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1、6 4 2 . 武警医学院学报 A c t aA c a d e mi 脱 M司i c i n a eC P A F 第17卷第7 期 VOI. 1 7No . 7 年7 月 2 0 0 8 综述:丫 创伤性脑损伤的动物模型 A ni m alm 记e l s o f 。 习 u . Ia t i c b 面n i nj u 仃 初殿伟， ， 王 玮2 ， 杨术旺 3 ( 1 . 武警天津总队医院外科，天津3 001 6 2 ; 2 . 武警医 学院生物化学教研室， 天津3 0016 2; 3 . 武誉医 学院病理学 教研室， 天津3 001 6 2) 关键词: 脑损伤; 动物; 创伤 【 文
2、章编号 1 (X)8 一 5 以1 ( 2 (X)8 ) 0 7 一 1拓 4 2 一 0 3 中图 分类号I R33 2 文献标识码I B 创 伤 性 脑 损 伤(t raum at icb rai n inj u ry ， T BI ) 是当 今 威 胁 人类生命的主要疾患之一， 尤其是重型颅脑损伤患者死亡 率很高， 约30%一 50% 。 在我国， 由于近年交通事故伤和 坠落伤发生率明显增加， 颅脑外伤已经成为威胁人们生命 的重要疾患。 脑损伤主要指脑震荡、弥漫性轴索损伤、脑挫伤、 脑 挫裂伤等原发性损伤及脑内血肿、脑水肿、脑软化、脑庙 形成等继发性改变。 颅脑损伤主要与暴力作用部位、
3、大小、 速度和挤压的程度有关， 根据损伤范围一般将脑损伤分为 局灶性和弥漫性两种， 前者包括脑挫裂伤、颅内血肿和由 于脑位移、 扭转或颅内压增高造成的脑损害， 后者包括弥 漫 性 轴 索 损 伤( di 日 七 Searon alinj u ry ， D AI) 、 弥 漫 性 脑 肿胀和 缺氧性脑损害等。 按照脑膜是否破裂，又可分为开放性和 闭合性两种。 认识和了解脑损伤的机制及损伤后脑组织病理生理变 化并在此基础上制定合理有效的治疗措施已经成为大多数 基础和临床工作者的目 标， 而实验动物模型的建立已经成 为其研究手段的重要组成部分之一。 几十年来， 人们应用 不同方法研制了多种脑损伤动物
4、模型， 从而使人们从多方 面对颅脑损伤这一复杂而棘手的问题有了较深人的认识。 1 闭合性脑损伤的动物模型 1 . 1 自由落体撞击伤模型 自 由 落 体撞击伤模型由腼tt 于19 40年建立并用于脑 损伤研究， 后经学者改进而广泛用于复制临床上闭 合性加 速性 颅脑损伤， 其中以M ar lnaro u 模型 .2 应用较为广泛， 该模型 具有损伤机制单一 方法简单， 条件易于控制， 致 【 收稿日 期1 1 作者简介1 2 (X)7 一 1 2 一 1 6 ;【 修回日 期1 2 (X)8 一 0 3 - 初殿伟 ( 1 9 7 8 一) ，男， 籍贯辽宁营口， l 8 研究生在读 医师，主
5、要从事外科临床工作。 伤程度较一致， 重复性好的特点。具体方法是: 落体打击 前24h 在2 % 戊巴 比 妥 钠 ( 40m 砂 k g 体 重) 腹 腔 麻醉 下 切 开头顶部皮肤， 将不锈钢打击垫片固定在大鼠的颅骨弯隆 部。打击时将大鼠置于厚海绵床上，以使大鼠头部能在打 击后沿外力作用向前运动并避免颅脑局限性损伤， 创伤的 程度由 改变坠落重物的高度来调节。然而此模型也存在一 个 较 大 的 缺 点， 即 仅 用 撞 击 物 重 量 乘 落 高( gc o进 行 分 组， 但gc f 不 能 代 表 脑 所 受的 外 力 量， 难以 复 制出 不 同 程 度 脑 损 伤与外力的线性关系，
