 1 . 1 药品和试剂 盐酸M o r 注射液， 分子式C 17 H 1 9 N 0 3 H C l 3 H 2 0 ， 分子 量3 7 5 . 8 5 ， 规格1 0 g L 一 ， 沈阳第一制药厂生产。盐酸纳洛酮( N a l ) ， 分子式 C ,y

8、 H 2 i N 0 4 H C l 2 H 2 0 ， 分子量3 9 9 . 8 7 ， A l d r i c h 公 司产品。其余常用试剂均为国产分析纯。 1 . 2 仪器S E N - 7 2 0 3数字式三通道刺激器， S S - 2 0 2 J 恒压恒流隔离器， V C - 1 1型记忆示波器， M E Z 8 3 0 1 型前置放大器( 日 本 N i h o n k o h d e n 公司) ; 微电 极操纵仪， 玻璃微电极拉制仪( 日 本N a r is h ig e 公司) ; I B B C l a m p 3 2 数据采集软件( 华中 科技大学仪 博生命科技产品公司)

9、 ; L M S - 2 A型二道生理记录仪 ( 成都仪器厂) ; X T B - C型体视显微镜( 北京光学显 微镜厂) ; 光导纤维冷光源( 北京泰克公司) 。 1 . 3 动物及分组清洁级 a性 W i s t a : 大鼠共 8 7 只， 体重1 9 0 一 2 1 0 g ， 广 西医科大学实验动物中心提 供， 合格证号: 桂动许字( 2 0 0 0 ) 第0 0 1 号。动物在 相同环境下喂养， 饲养过程中， 自由进水、 摄食， 自 然 昼夜节律光照。动物适应性饲养1 w k 后， 随机分为 正常对照组和M o r 耐受与依赖模型组。 1 . 4 M o r 耐受与依赖大鼠 模型的

10、建立 和判断 8 1 按照剂量递增原则， 模型组共4 2 只大鼠每日2 次 ( 9 ; 0 0 , 1 7 ; 0 0 ) s c M o r ， 连续5d , d1 一 5 每次剂量分 别为1 0 , 2 0 , 3 0 , 4 0 , 5 0 m g k g - , d 6 晨末次注射 M o r 5 0 m g k g 一 ， 累 力 11剂 量3 5 0 m g k g 一 。 正 常 对 照组共4 5只大鼠按照同期对照原则s c 等体积生理 盐水。每批造模动物均抽取部分动物用于N a l 催促 戒断和5 5 热水甩尾试验判断模型的依赖性和耐 受性。N a l 催促戒断试验时， 于 d

11、6 晨末次给药后 万方数据 中国药理学通报C h i n e s e P h a r m a c o lo g ic a l B u l l e t i n 2 0 0 6 O c t ; 2 2 ( 1 0 ) .1 2 0 7 4 h , i p N a 1 4 m g k g - ， 立即观察记录l h 内( 特别 是3 0 m i n 内) 的戒断症状， 并于3 0 , 6 0 m i n 称重大鼠 体重， 按照改进的柳田知司评分标准评分， 以戒断症 状评分值和体重下降百分率为判断依赖强度的指 标。测定d 6 晨末次给药前及药后第3 0 , 6 0 , 1 2 0 , 1 8 0 ,

12、2 4 0 m i n的甩尾时间( T a i l - fl i c k l a t e n c y ) ， 共 6 次。测定甩尾时间时， 将大鼠尾尖浸人5 5 水面下 约3 c m ， 立即记录从浸人水面至甩尾的时间即为甩 尾时I司( S ) ， 甩尾时I可超过6 0 s 者以6 0 s 记录。 1 . 5 离体交感神经节的细胞内生物电记录在d 6 晨末次给药后制备离体交感神经节S C G 标本进 行细胞内生物电记录试验。大鼠急性处死放血后， 仔细分离S C G及其部分交感干完整取下移人氧饱 和的克氏液( K r e b s s o l u t i o n ) 中， 固定于记录浴槽内 的 硅

13、胶块上。用9 5 % 0 : 与5 % C O : 饱和的克氏液 持续、 恒0( 3 4 . 0 1 0 . 5 ) 灌流神经节， 流量5 m l m in 一 。 克氏液成分( m m o 1 L - ) ; N a C l 1 1 7 , K C I 4 . 7 ， C a C l 2 2 . 5 ， M 9 C 1 2 1 . 2 ，N a H C 0 3 2 5 ， N a H 2 P 0 4 1 . 2 ， G l u c o s e 1 1 . 5 ， p H 7 . 4士0 . 0 5( M o N ， e t a l 1 9 8 5 ) 。在模型组大鼠离体 S C G的实验中，

