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1、中国临床康复第!“卷 第#$期2006-06-25出版 Chine 基因芯片法测定中国人群细胞色素 2解放 军总医院临床药理室,北京市*00,5+;+解放军军事医学科学院放射医 学研究所,北京市*00,50 李芹!,女,*-.*年生,山东省人,汉族,中国海洋大学在读博士,主管 药师,主要从事临床药理学研究。 通讯作者:王睿,研究员,博士生导师,解放军总医院临床药理室,北 京市*00,5+ 国家“八六三“计划支持项目(200/20+.65) 中图分类号12+-文献标识码1/文章编号1*6.*-5-263200642-00+-0+ 收稿日期12006-0+-*.修回日期12006-0-20(06-
2、50-+-2+656“74 Geneti polymorphism of yto hrome P450 2D6 in Chinese population dete ted by gene hips ? 9E=F GH=9E= BL 29;9E;BK;? 9E=F GH=9EB: BL BHEB:F (=R9:ES=upported by: EN= 69E;BHT=BE;= R:B=FR:=R9:= EN= BT;?B9:K EB /?DE 2005 M7;c= ;EN HN;RD EB R:=R9:= EN= ?=TED =:= HB=IJF:BE9TTK +*2 MN;TE 9=TED K
3、 ?=BHK:M7BT9E;B4?=,:=) H1:1;:1H I4 -1)1 ;5;WB8;=?T 摘要 目的:根据细胞色素多态现象(遗传学);寡核苷 酸序列分析 L引言 细胞色素年龄$59,(岁,平均(4465:(85)岁;身高 $(9$54 ;,平 均(%46%:56,)=,均在标准范围内。 既往无肝肾疾病、出 血性疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病、血液病史,无 药物或海产品过敏史,经查体及实验室检查证实身体健 康。 试验前,周内无用药史。 实验于*-(?-*.-5进行。 药品、 试剂与仪器:2#纯化试剂盒, 购自美国 1ABD公司;聚合酶链反应产物纯化试剂盒,购自美 国1ABD公 司
4、;2#测 序 试 剂 盒 ,购 自 德 国 EC;=AD.T,均值为$)4 .T “2“Nf洗液E U-8*d“+N 和洗液+ U-8$d“+N中各洗涤$ 0.05),见表1。 3讨论 CYP2D6基因表现出明显的种族差异, 包括人群 中特殊的基因突变和种族特异基因突变。 有3个特异 的 种 族 基 因 变 异 , 白 种 人 :CYP2D6*4, 亚 洲 人 : CYP2D6*10和非洲人:CYP2D6*179。CYP2D6*10主 要突变位点是C188T和G4268C,导致酶活性降低,而 不是酶活性丧失。 其频发率在中国人为48%70%10, 日本人为40.8%11,韩国人为51%12。
5、本研究对312例中国大陆汉族健康志愿者的 CYP2D6基因进行筛查, 将检测的两个SNP位点分别 代表CYP2D6*10和CYP2D6*2, 每种结果均可分为3 种基因型:野生型、突变型、杂合型,它们之间排列组合 应 该 会 组 成9种 可 能 的 情 况 ,但 是 未 发 现 CYP2D6*2W*10H和*2W*10M两种基因型,也就是说 当*2位点为野生型时,受试者没有出现*10位点的突 变。CYP2D6*2和CYP2D6*10突变型等位基因在中国 人群中出现的频率较高,分别高达62.2%和41.0%,与 文献报道一致13。 本文采用先进的基因芯片检测技术对CYP2D6基 因的突变情况进行
6、筛查,与传统的PCR-RELP技术相 比,操作更简便,并且可以同时对大量样本的多个变异 位点进行检查。鉴于基因芯片技术是一种新兴技术,其 在CYP2D6基因检测领域的应用还很少, 作者对 CYP2D6基因的部分样本采用直接测序的方法进行进 一步确证, 结果完全吻合。 证明了基因芯片技术在 CYP2D6基因检测领域应用的可行性。 CYP2D6参与临床近百种药物的氧化代谢, 其中 许多药物的治疗窗较窄, 而且CYP2D6能被多种药物 竞争性抑制,且具有基因多态性,这是造成药物作用个 体差异的最重要因素之一, 也是发生药物相互作用的 原因之一, 因此对CYP2D6基因多态性的研究具有非 常重要的临床
7、意义。 4参考文献 Ingelman-SundbergM.PharmacogeneticaobcytochromeP450andita applicationa in drug therapyc the paat, preaent and buture. /01234 .560,67+% 8*9 2004d 25(4) c193-200 Gao Y, ehang f.Polymorphiama ob GSTg1 and CYP2D6 genea aaaociated with auaceptibility to lung cancer in Chineae. :;-6- %92 .560,6*
