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1、1 5 3 6 中 国药理学通 报 ch，声 、 确， 。 理话 呀 众 。 J B “ 撬老 in Z 朋7 N ov; 23( 11) : 1 5 3 6 7 复方盐酸西替利嗓凝胶剂对大鼠的长期毒性试验 马满玲， 陈 岩 ( 哈尔滨医科大学附属第一医院药学部， 黑龙江 哈尔滨巧川 刃1 ) L 。 雌 te rm t o x ici ty俪t ofPre SC r i Pt io nofce ti riZi ne h y d roch lo ri d e gel i n r a ts M AM a n 一 l i n g ， C H E NY a n ( 及护 t ofP 无 习 r 川
2、习 刁， 才 heF 奋 占 劝刁 戚 dB b 习 J 如Z ofl 而了 石 讯Medi - 胡 价脱附 乞 仃， Ha站 认1 5 0 刃1 ， ch 从) 中国图书分类号 R 一 3 3 2 ; R4 5 2 ; R9 44 1 5 ; R卯1 . 9 2 ; R9 7 6 文献标识码: A 文章编号:l 001 一l 978(2 l】 ) 7 ) n一 1 5 36一 02 关键词: 复方盐酸西替利唉凝胶剂; 长期毒性 K盯 ， 盯山: Pre， ntion of c eti血in e场d mh lo 耐egel ;扬 ng- Ie m t o ， i d ty 盐酸西替利嗦是第二代
3、抗组胺药， 为长效的具选择性的 强效抗变态反应药， 临床上主要用于治疗过敏性皮炎、 苟麻 疹及过敏性哮喘等l 2 。目 前， 盐酸西替利嗦的临床使用制 剂主要有片剂、 胶囊、 颗粒剂、 口服液、 滴鼻剂、 滴眼液等。我 院开发的复方盐酸西替利嗦凝胶剂， 有效成分为盐酸西替利 嗦和莫匹罗星， 具有良好的抗过敏作用， 副反应少且耐受性 好， 使用时易涂展和洗除、 无油腻感、 不妨碍皮肤正常功能， 是值得推广的新型制剂。本研究对复方盐酸西替利嗦凝胶 剂皮肤用药的长期毒性反应进行评价， 以期为临床用药提供 理论依据。 1 材料与方法t ， 川 1 ， 1 药物与试剂复方盐酸西替利嚓凝胶剂， 由哈尔滨医
4、 科大 学一院制剂室提供。总蛋白( TP) 、 白蛋白( A L B)和总 胆红素( T BI) 为标准试剂盒( 元生生物科技股份有限公司) ; 天门冬氨酸氨基转换酶( A sT) 、 丙氨酸氨基转换酶( A LT) 、 碱性磷酸酶( A LP) 、 尿素氮( B U N) 、 血糖( GL U ) 、 肌醉( Cr) 和总胆固醇( T C ) 为标准试剂盒( 上海申能生物技术有限公 司 ) 。 1 . 2 动物Wis tar 大鼠， ?己各半， 体重1 50 一 2 侧 ) 9 ， 沈阳 市双义 实验动物研究所。 合格证号: scx K ( 辽) 2 003 切1 2 1 ， 3 方法大鼠印
5、 只， 随机分为3组， 即高、 低剂量组和空 白组， 每组20只。 高、 低剂量 组分 别为5 00， 2 50叱 k g 一 d 一 ， ， 对照组给 予等量的 赋形剂。用10%N 气 5 在大鼠脊背 两侧 脱毛45 。 衬 后， 每日 按皮肤涂抹法按时 给药一次， 分笼 饲养， 连续给药30 d 。停药后每组留10 只， 只占各半， 再喂 养巧 d 进行恢复性观察， 做延迟毒性试验。 1 . 4 统计学分析各项生化指标均用组间比较进行显著性 t 检验， 组间检验用方差分析。 2 结果 长期毒性试验和延迟毒性试验中， 复方盐酸西替利嗓凝 胶剂高、 低剂量组大鼠均无死亡， 其体重增长、 食量、