6、 故该法难以复制分级脑损伤模型。 吴旭等aj 通过建立大鼠 脑损伤分级自 由落体打击模型， 采 用材料力学计算冲击应力的公式， 通过测量一系列数据， 计 算出3 0 9 重 锤分 别 从1 5 、 2 5 、 3 5 c m 高 处 下 落打 击， 致 轻、 中、 重度脑损伤时冲击应力的大小， 解决了落体撞击 法不能确定脑所受外力大小的缺陷，同时可以将不同程度 实验性脑损伤与外力的线性关系准确的描述出来， 从而可 制作出不同程度的脑损伤模型。自由落体打击脑损伤模型 的 建立， 为研究脑损伤提供了物质基础， 现被国内外大多 数研究者所普遍采用用于脑 损伤的 分子机制研究.， 5 。 1 . 2
7、液压冲击伤模型 液压冲击损伤模型应用范围较为广泛， 可用于研究脑 损伤的 病理、 生理、药理等各个方面， 在动物模型的基础 上 对 脑 损 伤 的 相 关 机 理 进 行 研 究 6 一 。 。 Li nd g ren等 川 最 先 建 立了 液 压冲击兔颅脑损伤 模型， 正 xo n 等 2 在液压冲击 装置上用压力传感器直接测出 脑组织承受的 压力， 可复制 轻、 中、 重分级颅脑损伤模型。此模型的原理是通过液压 装置骤然改变密闭颅腔内的压力而间接造成脑损伤， 液压 装置由有机玻璃管、钟摆打击装置、 示波器和压力传感器 组成， 有机玻璃管一端接活塞， 另一端接打击管和压力传 感器， 管道内
8、充满37 生理盐水后密封， 通过调整打击锤 下落的高度， 撞击活塞推动液体前进经过打击管传导至颅 万方数据 第17卷第7 期2 008 年7 月 V o l . 1 7 N o . 7J ul y 2 0()8 武普医学院学报 A c t aA c ade m i ae M曰i c i n ae C P A F .64 3 腔， 作用于颅内 组织， 所产生的压力大小可通过压力传感 器在示波器上显示， 从而造成脑组织的轻、中、重度损伤。 该方法主要特点是受外界因素如动物头颅发育的差异影响 小， 稳定性和重复性好， 致伤量可测定， 伤情可分级， 可 复制出 较理想的 分级脑损伤， 在峰压)3 .
9、o at m时可复制出 脑干损伤模型 3 ， 但液压颅脑损伤模型的致伤机制与人类 受伤机制不尽一致， 易导致下位脑干和颈髓上段损伤， 该 法的 外力作用于整个颅腔内容，由于液体流变特性受颅腔 几何形态和脑异质性影响，冲击液体的力学特点变异大， 不适合于颅脑损伤的生物力学研究。 1 . 3 负 压性脑创伤模型 大鼠负压性脑创伤模型是加世纪90 年代发展起来的 一种创伤性脑损伤大鼠模型， 利用该模型进行了方法学、 组织 病理学和脑血流动力学等方面的分析研究 4 。M 吐 - m ood 等1 川 建立的 负 压性脑创伤模型， 主要由 支架、 吸管、 注射器管、 弹簧圈、 压力感受换能器、 示波器等
10、部件构成。 当注射器管由于弹簧的张力后退时， 产生的负压传送到吸 管的开口，由于吸管的开口受到大鼠硬膜的密封，负压作 用于硬膜及其下的脑组织， 产生脑组织的损伤。压力通过 感受器在示波器上表达为可视的压力波。建立在此模型基 础上的研究表明， 负压伤模型组织损伤明确， 大鼠死亡率 低， 所制造的损伤局限于负压打击部位的皮层和皮层下的 局部组织， 深部组织诸如基底节、 海马、脑干等部位不受 累及。因此， 该模型在实际应用中适用于以局灶性的浅表 的创伤性脑损伤为对象的研究， 不适用于以研究动物认知 和运动功能为目的的研究。 1 . 4 压缩气击伤模型 1 98 8 年， 由L ig ht hall