14、 克氏液 中 加人5 L m o l L - M o r 持续灌流以维持标本的 依 赖 性 。 实 验中M o r , N a l 均 采用直接灌流 法给 药。 将内充3 m o l L 一 K C l ， 尖端电阻3 0一 6 0 M S 2 的 玻 璃微电极固定在微电扳操纵仪上进行细胞穿刺和细 胞内生物电记录。由三通道刺激器、 刺激隔离器提 供方 一 波电流或直流电。经玻璃微电极向细胞内注人 跨膜电流。生物电信号经微电极放大器放大后输人 示波器监视， 同时输人二道生理一记录仪和计算机数 据采集软件进行记录和分析【 “ 。选择穿刺良 好， R M I - 4 0 m V ， 直接动作电位(

15、A P ) 幅度)5 0 m V 的细胞， 待其稳定后开始进行观察。 1 . 6 统计学处理实验结果均用见 土 表示， 以 S P S S f o r Wi n d o w s 1 0 . 0 软件进行配对或成组t 检验。 2 结果 2 . 1 Mo r 耐受与依赖大鼠模型的判断 2 . 1 . 1 依赖性的判断模型组大鼠腹腔注射 N a t 后， 数分钟内即出现戒断症状， 主要有异常姿态( 包 括逃跑、 站立、 湿狗样抖、 扭体等) 、 触碰嘶叫、 叩 齿、 烦躁等行为变化及眼睑下垂、 流泪、 流涎、 流涕、 腹泻 等自主神经系统症状， 少数大鼠异常暴躁， 不断撞击 观察盒盖， 出笼欲望强烈

16、等。模型组大鼠戒断症状 评分值和体重下降百分率均较对正常对照组明显增 高( 均P 0 . 0 5 ) 。 2 . 2 . 2 M o r 对f - E P S P的影响 f - E P S P 是交感神经 节内突触传递的基本方式。单脉冲( 频率0 . 2 一 0 . 5 H z ; 波宽0 . 5 一 1 m s ; 刺激强度2 一 1 0 V ) 刺激节前交 感干， 可在神经节的神经元内记录到 f - E P S P ， 当f - E P S P 达到阂值时爆发顺行 A P , f - E P S P 可被筒箭毒 碱( 0 . 0 5 m m o l L - 1 ) 或六甲 双胺( 0 .

17、5 m m o l L - 1 ) 等烟碱受体阻断剂所阻断， 说明f - E P S P 是由节前纤 维释放的乙酞胆碱( A C h ) 直接作用于节后神经元上 的 烟 碱 受 体 而 产 生 的 川 。 0 . 1 一 1 . 0 m m o l L - M o r 灌流4 2 个正常对照 T a b 2 C o mp a r e t h e t a i l - fl i c k ( T F ) l a t e n c y o f Mo r d e p e n d e n t a n d t o l e r a n t r a t s a n d c o n t rol r a t s (

18、x 士s , n =1 0 ) C ro u p C o n t r o l Mo d e l r F l a t e n c y / s O mi n3 0r n i n6 0mi n1 2 0 mi n1 8 0mi n2 4 0 mi n 3 . 6 21I . 3 . 6 5土I . 7 4 4 7 6 0 . 0 0 10 . 9 . 8 6士1 . oo 95 6 0 . 0 0土0 . 0 0 8 . 1 9士1 . 4 1 4 5 . 1 7 12 3 . 1 6.4 1 . 2 2士1 9 .1 9 1 0 4. 6 7 f l _ 4 23 . 1 6士1 . 5 1 2

19、1 . 8 8士1 0 . 7 6* 2 . 7 3土1 . 1 1 * P 0 . 0 5 ) ， 对 R M P和 R m亦无影响。 用0 . 1 m m o l L 一 N a l 灌流M o : 耐受与依赖大 鼠S C G细胞( n =1 0 ) 3一 5 m i n ， 能可逆性地增加 f - E P S P 幅度， 提高率为4 9 . 2 2 % 1 1 5 . 6 6 %( 与正常对 照组比 较， P 0 . 0 1 ) ， 见F i g 3 。另有2 个模型组大 鼠S C G细胞经灌流 0 . l m m o l L - N a l 3一 5 m i n 后， f - E P