6、 饮食、 毛 色、 活动、 粪便性状、 分泌物和对外界反应性与对照组相比均 无明显差异; 各项血液学指标、 血液生化指标、 脏器系数与对 照组相比均无明显差异， 见 飞 筋 1 ; 对照组、 低剂量组中， 各脏 器均无病理组织学改变; 高剂量组大鼠的肝细胞不同程度肿 胀， 胞质疏松， 空泡变性， 心肌细胞嗜酸性变。延迟毒性试验 中， 高剂量组大鼠的肝细胞仍存在不同程度肿胀， 胞质疏松， 空泡变性， 心肌细胞嗜酸性变。 3讨 论 本试验剂量根据小白鼠半数致死量和大白鼠皮肤划痕 试验所用剂量设置， 所选最高 剂量是临 床剂量( 25 哪 比一 d 一 胜 ) 的20倍。 复方盐酸西替利嚓凝胶剂 对
7、大鼠的 长期毒 T 曲 I E 目 兔 d . of p r 已 蛇 n p 吐 1.of 饮 I iri 公 n 已 勿d r 砚h lD 创 日 e 砂. 阅 山 e o 邝a . 。 祀 布d . I of 硒 1谕a r ， . O r ， n Th e 此 山 It 茵lo n 琶 一 佬 而 加 x i c it y te x t竹er. . 血 可 山坛 ， 司 1 此 i c 询 text C 朋t刊 l g rI UP 0 7 1 士0 . 1 4 0 3 7士0 0 3 0. 8 0士0 . 0 8 5 ， 1 0士 1( K I 0 . 5 6士0 ， 1 9 0 . 7
8、 9士0 0 3 1 44 土0 1 2 High d 帐俘 的 ph协d 。 转 ， uP 0 仅) 出 0 . 1 4 0 . 3 7 士 0 . 0 5 0 ， 7 9 出 0 . 1 6 5 ( 日 )士1 1 8 0 5 6 出 0 ， 1 9 0 5 2 士 0 ， 1 2 1 1 3 土 0 2 4 C 佣杠 。 】 邵 m 印 0 7 2土 0. 26 0 3 8士 0 1 1 0 7 9士 0 2 0 5 . 1 4士 0. 07 0 . 5 5土 0 4 9 0 . 8 0土 0. 34 1 _ 妮 士 0 5 1 H i沙 d 琶 田 u pL lw d 吹 5 乎 。
9、u P 0 ， 54 土 0. 1 0 0 36 士 0. 04 0 ， 7 8士 0. 1 0 4 8 7士 0 64 0 . 5 2土 0. 价 0 8 7士 0 1 0 1夕 1 】 士 0 2 3 0 _ 60 土0 5 3 0 3 7士0 06 0 _ 7 8 士 0 . 8 9 4. 92 士0 . 04 0 _ 5 3 土 0 4 1 0 . 8 5 士1 1 7 1 3 1生1 1 5 0 6 5土 0 . 7 3 0 3 8士 0 ， 24 0 . 7 9土 0 02 5 . 1 0 土 0 6 5 0 . 54 士1 一 4 2 0 . 8 1土 0 5 1 1 4 3士0
10、 1 2 卜HeanLure俪狮朴djdvm 收稿日 期:2 0 7 一 伪一1 6，修回日期:2 创 ”一 即一 此 基金项目黑龙江省教育厅科研基金资助项目( No C 田 ) I C . 20刁1) 作者简介 马满玲(l9 64一 ) ，女， 硕士. 主任药师， 研究方向: 药剂学， 医院药学， 侧: 0451一3 642 7 55. E 一 二1 : ” 国即 山 昭1 26 性试验和 延迟毒性试验中， 按高、 低剂量( 2 50和5 佣m g 吨一 ， d 一 ， ) 皮肤涂药， 连续30) ， 对照组与高、 低剂量 两个给 药组 相比， 一般症状、 血液学和血液生化各 项指标基本相同
