四君子汤对小鼠膀胱癌化疗的减毒增效作用.pdf

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1、基金项目： 辽宁省教育厅科学研究计划资助 （N o . 2 0 0 4 F 0 6 2） 作者单位： 1 .大连医科大学附属第二医院外科 （大连1 1 6 0 2 3） ；2 .大连医科大学；3 .大连医科大学附属第一医院外科 通讯作者： 李传刚， 博士研究生， T e l：0 4 1 1 - 8 4 6 6 1 3 8 7，E - m a i l：l i-c h u a n g a n g s i n a . c o m 四君子汤对小鼠膀胱癌化疗的减毒增效作用 李传刚1李墨林2舒晓宏2贾玉杰2刘用楫1齐清会3 摘要目的探讨中药四君子汤对小鼠膀胱癌化疗的减毒增效作用。方法采用小鼠膀胱癌细胞接种

2、 于T7 3 9小鼠皮下， 动物随机分为8组： 对照组， 丝裂霉素C（m i t o m y c i nC，MM C） 常规剂量组， MM C小剂量 组， 四君子汤大剂量组， 四君子汤中剂量组， 四君子汤小剂量组， 联合用药 （四君子汤大剂量+MM C常规剂 量） A组， 联合用药 （四君子汤大剂量+MM C小剂量）B组； 每组于接种癌细胞2 4h后分别给药； 用药1 4天 后分别检测各组小鼠的抑瘤率、 腹腔巨噬细胞活性， 观察小鼠荷瘤生存时间及治疗7天后血白细胞数的变 化。结果四君子汤大剂量组的荷瘤小鼠生存时间与对照组比较差异有显著性 （P 0 . 0 5） ； MM C常规组的抑瘤率最高，

3、 但荷瘤生存时间与对照组比 较差异无显著性 （P 0 . 0 5） ； 联合用药B组的小鼠荷瘤生存时间最长， 达到 （3 2 . 7 + 1 . 3） 天， 与其他各组比较 差异均有显著性 （P0 . 0 5）. T h eh i g h e s t t u m o r i n h i b i t o r yr a t ew a ss h o w ni n G r o u pB，b u t t h e s u r v i v a l t i m e i n t h a t g r o u p s h o w e dn o s i g n i f i c a n t d i f f e r e

4、n c e a s c o m p a r e d t o t h o s e i nG r o u pA （P 0 . 0 5） . T h e l o n g e s t s u r v i v a l t i m e （3 2 . 7 + 1 . 3d a y s）w a s s h o w n i nG r o u pH，w h i c hw a s o b v i o u s l yd i f f e r - e n t t o t h a t i n o t h e r g r o u p s （P0 . 0 5） ； 四君子汤大剂量组具有良好的 抑瘤率和较长的荷瘤生存时间， 与对

5、照组比较差异有 显著性 （P 0 . 0 5） ； 所以， 我们选择四君子汤大 表1各组小鼠抑瘤率及荷瘤生存时间的比较 （ x+s） 组别 n 剂量 抑瘤率 （%） 荷瘤生存时间 （d） 对照 1 0 0 . 3 m l 2 5 . 0 + 0 MM C常规1 0 1 m g k g 7 2 . 5 + 2 . 52 5 . 3 + 0 . 6 MM C小剂量1 0 0 . 5 m g k g 4 1 . 6 + 2 . 02 7 . 4 + 0 . 3 四君子汤大剂量1 0 0 . 6 g 3 0 . 5 + 1 . 52 8 . 7 + 0 . 6* 四君子汤中剂量1 0 0 . 3 g