8、+92=- 1994d26(1)c59h70 kubota T,Yamaura Y,lhmawa N, =- 6%) irenuenciea ob CYP2D6 mutant allelea in a normal japaneae population and metabolic actioity ob deptromethorphan l- demethylation in dibberent CYP2D6 genotypea. ?0 %92 A5B0,B*+% 2000d 50 (1):31-4 ji L,Pan S,Wu j,=- B%)Genetic polymorphiama ob
9、 CYP2D6 in Chineae mainland. 592 :=C D EF2G%H 2002d115(12)c1780-4 Wang SL,Lai gD,Huang jD.G169R mutation diminiahea the metabolic actioity ob CYP2D6 in Chineae.I0;G J=-BK I94L+4 1999d27(3)c385-8 qachmann kA.Genotyping and phenotyping the cytochrome p-450 enzymea.M, N5=0 2002d9(4)c309-16 Chou WH, Yan
10、 iX, Robbina-Weilert Dk, =- B%O Compariaon ob two CYP2D6 genotyping methoda and aaaeaament ob genotype-phenotype relationahipa.%92 5=, 2003d 49 (4)c 542-51 Wang jY,Seah ES,Lee Ej.Pharmacogeneticacthe molecular genetica ob CYP2D6 dependent drug metaboliam. P22 P*BC J=C Q92GBL+0= 2000d29(3)c 401-6 Gar
11、cia-qarcelo g, Chow LY, Chiu Hi, =- B%) Genetic analyaia ob the CYP2D6 locua in a Hong kong Chineae population.%92 5=, 2000d46(1)c18-23 Taguchig,NozawaT,kameyamaT,=-B%)EbbectobCYP2D6*10on pharmacominetic oariability ob routinely adminiatered metoprolol in middle- aged and elderly japaneae patienta.
12、F;0 %92 A5B0,B*+% 2003d59(5-6)c385-8 Roh Hk, Chung jY, lh DY, =- B%) Plaama concentrationa ob haloperidol are related to CYP2D6 genotype at low,but not high doaea ob haloperidol in korean achizophrenic patienta.R0 %92 A5B0,B*+% 2001d52(3)c265-71 Huangj,ChuangSk,ChengCL,=-B%)Pharmacomineticaobmetopro
13、lol enantiomera in Chineae aubrecta ob maror CYP2D6 genotypea.%92 A5B0,B*+% N5=0 1999d65(4)c 402-7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 表1不同CYP 2D6基因型志愿者之间的基本情况比较 基因型2男/女年龄(岁)身高(cm)体质量(mg) CYP2D6*2W*10W CYP2D6*2H*10W CYP2D6*2g*10W CYP2D6*2g*10H CYP2D6*2g*10g CYP2D6*2H *10g CYP2D6*2H *10H 164.7s6.1 169.0s5.0 170.3s5.7 163.5s6.7 168.9s5.8 164.5s6.1 163.9s4.7 16/10 26/16 20/13 33/20 59/49 10/10 16/14 62.5s7.6 64.1s6.9 64.3s6.3 62.7s7.1 64.6s5.9 63.4s6.7 63.6s7.1 34.3s4.6 33.9s6.7 33.1s6.4 33.9s6.1 32.9s6.4 34.6s4.9 33.9s5.9 26 42 33 53 108 20 30 CYP2D6c细胞色素P450 2D6 !“