11、， 无显著 性差异， 表明 该药的无毒反应剂量高于上 述剂量。 病 理组织学检查表明， 对照组大鼠心、 脑、 肝、 脾、 肺、 肾、 肾上 腺、 胰腺、胸腺、 小肠、 胃、 辜丸、 附皋、 皮肤、 卵巢、 子宫均未见 万方数据 中国药理学通报chi 尸 八 。 侧侧 泊 及 脚9 众 司刀 川 澡 亡 协 2 冈7N 。 、 ; 幻( 1 1 ) : 1 5 3 7 8 1 5 3 7 大鼠酒精性肝病模型的建立及与瘦素关系的研究 王晓红， 洋 ， 汪思应 ， ， 黄德武 2 ， 曹 琦， ， 李 俊， ( 安徽医科大学1 . 药学院、 2 ， 实脸动物中心， 安徽 合肥23003 2) 叨砚
12、n l 叼e l“t a b l ish r n e 咐 of a lco b o l i c肚 v c rdis ea即 in r a tsa n dc o r r e 】 atio nstudy 初thle p t i n W A N Gx i a o 一 h o n g ， 2 ， 从 叭 N Gs i 一 y i n 扩， H u A N GD e - wuZ ， c A oQ i ， ， uj u n ， ( 1 R3 2 2 . 4 7; R3 6 3 一3 2; R3 9 2 . 1 1 ; R5 7 5 0 2 2 ; R9 77. 6 文献 标识 码: A 文章编号: 1 0
13、01 一 1 978 (2007 ) n一 1 53 7 一 。 关键词: 瘦素; 酒精性肝病; 免疫组化法 Key ， o r d s 二 I ePtin ; al c o 11o l icl iver d is 妙 ; i m munoh i s to c 卜 e m i c al st al苗 n gp r o c 司u 璐 瘦素( le p l in ) 是ob基因的产物， 参与肝脏对脂质代谢的 调节 作用， 与酒 精性肝病有着密切的关系。研究已经发现血 清瘦素水平是脂肪肝的独立危险因素， 并且也可能是是脂肪 性肝纤维化发 生发展中 的重要因子川; 此外肝硬 化也与 瘦素 有着一定的
14、关系川。 本研究采用生理途径建立大鼠酒精性 肝病模型， 并初步探讨瘦素与酒精性肝病的关系。 1 材料与方法 收稿日 期: 2 007 一 伪一 19， 修回日 期二2 007 一 叮一 25 基金项目: 国家自 然科学基金资助项目( N o 3 04， 077 幻 作者简介 : 王 晓红( 1 97， 一) ， 男 ， 助教 ， 硕士 ， 研究方 向 : 遗传 学 ， E - . 面1 二 们叱幻 的h o 。 歹 ”， ” 击 伺. . 加 ; 曹琦(l9 6 3 一) ， 男， 教授 博士， 研究方向: 肝脏病学， 通 讯作者， E 一 m 心: C 叫17 5 b 曲画1二; 李俊(l叭
15、 刃一 ) ， 男， 教授， 博士生导师 研究方向 抗炎 免疫药理学， 通讯作者， E 口 目 1 两un目 加” . 记u . 。 二 11 动物及试剂sD 大鼠48 只， 占， 体重 1 50 2 00 9 ，由 安徽医科大学实验动物中心提供( 皖医实动准第 01 号) 。 乙 醇: 分析醇， 纯度 99. 7 %; 白糖; C C 14溶液; 脂多糖 ( L 邢) ; 谷草转氨酶( A LT) 、 谷丙转氨酶( A S T) 、 丙二醛 ( MD A) 、 谷胧甘肤( csH 一 入) 、 超氧化歧化酶( S O D) 试剂盒; 肿瘤坏死因子( 侧 F 一 司和瘦素( 】 即t in)试
16、剂盒。 1 . 2 造模及分组48 只大鼠随机分为正常组8只、 对照组 10只、 酒精组 ro只、 酒精性肝炎组 10只和酒精性肝纤维化 组10只。正常组大鼠自由饲水; 对照组大鼠自由饮用含 巧%的糖水; 酒精组大鼠自由饮用酒精饮料( 其中拌有 15% 白糖) ， 其酒精浓度从5 %、 10%、 巧%、 20%、 25%、 30%、 35% 至40%， 每个梯度均为 l wk， 并在40%时， 持续4 wk ; 酒精性 肝炎组大鼠自由饮用酒精饮料( 其中拌有 15%白糖) ， 其酒 精浓度的递增以及持续时间与酒精组相同， 但在处理前ld 尾静 脉注射L 吟溶液(5耐 纯一 ， ) ; 酒精性肝