6、2 6 . 2 + 1 . 82 7 . 6 + 0 . 3 四君子汤小剂量1 0 0 . 1 5 g 1 5 . 6 + 1 . 52 6 . 2 + 0 . 4 联合用药A 1 0 0 . 6 g + 1 m g k g 7 1 . 5 + 1 . 82 5 . 8 + 0 . 7 联合用药B 1 0 0 . 6 g + 0 . 5 m g k g 5 2 . 5 + 2 . 2 3 2 . 7 + 1 . 3 注： 与对照组比较，*P 0 . 0 5） ； 联合用药B组的抑瘤率 为 （5 2 . 5 + 2 . 2） %， 同时延长小鼠的荷瘤生存时间达到 （3 2 . 7 + 1 . 3

7、） 天， 较联合用药A组的小鼠荷瘤生命延 长率达2 6 . 7 %， 经检验与对照组、 四君子汤各剂量组、 MM C各剂量组之间比较差异均有显著性 （P 0 . 0 5） ， 553 中国中西医结合杂志2 0 0 5年4月第2 5卷第4期C J I TWM，A p r i l 2 0 0 5，V o l . 2 5，N o . 4 显示了四君子汤联合小剂量MM C化疗在治疗肿瘤方 面具有减毒延寿的优点。 2 各组小鼠给药后血白细胞水平的比较见表 2。MM C的2个剂量组都显著降低小鼠外周血白细 胞数， 与对照组比较差异有显著性 （P 0 . 0 5） ； 四君子 汤各组治疗后小鼠外周血白细胞数

8、均在正常范围内。 联合用药A组显示， 大剂量四君子汤并不能减轻 大剂量化疗药物对小鼠外周血白细胞数的抑制作用， 与对照组比较差异有显著性 （P0 . 0 5） ； 联合用药B 组中大剂量四君子汤则可以明显减轻小剂量MM C对 小鼠外周血白细胞数的抑制作用， 白细胞数恢复到正 常水平， 经检验， 联合用药B组与联合用药A组、 MM C两个剂量组比较差异均有显著性 （P 0 . 0 5） ； 说 明四君子汤可以明显降低小剂量MM C对小鼠外周血 白细胞数的抑制作用。 表2各组小鼠血白细胞数及巨噬细胞活性的比较 （ x+s） 组别 n 血白细胞数 （* 1 0 9 L） 巨噬细胞活性 （%） 对照

9、1 08 . 9 + 1 . 61 5 + 2 MM C1 03 . 2 + 0 . 4*9 + 1* MM C小剂量1 04 . 0 + 0 . 6*1 1 + 2* 四君子汤大剂量1 0 6 . 0 + 0 . 22 9 + 2* 四君子汤中剂量1 0 7 . 1 + 1 . 12 0 + 3* 四君子汤小剂量1 0 6 . 8 + 0 . 91 7 + 1* 联合用药A 1 03 . 8 + 0 . 6*1 1 + 3 联合用药B 1 05 . 4 + 0 . 22 2 + 3 注： 与对照组比较，*P 0 . 0 5； 与联合用药B组比较，P 0 . 0 5 3 各组小鼠腹腔巨噬细胞活

10、性的比较见表2。 MM C的2个剂量组小鼠腹腔巨噬细胞的活性均明显 低于对照组， 差异有显著性 （P 0 . 0 5） ； 四君子汤各组 治疗后小鼠腹腔巨噬细胞的活性均明显提高， 与对照 组比较差异也有显著性 （P 0 . 0 5） 。 联合用药B组小鼠腹腔巨噬细胞的活性明显高 于联合用药A组、 MM C各剂量组， 两组比较差异有显 著性 （P 0 . 0 5） ； 说明四君子汤可以明显减轻小剂量 MM C对小鼠机体免疫功能的抑制作用。 讨论 近2 0年来， 随着人们对肿瘤细胞生物学特性的研 究， 尤以对肿瘤细胞周期的深入认识， 促使大量抗肿瘤 化疗药物应用于临床， 使肿瘤患者的治愈率及生存率