20、S P达到闽值， 爆发顺行 A P 。冲洗 1 0一 2 0 m i n 可使f - E P S P 基本恢复到给药前水平。所有细 胞R M P , R m均无改变。 3 讨论 阿片类慢性使用可导致机体生化和机能状态改 变， 神经细胞适应了药物的存在， 很快产生耐受性， 休内的药物必须维持一定的浓度， 才能保持身体机 能状态的稳定。停药或使用阿片受体拮抗剂， 就会 导致神经细胞脱抑制， 出现戒断症状， 表明已 形成了 身体依赖性。身体依赖性随耐受性一同迅速发 展 12 l 。 阿片 类耐受和依赖的 机制仍未完全阐明。 阿片类耐受与依赖动物模型是研究阿片类耐受 万方数据 中国药理学通报 C h

21、in e s e P h a r m a c o l o g ic a l B u l l e t i n 2 0 0 6 O c t ; 2 2 ( 1 0 ) 1 2 0 9 F i g 3 C o m p a r i n g t h e e f f e c t o f N a l o n f - E P S P s i n S C G m e u r o n s o f c o n t r o l r a t s a n d Mo r t o le r a n t a n d d e p e n d e n t r a t s 0 . 1 m m o l I 一 N a l , w h

22、i c h a l m o s t h a d n o e f f e c t s o n f - E P S P s i n t h e S C G n e u r o n s o f c o n t ro l r a t s , c o u l d o b v o u s l y i n c r e a s e d t h e f - E P S P s in t h e S C G n e u r o n s o f M o r t o l e r a n t a n d d e p e n d e n t r a t s . P 0 . 0 1 v s c o n t r o l r

23、a t s , g r o u p t t e s t 和依赖机制的基础， 目 前普遍采用的是 M o r 依赖大 鼠模型， 但缺乏统一的造模标准， 各种实验因素包括 给药剂量、 给药方式、 给药次数、 用药时间等的不同， 均会影响模型的可靠性和准确性。本实验参照 M i - a 。 等 的 造模方法， 选取己 W i s t a r 大鼠， 按剂量逐日 递增原则， 2 次 d 一 s e M o : 共5d ， 累加剂量3 5 0 m g - k g - 制备M o r 依赖大鼠 模型。 经N a l 催促戒断 观察和甩尾时间测定， 判定动物已形成明显的身体 依赖性， 并伴有明显的耐受性。此

24、模型具有实验周 期短， 用药少， 依赖、 耐受程度高、 无死亡等优点， 为 进一步的电生理实验研究提供相对简便、 经济、 可靠 的实验动物模型。 阿片类依赖是中枢和外周神经元电活动改变的 结果。研究得最多的中枢神经核团是 L C ， 并认为 L C神经电活动的改变在介导动物( 包括灵长类) 的 急性和慢性阿片类行为表现中充当了重要的角 色 ， 。 豚鼠回肠纵肌( G P I ) 是常用的研究阿片类 外周依赖性的离体组织， 研究显示， M o r 的作用部位 不 是回 肠平滑 肌， 而 是 在回 肠神 经 丛突 触 。 自 主神经系统尤其是交感神经系统与阿片类依 赖 密 切 相 关。 L e u

25、 n g 等 发现， 慢性M o r 处理后毁 损脑脊髓的大鼠对刺激交感节前神经引起的心血管 改变明显低于正常大鼠， 但静脉注射 N E引起的心 血管改变无差异， 说明慢性 M o r 处理大鼠的外周交 感神经冲动传递发生了改变。M o r 依赖戒断中的心 脏 适 应 性 改 变 是中 枢 或 外 周 效 应 ? Ma n e ， 等 3 分 别给M o r 依赖大鼠给予N a l 以及甲碘纳洛酮, N 一 甲 基左洛啡烷( 分别为M o r 拮抗剂N a l 和左洛啡烷的 不能透过血脑屏障的衍生物) ， 均可引起右心室儿 茶酚胺及其代谢物的明显增高， 表明M o : 戒断过程 中出现的心脏交