11、等 报 道 用 于 复 制 皮 质 损 伤 模 型 ， 其原理是通过高速运动的空气产生的冲击力作用于脑组织， 从而造成一定程度的损伤。 具体方法是将动物麻醉后固定， 于头顶部开一骨窗， 硬脑膜保持完整，紧贴硬脑膜垂直安 装一压缩气击装置， 通过压缩气击器产生高速运动的空气 冲击硬脑膜下的脑皮质，引起皮质损伤。其所产生冲击力 造成脑损伤的程度可通过精确控制气流速度和形变大小两 个参数来衡量， 复制分级脑损伤。由于该方法过程中一些 参数可控， 故重复性较高， 可复制分级脑损伤， 此模型的 应用范围较广泛， 受个体差异因素影响较小， 可复制临床 上所有类型脑损伤。 不足之处是实验同时需要高速摄像技
12、术测知气击速度， 且其致伤机制与实际不尽一致， 还需进 一步的实验研究。 1 . 5 加速损伤和减速损伤模型 20世纪40年代以 来， 人们采用不同 方法建立了 多 种脑 损 伤模型， 但其中多为脑加速伤模型， 减速伤相对较少。 加 速 伤 模 型 由o m m ay 。 和Genn a r e 场 1 周 研 制 报 道， 后 经 多 方 面改 进成功模拟重复了人类外伤性脑损伤的许多特征， 为 模型的 应用和脑损伤机理的进一步研究奠定了基础。 加速 性损伤由受力后头部运动所引起， 并产生颅内压力梯度、 剪力、 张力、 压力， 结果常导致急性硬膜下血肿和弥漫性 轴索损伤。 具体方法是将麻醉好的
13、动物带上头形塑制头盔 后， 固定头盔于一可控制的运动装置中， 作直线加速或呈 一定弧度的角加速运动造成脑损伤， 实验中可按加速度大 小和 持续时间长短 对损伤 进行分级。 Gen n ar e 五 等! 7 1 通过研 究灵长类动物 ( 拂拂)角加速性损伤模型，发现用低、中 等加速运动可产生短暂的脑震荡， 用高加速运动可导致硬 膜下血肿和弥漫性轴索损伤。 但此模型单纯研究加速损伤， 忽略了 其它因素的作用， 并不完全符合实际情况， 个体之 间的 差异较大， 装置也较复杂。 脑减速伤模型在国内外的报道中很少， 但该类模型的 建立将有助于对原发脑损伤防护措施的研究和对重型脑损 伤更有效的 综 合抢
14、救治 疗方案的 探求。 谭源福等 . 1 建立了 该模型， 将兔头置于转板前端，转板从垂直位转为水平位 时即动物从高位取得的势能转为水平位的动能。为了加大 撞击力量和速度， 用弹力带在转板后端于垂直位施加最大 的拉力， 撞击前瞬间， 兔头颅获得最大速度，当突然受阻 于撞砧时， 颅脑即 受到减速致伤。 此模型的特点是:( 1)实 验颅脑损伤与临床减速性颅脑损伤机制相似， 成功复制出 临床颅脑损伤几个重要特征，首次建立了减速性脑损伤动 物模型。( 2)有助于研究减轻和预防交通伤和坠落伤的安 全防护措施。( 3)实验受伤方式一致， 着力点恒定， 致伤外 力可量化控制， 故实验的控制性和重复性较好。(
15、 4) 实验 致伤力与颅脑损伤程度关系明确， 可复制分级脑损伤， 为 探讨不同程度脑损伤后病理生理变化机制和在此基础上寻 求不同治疗措施提供了一较好的研究模型。( 5 ) 实验损伤装 置简便、 实用， 实验可选用兔、猫、鼠和猴等多种常见实 验动物。 1 . 机械震荡模型 此方法所造 成的 脑组织损伤与实际 情况较为相似， 肠 m - 俪m等 ” 加以 改进后使其更加接近于临 床脑损伤状况， 而 用于复制加速型颅脑损伤模型。 其方法是将麻醉后的动物置 于 一弹簧 软托 上， 头的 上 方安装一活塞， 活塞 下面固 定一圆 形挫盘， 挫盘与 颅骨之间垫几块纱布， 通过一与活塞相连的 挫 秆， 突
16、发冲击活塞， 推动颅骨， 使动物头部产生加速运 动， 但由 于头部下方的弹簧具有缓冲外力和增加震荡的作 用， 这样就造成与临床类似的加速型脑损伤。 但实验结果受 个体差异的 影响大， 重复性差， 实验装置较复杂。 2 理想脑损伤动物模型的复制 随着人们对创伤性脑损伤机制的了 解和研究的进一步 万方数据 6 4 4 ， 武普医 学院学报 A c t aA cad e mi ae Medi dn ae C P A F 第17卷第7 期 Vol. 1 7No . 7 2 (X) 8 J 吻 年7 月 2 侧) 8 深人， 其所引 起的 形态改变和临床表现的复杂性和多样性 正 开始被人们所认识。 临床