11、 获得了明显的提高； 但如何进一步提高疗效， 延长生存 时间， 减少化疗的毒副反应是目前癌症研究的重点课 题之一。为了减轻化疗的毒副反应， 目前减少化疗用 药剂量 （小剂量化疗） 方案的研究受到国内外学者的重 视 8 ， 认为减少化疗用药剂量不仅可以降低患者化疗 后的毒副反应， 提高患者对化疗的耐受性， 还可提高患 者的生活质量。中医学认为， 在化疗过程中常有耗气 伤阴、 脾胃受损， 造成人体骨髓抑制、 免疫力低下、 影响 气血化生和肾主骨生髓的功能。近年研究证明， 通过 健脾益气、 扶正固本方药， 达到调和气血、 脏腑和阴阳， 使气生血长， 增强患者机体免疫功能， 改善化疗药物对 于造血系统

12、的抑制， 达到减轻化疗的各类毒副反应和 增效减毒之作用， 对肿瘤化疗顺利进行起到了积极的 作用 9 。 四君子汤作为一个经典的健脾益气、 扶正固本的 方剂， 最早见于宋 太平惠民和剂局方 ， 方中人参补益 中气为君， 辅以白术健脾益气， 甘草和胃补中， 改获苓 为猪苓， 具利湿行水、 祛湿而不伤阴之功效； 现代研究 证明猪苓提取物具有明显的调节机体免疫和抑制肿瘤 生长之作用， 并增强机体单核巨噬细胞系统之功效， 白 术可增强网状内皮系统的吞噬功能； 研究证明， 四君子 汤对人胃癌细胞裸鼠移植瘤具有良好的抑制作用， 具 有诱导胃癌细胞凋亡的作用 1 0 ； 故全方具有健脾益 气， 增强免疫功能，

13、 抗肿瘤之功效。我们研究已经证明 四君子汤具有抑制小鼠膀胱癌肿瘤生长， 可以提高荷 瘤小鼠的抗氧化能力， 其抗癌作用机制可能是诱导肿 瘤细胞凋亡 2，3 。化疗药物引起的骨髓抑制主要表现 为血白细胞数的降低和免疫力低下， 本实验结果显示 MM C各组均降低小鼠血白细胞数和腹腔巨噬细胞活 性， 中医学认为骨髓抑制与脾虚乏源、 气血双亏密切相 关， 四君子汤则以健脾为主， 方中人参大补元气， 白术 健脾益气， 达到资生气血， 有效保护骨髓造血功能， 调 整机体内环境， 提高机体免疫力； 本实验结果显示四君 子汤可以有效维持小鼠化疗后外周血白细胞数和腹腔 巨噬细胞活性， 通过四君子汤和小剂量MM C

14、联合治 疗， 恢复和维持正常小鼠化疗后外周血白细胞数， 增强 小鼠腹腔巨噬细胞活性， 这对于调动机体免疫功能， 增 强免疫细胞的抗癌作用意义重大。因此， 我们认为四 君子汤的免疫调节作用可能是其化疗增敏作用的重要 机制之一。本实验结果提示中药四君子汤可以通过提 高和恢复机体免疫功能， 减轻化疗的毒副反应， 降低化 疗药物的用量， 达到抑制肿瘤组织生长， 延长小鼠荷瘤 生存时间， 显示了四君子汤具有扶正培本的作用。 本研究在已往工作的基础上， 进一步证实了四君 子汤联合小剂量化疗治疗小鼠膀胱癌具有增效减毒之 作用。这为深入研究中药四君子汤免疫调节作用机制 和临床广泛应用四君子汤奠定了基础。我们将

15、进一步 从分子免疫学水平进行研究， 探讨中药四君子汤的抑 癌机制。 653 中国中西医结合杂志2 0 0 5年4月第2 5卷第4期C J I TWM，A p r i l 2 0 0 5，V o l . 2 5，N o . 4 参考文献 1 任平， 黄熙， 张莉， 等.四君子汤对实验性脾虚大鼠胃 排空率的影响.中国中西医结合杂志2 0 0 0； 2 0 （8） : 5 9 6 5 9 8 . R e nP，H u a n gX，Z h a n gL，e t a l . E f f e c t o f S i j u n z i d e c o c t i o n o ng a s t r i c