26、感活性增高的表现并非中枢机制， 提示M o r 拮抗剂有可能作用于外周交感神经系统。 以上资料提示， 外周交感神经系统不仅仅是阿片类 戒断时脑交感神经元活动增加的传导通路， 而有可 能参与了阿片类依赖的形成， 但缺乏直接的证据。 交感神经节是外周交感神经系统中联系交感神经中 枢( 含脊髓低级交感中枢和脑的高级交感中枢) 和 效应器的神经核团。交感神经节突触传递的研究是 自 主神经功能研究的重要组成部分。本实验制备正 常大鼠和 M o : 耐受与依赖大鼠的离体交感神经 节 S C G 标本， 采用细胞内生物电记录技术， 观察 M o : 耐受、 依赖对大鼠交感神经节快兴奋性突触传 递的影响。 f

27、 - E P S P 是交感神经节内突触传递的基本方 一 式。 在正常大鼠制备的离体S C G标本上， 本研究首先发 现， 在不影响S C G细胞R M P 和R m等一般电 生理特 性的 情况下， 0 . 1 一 1 . 0 m m 0 1 L 一 M o : 能可逆性抑 制正常大鼠 S C G细胞的 f - E P S P或顺行 A P ; 0 . l m m o l L 一 N a l 对正常大鼠S C G细胞 f - E P S P 无影 响。M o r 对交感神经节快兴奋性突触传递具有急性 抑制作用， 与以 往报道一致 I l l 0 M o r 和其他阿片类 对中枢和外周神经系统突

28、触传递具有普遍急性抑制 作用， 对海马突触传递的兴奋作用， 也被认为是抑制 了 抑制性中间神经元的结果 ” 。在哺乳类动物的 交感神经节程度不等存在脑啡肤( E N K ) 、 强啡肤 ( D Y N ) 、 孤啡1) k ( O F Q ) 等内阿片肤。在生理情况 下， 内源性释放的E N K 可能对交感神经节突触传递 具有经常性的( 抑制性) 调制作用 6 o N a l 不影响 正常大鼠S C G细胞的f - E P S P ， 是因为 E N K的释放 通常需要较高的电刺激频率( 条件性刺激) ， 单个刺 激节前神经引起 f - E P S P时是尚无足够的 E N K释 放 。 在M

29、 o r 耐受与依赖大鼠制备的离体交感神经节 标本_ r_ _ ， 我们观察到， M o r 耐受与依赖大鼠S C G细 胞的R M P 和R m等一般电生理特性与正常对照组 比较无明显差异， 但相同浓度的M o r ( 0 . 5 m m o l l. - 及1 . 0 m m o l L - 1 ) 对S C G细胞的f - E P S P的抑 制效应却明显降低; 0 . 1 m m o l - L - N a l 可增加 M o r 耐受与依赖大鼠S C G细胞的f - E P S P 。结果表 明， M o r 耐受与依赖大鼠的交感神经节的快兴奋性 突触传递也形成了对M o : 的耐受

30、和依赖。L C的整 体和 离 体研究发现 ” 阿片类急性给药， 抑制L C 放电频率; 阿片类慢性给药， 神经元出现耐受现 象， L C放电频率逐渐恢复到原有水平; 用 N a l 催促 卜UnUnU八目nU00nU 76砚J4气J伪乙1 芝。Pnl一dul。sdd国-JJo。即u。d。叨u璐二口 万方数据 1 2 1 0 中国 药理学 通报C h i n e s e P h a r m a c o l o g ic a l B u l l e t i n 2 0 0 6 O c t ; 2 2 ( 1 0 ) 可使L C 放电频率大大增强。M o r 急性给药， 阻断回 肠神经丛突触兴奋传递

31、和 A C h 释放， 抑制 G P I 收 缩; 撤除阿片 类或使用阿片受体拮抗剂后， 导致A C h 释放增加， 诱发G P I 产生戒断 性收缩 14 1 。 M o r 慢性处理后交感神经节的突触传递发生的 适应性改变， 为交感神经节一定程度上参与阿片类 耐受、 依赖的形成提供了科学的依据， 并为交感神经 节阻 滞 及神经节阻断药 18 等治疗阿片类依赖提供 了理论基础。实验同时为阿片类耐受、 依赖的研究 提供新的、 较易于操作和研究的离体实验模型， 与中 枢神经系统标本相比， 利用离体交感神经节进行突 触传递的研究具有许多优越性， 如标本较易制作和 维持活性， 细胞内穿刺相对容易，