17、纤维化组大鼠 自由饮用酒精饮料( 其中拌有 15%白糖) ， 其酒精浓度的递 增以及持续时间也与酒精组相同， 并且在 40%时， 持续4 诫， 但从第Z w k 开始， 采用腹腔注 射50%C C 七 溶液(l血 吨一 ， ccl4 溶于 橄榄油) ， 每周3 次。在实验过程中， 5 组大 鼠均为自由采食。 1 . 3 标本处理 10 %水 合氯 醛溶液以3 耐 k g 一 ， 进行腹腔 麻醉， 取血液离心待用; 取出 肝脏， 用于常规石蜡包埋切片、 10%肝匀浆和抽提总R N A 。 1 . 4 指标检测 1 . 4 . 1 肝组织病理形态学检查肝组织块石蜡包埋， 常规 H E 染色并观察。
18、 14 . 2 肝指数的浏定处死动物后， 取出肝脏称其湿重， 计 算肝指数。 1 . 4 . 3 相关生化指标的测定采用分光光度法分别检测 f 2 1G . u l t GA ， Glov . k y M M， M c 】 比r EO ， 以 al . S afe 汀 朋d 亦 ， 二y 苗喊iri ne( C 研) inth e p r ， h y lac石 c ll 团 娜 畔11记 ntp a l ie l l.份 ith . 目抓 目心吧 吧 比而面 。 sR) . l d翻 1 11二【 J. JA 亡众 切 之认 石 训目 川 记 ， 1卯3 ， ， 1 : 1 盯 陈 忠， 杨红
19、忠， 陈云祥， 等. S D 大鼠下注射重组人白介素 1 90天毒性研究【 J .中国药理孕通报， 2 仪 巧21( 5) 63氏 ChenZ ， y 朋. HZ ， C 址n yx，d目 A卯 山y . . 1 ty幽街试 价 .b 竺u t. 。 。 吮 月. 坷 忱 ti on 试欣 0 耐1 1囚 t hu访 比 月 即 山 一 11( 而 1- 1 1 ) 。 “ 昌 【 J . 以认尸 肠用 加 祀 。 浓 B 心，2 叨5 ，2 1 ( 5 ) : 638 李玉华， 郑金榆， 彭韬， 等. 钙纳米粒子急性毒性及长期毒性 试验【 J.中国药理学通报， 2 加5 ， 21 5 ) :
20、 叨- 巨YH . 跳eng J Y ， P e 理叭以日 . R e 阳 a rc hja c u le 加 c ity胡d 玩 岭曰咖吻 c 司 C iu m。 山 明州 俪仁 J 。勿 外召 用 刁。 泌 B 以 ， 2 加 5 ， 2 1 ( 5 ) : 吞 4 0 . 病理学改变， 小肠粘膜可见少量淋巴细胞浸润， 子宫内膜见 少量浆细胞浸润。高剂量组大鼠脾、 肺、 肾、 肾上腺、 胰腺、 胸 腺、 小肠、 胃、 辜丸、 附皋、 皮肤、 卵巢、 子宫均未见病理学改 变， 心脏和肝脏的病理损伤尚未恢复; 小肠粘膜可见少量淋 巴细胞浸润， 子宫内膜见少量浆细胞浸润， 正常小肠粘膜和 子宫内膜亦观察到 此现象， 不属于病理学改变。 低剂量组大 鼠 各组织均未见病理学改变。以 上试验结果表明按医嘱长 期使用复方盐酸西替利嗓凝胶剂涂抹皮肤是安全的。 川困 参考文献: 川J u b l in L j川 汕C . T 比 田 ll e llt 。 卜 明1。 叫ic a w i lh 阔 i ri ， di h y 面比 日 oridsa二 sedati叱. .山 加 盯 云 脱【 J . 肠J及阴 网， 1 9 8 8 1 1 9 6 7 _ 万方数据