16、 e m p t y i n g r a t e i n r a tm o d e l o f S p l e e nd e f i c i e n c y s y n - d r o m e . C h i nJ I n t e g rT r a d i tW e s tM e d 2 0 0 0；2 0 （8） : 5 9 6 5 9 8 . 2 李传刚， 舒晓宏， 李墨林， 等.四君子汤对膀胱癌小鼠抗氧化 能力的影响.中医药学刊2 0 0 3； 2 1 （1 1） : 1 9 0 21 9 0 3 . L i C G，S h uX H，L iM L，e t a l . T h e e f

17、 f e c t s o f S i j u n z i d e c o c - t i o n i n i n c r e a s i n g a n t i o x i d a t i o n a c t i v i t y o n b l a d d e r c a r c i n o m a i n m i c e .C h i nA r c hT r a d i tC h i nM e d 2 0 0 3；2 1 （1 1） : 1 9 0 2 1 9 0 3 . 3 李传刚， 李墨林， 舒晓宏， 等.四君子汤对小鼠膀胱癌抗肿瘤 作用的实验研究.中医药学刊2 0 0 4； 2 2 （

18、2） : 3 1 63 1 7 . L i C G，L iM L，S h uX H，e t a l . E x p e r i m e n t a l s t u d yo na n t i - t u m o r a c t i v i t yo fS i j u n z id e c o c t i o no nm o u s eb l a d d e rc a r c i n o - m a . C h i nA r c hT r a d i tC h i nM e d 2 0 0 4；2 2 （2） : 3 1 63 1 7 . 4 Y uG Q，L i a n gF Y，Z h a

19、n gD Z . I n t e g r a t e d t r a d i t i o n a l C h i n e s e a n dw e s t e r nm e d i c i n e i np r e v e n t i n g a n d t r e a t i n gm a l i g n a n t t u - m o r t o w a r d s t h e 2 1 s t c e n t u r y . C h i n J I n t e g rT r a d i tW e s tM e d （E n g l i s he d i t i o n）1 9 9 9； 5

20、 （1） : 25 . 5 武文森， 尹克铮， 韩月明， 等.小鼠可移植性膀胱移行细胞癌 株 （B T T 7 3 9） 的建立及实验研究.中国肿瘤临床1 9 9 6； 2 3 （1 0） : 7 5 17 5 6 . W uW S，Y i nK Z，H a nYM，e t a l . E s t a b l i s h m e n t a n ds t u d y o fat r a n s p l a n t a b l eb l a d d e rt r a n s i t i o n a lc e l lc a r c i n o m am o d e l （B T T 7 3 9）i

21、 nT 7 3 9 i n b r e dm i c e . C h i n JC l i nO n c o l1 9 9 6； 2 3 （1 0） : 7 5 17 5 6 . 6李传刚， 武文森， 胡宏慧， 等.重组人白细胞介素- 6抑制小 鼠膀胱癌B T T7 3 9生长及肺转移的研究.中华实验外科杂 志2 0 0 1； 1 8 （2） : 1 7 11 7 2 . L i C G，W uW S，H uH H，e ta l . T h ee x p e r i m e n t a l s t u d yo f r h I L - 6 i n h i b i t i n g t h e t

22、 u m o r g r o w t ha n d l u n gm e t a s t a s i s o f t h e m o u s eb l a d d e rc a r c i n o m aB T T 7 3 9 . C h i nJE x pS r u g 2 0 0 1； 1 8 （2） : 1 7 11 7 2 . 7徐叔云， 卞如濂， 陈 修主编.药理实验方法学.北京： 人民 卫生出版社， 1 9 8 2 : 9 3 69 3 7 . X uS Y，B i a nR L，C h e nX，e d i t o r s .M e t h o d o l o g y o f p