32、传人和传出神经分 开， 使实验结果较易解释等。脊椎动物交感神经节 的突触传递是涉及多种递质、 多种受体的相当复杂 的整合机构， 其功能有如“ 小型脑” ; 阿片类耐受与 依赖影响突触传递的分子机制涉及腺昔酸环化酶 ( A C ) 一环腺昔酸( c A M P ) 等多条受体后信号转导 通路的 适应性改变 ” ， 因 此M o r 耐受和依赖影响 交 感神经节快兴奋性突触传递的作用和作用机制仍有 待进一步深人研究。 参考文献: I 邓跃林， 周利平. 海洛因中毒研究新进展 J . 中国处方药， 2 0 0 3 , 1 1 : 6 8 一 7 2 . 1 D e n g Y L , Z h o u

33、 L P . N e w p ro g r e s s o f h e r o i n i n t o x i c a t io n J C h i n a P r e s c r ip t D r u g , 2 0 0 3 1 1 1 : 6 8 一 7 2 2 M a l d o n a d o R ， S t i n u s L , G o l d L , H , e t a l . R o le o f d i f f e r e n t b r a i n s t r u c t u r e s i n t h e e x p r e s s io n o f t h e p h

34、y s i c a l m o r p h i n e w i t h d r a w a l s y n d ro m e J . J P h a r m a c o l E x p T h e r , 1 9 9 2 , 2 6 1 : 6 6 9 一 7 7 . 3 M i la n e s M V , M a r t in e z M D , G o n z a l e z C A , e t a l . E v i d e n c e f o r a p e r i p h e r a l m e c h a n is m i n c a r d ia c o p i o id w

35、i t h d r a w a l J ， N a u n y n S c h m ie d b e r g s A r c h P h a r m a c o l , 2 0 0 1 , 3 6 4 ( 3 ) : 1 9 3 一 8 . 4 L e u n g C M ， O g l e C W, D a i S . C a r d i o v a s c u la r r e s p o n s e s t o s y m - p a t h e t i c n e rv e s t i m u l a t io n i n m o r p h i n e - t r e a te d

36、r a t s J . N e u r o p h a r - m a c o l o g y , 1 9 8 6 , 2 5 ( 6 ) : 5 9 7 一 6 0 2 . 5 K o n i s h i S , T s u n o o A, O t s u l a M . E n k e p h a l i n a s a tr a n s m i t t e r f o r p r e s y n a p l ic i n h i b i t i o n i n s y m p a t h e t i c g a n g l ia J . N a t u r e , 1 9 8 1 ，

37、2 9 4: 8 0一2 6 B o s n j a k Z J , S e a g a r d J L , R o e r i g D L , e t a l . T h e e f f e c t s o f m o r - p h i n e o n s y r叩a t h e t i c t r a n s m is s io n i n t h e s t e ll a t e g a n g l io n o f t h e c a t J . C a n . J P h y a io l P h a r m aa c o l , 1 9 8 6 , 6 4 ( 7 ) : 9 4

38、 0 一 6 . 7 M i a o H . Q i n B Y , Y a n g H , e t a l . U l t r a s t r u c t u r a l c h a n g e s i n r a t lo - c u s c o c r u l e u s i n d u c e d b y c h r o n i c o p io id s J . A c t a N e u r o p a t h o l , 1 9 9 7 , 9 4 ( 2 ) : 1 0 9 一 1 5 8 张均田主编 现代药理实验方法学 M ， 北京: 北京医科大 学、 中国协和医 科大学联合

39、出 版社， 1 9 9 8 : 1 0 7 7 一 8 . 8 1 Z h a n g J T . M o d e r n e x p e r im e n t a l m e t h o d s i n p h a r m a c o l o g y M . B e ij i n g : B e ij i n g M e d ic a l U n i v e r s i t y an d C h i n e s e P e k i n g U n i o n M e d ic a l C o l le g e U n i o n P u b l is h in g H o u s e , 1

40、 9 9 8 : 1 0 7 7 一 8 . 9 I v a n o v A , A s t o n J J . L o c a l o p i a t e w i t h d r a w a l i n l o c u s c o e r u l e u s n e u r o n s i n v i t ro J . J N e u r o p h y s i o l , 2 0 0 1 ， 8 5 ( 6 ) : 2 3 8 8 一 9 7 . 1 0 莫宁， 周 燕， 三七总皂曹抗大鼠 心肌肥大的作用及其神经 机制 J . 中国 药理学 通报， 2 0 0 4 , 2 0 ( 1 0