17、上表现轻微的损伤， 有时常会 引 起严重的后果， 甚至导致死亡。 脑损伤的发生并不是单 一的， 往往多 种类型的 损伤相互并存， 单纯某一类的脑损 伤并不多 见， 从而使一些损伤模型的 致伤机理尚不完全清 楚， 致伤量也难以 控制把握， 增加了 建立脑损伤动物模型 的难度。目前运用各种方法建立的动物模型， 有利有弊， 应用的侧重点也有所不同， 但仍无一种一致公认的较为完 善的可制作多种类型脑损伤动物模型的方法。理想的动物 模型应具有以 下几个方面的特点:( 1)与临床产生的脑损伤 机制更为相近， 建立的损伤动物模型可较好的模拟实际情 况的损伤。( 2 ) 实验受个体差异的影响小， 重复性好，
18、能较 好的复制分级脑损伤。( 3)建立的模型适用的范围较为广 泛， 既能复制多种类型的脑损伤， 又能在多种实验动物上 应用。( 4)通过对模型损伤动物的分析， 进一步阐明脑损伤 病理生理机制， 为临床上寻找相应的治疗手段和措施可提 供一定的 依据。( 5)模型复制简单， 所用设备要求不高， 可 进行脑损伤生物力学评价。 在脑损伤实验研究中， 选择合适的实验动物并制作可 靠的动物模型 是其前提条件，目 前常用的大鼠脑损伤模型 中，自由 落体致伤模型和液压冲击性脑损伤模型因致伤效 果明 确， 损伤机制单一， 方法简单， 条件易于控制， 致伤 程度较一致， 致伤量可测定， 重复性好的特点， 得到广泛
19、 的认可和应用。脑创伤动物模型的应用， 在一定程度上阐 明了模型动物的组织病理学、药理学以及行为学的变化规 律， 提出了 模型的适用范围， 为模型在脑创伤实验研究中 的应用提供了 理论基础， 具有重要的理论意义和实用价值。 【 参考文献】 1 】M ar m arou A ， F od a M ， v od enB 山k w， 。 : a l . An e w m 记el of di ffuseb r 的 列u ryinrals . P 别 rt l : P at h o p h y si ol o 盯an d b io m ec b an - 油 J . J N . ro s u 铭 ， 1
20、 994， 8 0( 2 ) : 2 引一 3 00. 2 r 山 M ， M ar m arou A . An e w二 记 dofdi ffuseb r 画inj u 仃运 戒5 . Part l l : M o 砂0 10 名 1因c h e 俪 ion J . J N eu rosur g ， 1 994 ， 8 0( 2 ) : 3 0 1 一 3 1 3 . 【 3 吴旭， 王 保 捷， 张国 华， 等. 大鼠 脑损伤 分 级自 由 落体打 击模 型的建立 【 J.中 华法医学杂志， 2 (X)5 ， 2 0( 1 ) :1 一 3 . 4 o ron ， o ron u ， s
21、t reet e r J ， 以 a l . 玩 w 一 卜 v d 恤 嘴 r t h e r 即 y 即 Pli 曰 t ransc r . all y t o nuor fo ll o w 加 g t rauIUatic b l 曲 1 呵 u 仔 g n ifi Canil y 耐. lon兮 t erm n eu r ol o gi 记d e 石 c i t s J . J N . ro l rauma， 2 00 7 ， 24 ( 4 ) : 6 5 1 一 6 5 6 . 5 1 5 1筑 n 尹 M ， s t e fo v s k a v ， 阮t n erl ， “al.