23、 h a r m a - c o l o g i c a l e x p e r i m e n t .B e i j i n g：P e o p l esM e d i c a lP u b l i s h i n g H o u s e，1 9 8 2 : 9 3 69 3 7 . 8 M o r i t aS，O h a s h iY，H i r a k a w aK，e t a l . P h a s es t u d y o fc o m b i n a t i o nt h e r a p yo fo r a lf l u o r i n a t e dp y r i m i d

24、i n ec o m - p o u n dS - 1w i t h l o w - d o s e c i s p l a t i n i np a t i e n t sw i t hu n r e s e c t a b l e a n d o r r e c u r r e n t a d v a n c e dg a s t r i c c a n c e r：a n o v e l s t u d y d e s i g n t oe v a l u a t es a f e t ya n de f f i c a c y . J p nJC l i nO n c o l2 0 0

25、 4；3 4 （3） : 1 5 91 6 1 . 9 段萍， 王再谟.黄芪在恶性肿瘤化疗中的增效减毒作用的 临床观察.中国中西医结合杂志2 0 0 2； 2 2 （7） : 5 1 55 1 7 . D u a nP，W a n gZ M. C l i n i c a l s t u d y o f e f f e c t o f a s t r a g a l u s i n e f - f i c a c y e n h a n c i n g a n d t o x i c i t y r e d u c i n go f c h e m o t h e r a p y i np a

26、- t i e n t so f m a l i g n a n tt u m o r .C h i n JI n t e g r T r a d i t W e s t M e d 2 0 0 2；2 2 （7） : 5 1 55 1 7 . 1 0 赵爱光， 杨金坤， 赵海磊， 等.四君子汤诱导裸小鼠人胃癌细 胞凋亡的初步研究.癌症2 0 0 1； 2 0 （2） : 1 6 41 6 7 . Z h a oA G，Y a n g J K，Z h a oH L，e t a l . A p o p t o s i s i n d u c t i o nb y S i j u n z i d

27、e c o c t i o ni nh u m a ng a s t r i cc a n c e rx e n o g r a f t s i nn u d e m i c e . C h i nJC a n c e r2 0 0 1；2 0 （2） : 1 6 41 6 7 . （收稿： 2 0 0 4 - 0 9 - 1 0 修回： 2 0 0 4 - 1 2 - 1 5） 第三次全国中西医结合医学美容学术研讨会征文通知 中国中西医结合学会医学美容专业委员会拟于2 0 0 5年9月在杭州市召开 “第三次全国中西医结合医学美容学术研讨会” ， 现 将有关征文事宜通知如下。 征文内容 （1）

28、 整形外科、 美容皮肤科、 医学美容实用技术等方面的基础研究、 临床研究和经验总结；（2） 中医美容和美容保健 新方法研究；（3） 生物材料、 组织工程等研究对未来美容医学发展的影响；（4） 医学美容管理经验；（5） 美容化妆与形象设计研究；（6） 美容化妆品及美容材料、 设备的研制和推广等。 征文要求 （1） 全文限30 0 0字以内， 用电脑打印并附软盘；（2） 来稿请注明作者姓名、 单位、 联系电话、 邮编。自留底稿， 恕不退 稿。会议期间还将进行 “优秀论文” 的评选；（3） 截稿日期： 2 0 0 5年6月1 5日 （以邮戳为准） 。 来稿请寄北京市朝阳区顺源街1号中国中西医结合学会医学美容专业委员会， 邮编： 1 0 0 0 2 7。联系电话：0 1 0-8 6 8 3 0 0 5 4、 6 4 6 1 3 9 2 3， 联系人： 马自勤。E - m a i l：M Z Q c s c a i m. o r g、9 9 L i u v i p . s i n a . c o m 753 中国中西医结合杂志2 0 0 5年4月第2 5卷第4期C J I TWM，A p r i l 2 0 0 5，V o l . 2 5，N o . 4