41、) : 1 1 3 1 - 4 1 0 M e N , Z h o u Y . T h e i n h i b i t o ry e ff e c t s o f P N S o n c a r d ia c h y p e rt r o - p h y a n d i t s n e rv o u s m e c h a n i s m J . C h i n P h a r n u e c o l B u l l , 2 0 0 4 , 2 0 ( 1 0 ) : 1 1 3 1 一 4 . 【 川莫宁. 敌百虫对豚鼠离体颈上神经节突触烟碱传递的影响 J . 中国药 理学 通报， 1 9

42、9 1 , 7 ( 2 ) : 1 2 5 - 3 0 1 1 M o N . T h e e f fe c t p f t r i c h l o r p h o n o n n i c o t i n i c t r a n s m i s s i o n i n t h e i - s o l a t e d s u p e r i o r c e rv i c a l g a n g li a o f t h e g u i n e a p ig J . C h i n P h a r - n u a c o l B u l l , 1 9 9 1 , 7 ( 2 ) : 1 2 5

43、一 3 0 . 1 2 姜佐宁， 万文鹏 主编. 药物滥用 M . 北京: 人民卫生出版社， 1 9 9 2 . 1 9 6一9 . 1 2 J i a n g Z N , W a n g W P . D r u g A b u s e M . B e ij i n g : P e o p l e s M e d i- c a l P u b l is h in g H o u s e , 1 9 9 2 , 1 9 6 一 9 . 1 3 W i l l i a m s J T , C h r i s t ie M J , M a n z o n i A 0 . C e l l u l a

44、r a n d s y n a p t i c a d a p ta t i o n m e d i a t i n g o p i o i d d e p e n d e n c e J . P h y s i o l R e v , 2 0 0 1 , 8 1 ( 1 ) : 2 9 9 一 3 4 3 . 1 4 V a l e r i P , M a r t i n e l l i R , M o r r o n e L A , S e v e r in i C . R e p r o d u c i b le w i t h d r a w a l c o n t r a c t i

45、 o n s o f is o l a t e d g u i n e a - p ig il e u m a f t e r b r ie f m o r - p h in e e x p o s u r e : e f f e c t s o f c lo n i d i n e a n d n i f e d i p i n e J . J P h a r m P h a r m a c o l , 1 9 9 0 , 4 2 ( 2 ) : 1 1 5 一 2 0 . 1 5 A k a i s h i T , S a i t o H , I t o Y , e t a l . M o

46、 r p h in e e x c i t a t o ry s y n a p t i c t r a n s m is s io n i n t h e d e n ta t e g y r u s t h r o u g h G A R A e r g i c d i s i n h i b i t i o n J l . N e u r o s c i R e s , 2 0 0 0 , 3 8 ( 4 ) : 3 5 7 一 6 3 . 1 6 莫宁， 马如纯. 肚类物质在交感神经节信息传递中的作用和 意义 J . 广西医 科大学学 报， 1 9 8 4 , 1 ( 3 ) : 5

47、9 - 6 4 . 1 6 M o N , M a R C . E f f e c ts a n d s ig n i f ic a n c e o f s ig n a l tr a n s m i s s i o n i n s y m p a t h e t ic g a n g l ia J . J G u a n g x i M e d U n ia , 1 9 8 4 , 1 ( 3 ) : 5 9 - 6 4 . 1 7 刘忠华， 张开镐. 阿片类药物依赖性的分子机制 J .中国药 物依赖性杂志， 1 9 9 9 , 8 ( 2 ) : 8 6 - 9 . 1 7 L i u Z

48、 H ， Z h a n g K G . M o l e c u l a r m e c h a n i s m s o f o p i o id d e p e n d e m 。 J . C h i n J D r u g D e p e n d， 1 9 9 9 , 8 ( 2 ) : 8 6 一 9 . 1 8 李凤源赵正航， 白 元让， 等. 神经节阻断剂抗吗啡戒断症状的 初步动物实验 J ， 中国药 理学 会通讯， 2 0 0 0 , 1 7 ( 2 ) : 5 2 . l 8 L i F Y , Z h a o Z H , I3 a i Y R , e t a l . P r im a ry a n i m a l e x p e r i m e n t o f g a n g l i o n i c b l o c k i n g d r u g s a g a i n s t m o rp h i n e s y m p t o m J . I n C h i n P h a r m a c o l S o c , 2 0 0 0 , 1 7