22、T h e rol e o f m 吐 ri : m et all o p ro t ，inin fant t raumat让 b 。 叫 ury J. N eu ro bi ol D is ， 2 的7 ， 25 ( 3 ) : 5 2 6 一 5 3 5 . 6 八y d c L ， C d d .K M ， B 犯 k R T ， 以 以. c r . 二 t o o y 产it io o af- fectslno而 w at erm az e 衅 rfor ，二 d h lp 钾 .口 回 喇 刃姗 after 侧 盯 鸽 昭 .t t ai n nid Pe 代 u sslon J
23、. J N eu ro t 二ma， 2 002 ， 1 9( 3 ) : 3 0 3 一3 1 6 . 7 T h o m 卿 H J ， L 滋 hi t z J ， M ar k lu n d N ， al. Late 已几 山 d 拌 r - cuss io n b ， inj u 巧 : 。 1 5 . y earrevie w an d e v 目 u a t io n J . J N eu ro - t rauma， 2 的5 ， 22 ( 1 ) :4 2 一 7 5 . 8 c lo u g h R W ， N ， s L ， s h e 动L K ， 。 : a l . c
24、 o rt 初记 e m 。 1。 m 记 e rate flui d 严 二sslon b r 咖 inju 介is at t en u at 曰b y v 叱 u s n erve s 石 m - 润 恤 t i on 【 J ， N eu 二二， 2 加7 ， 1 盯 ( 2 ) : 2 8 6 一 2 9 3 . 9 Y I J H ， H e rrer o R ， C h enG ， 以以. Gl u t ama t e t r an 卿rt e r E A A T4 is in c r . 曰 妇inh i p p DCam 州 as tr 卿t esfo now in g 以e
25、旧山记 一 讲 ， - o n inj u 仃int h e rat J . B r 的 R es ， 2 00 7 ， 1 1 5 4 : 2 00一 2 0 5 . 1 0 r ol k e rt 。 M M ， P ark。 E ， n 曰man J R ， 。 a l . p h o s p h o 叮 恤io n o f c 司 c i u mcalm od 曲n 一 d e p 臼 l d e n t p ro t e ink i n 毗 I l follo w in g late r 司 fiu- idpe 二画onb r ” 坷u ry加ral。 【 J. J N eu ro
26、t raum a ， 2 00 7 ， 24 ( 4 ) : 6 3 8 一 6 5 0 . 川 L in d g 二 5 ， 肠d e r L . E x 产 ri m en l 吐 s t u di esinb 司 inj u 叮 1 1 p ress u r e p ro Pa g a t io n in“ 沪 二ss io n co oss io n ” J . B io p h y 救， 1 9 6 6 ， 3( 2 ) :1 7 4 一1 8 0 . 1 2 D ix o n c E ， L y e l h B c ， Pov li s h 毗 J T ， ea l . An d
27、衅 ICUS8 iou m 叼 d o f ex 呷m . t 日 b rain inj u 钾访t h e rat J . J N eu r osur g ， 1 9 8 7 ， 6 7( 1 ) :1 1 0 一1 1 9 . 1 3 s h i m : K ， M ar m arou . E v aluat io n o f b r 的 一 s t e md y s func t i o n fol lo w in g ， v e ren u id- 衅 rcus si o n 卜 伐 记 inj u r y lo t h e cat J . J N eu r o - su r g ，
28、1 9 9 1 ， 7 4( 2 ) : 2 7 0 一 277 . 1 4 1M a t h e 、p ， B 山 k R ， G raba mD I ， a l . An e wex 衅 ri m en t al m 记 目ofcont 画o n int h e rat: H is t o 严 t h o lo gic日an d y si s an d t e m - 卯 司Patt e rn s o f ce r eb r 吐b l仪 记n o wdi s l u rb ances J . J N eu ro - su r g ， 1 9 9 6 ， 8 5( 5 ) : 8 印一 5
29、7 0 . 1 5 M ahm 耐 A ， L u D ， L u _M ， “a l . T reat m en t o f t raum a t i c b r 的 叫u 叮in目 吐 t r at s w i l h in l raven ou s ad m in is t ra t ion o f h u m .场n e m ar ro w st ro m 目 优 1如J. N eu r osurgety ， 2003 ， 53: 697 一 7 02. 1 6 o m m 叮 a A K ， G en n ar e lliT . C e re b ralco n cu 面 o n a
30、n d t raum at ic u ncoD sc io 幽 n 麟: C o rr d 巨 t i onofex Pe ri m en t 公an d 面间 。 h 犯 t fo nso f bl un t b ead inj u 俪 J . B r 血. 1 9 7 4 ， 9 7( 4 ) : 6 3 3 - 6 5 4. 1 7 诀n 恤e 止T ， T h 山 耐t L E ， d ams J H ， eta l . D 江 fu 朋ax o 耐 坷 u 叮， d t “二t ic co m a 加t h e p ri m at e J . A nnN . rol， 1 9 8 2
31、 ， 1 2( 6 ) :5 64 一 5 7 4 . 【 18 谭源 福， 曹 美 鸿， 刘云 生， 等. 减 速 性 脑 损伤动 物 模型的 创 建 J . 中 华 创 伤 杂 志， 2 001 ， 1 7 ( 4 ) : 2 1 2 一 2 1 5 1 9 T o o h e i mp A ， L i w 血z B H ， H 云 sc h C s ， “a l . A cu t e ，卿. tob lu n t b dt ，ma: E x 伴 ri ln en t d二 记 dan d gr ， Path o lo gy J . J N eu r 朋 u r g ， 1 9 8 3 ， 5 9( 3 ) : 4 3 1 一 4 3 8 . ( 责任编辑: 段姚尧) 万方数据