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1、蝤鏖囱塾盘查! 盟! 生旦筮箜鲞筮! 塑垦! i ! ! ! 塑坐丛鲤：! 塑! 塑! ：! 丛：箜：盟! ：鱼 抗纤维蛋白溶解药物与血栓栓塞 马西 中图分类号】R 3 6 4 1 5 文献标识码 A 关键词抑肽酶；氨甲环酸；氨基已酸； 文章编号 1 0 0 1 - 9 H D 5 7 【2 0 0 8 ) 0 6 旬3 7 1 旬3 血栓栓塞 外科复杂手术，例如冠状动脉旁路移植术 ( C A B G ) 、肝移植及肝切除术、髋、膝关节置换等大型 骨科手术，是导致大量失血的最常见原因。除了输注 血液制品之外，抗纤维蛋白溶解药物( 简称抗纤溶药 物) 是围手术期，特别是心脏手术，为预防过多失血
2、( 或减少输血) 而采用的一线药物。但是，抗纤溶药物 潜在的不良反应及对终末器官造成的损害却没有引起 广泛关注。本文仅就与抗纤溶药物使用相关的血栓栓 塞作一简要综述。 一、抗纤溶药物及其作用 1 抑肽酶：早在1 9 3 0 年科学家就从牛下颌淋巴结 成功地提取出抑肽酶( A p m t i n i n ) ，当时称为激肽释放 酶灭活物( k a U i k r e i ni n a c t i v a t o r ) 。之后，又先后从牛胰 腺( 称为牛胰蛋白酶抑制物) 和从牛肺中提取出抑肽 酶。上世纪6 0 年代抑肽酶开始用于外科手术。 抑肽酶是从牛肺组织提取的一种单链球状多聚 肽，分子质量6
3、 5 1 2 ，由1 6 种5 8 个氨基酸排列组成，氨 基酸序列为R P D F CL E P P YT G P C KA R I I RY F Y N A K A G L CQ T F v YG G C R AK R N N FK S A E DC M R T CG G A 。 抑肽酶肽链当中含有3 个二硫键，联结6 个半胱氨酸 ( C y s 5 一C y s 5 5 ，C y s l 4 一C y s 3 8 和C y s 3 0 - C y s 5 1 ) 形成稳定 的分子结构，酶活性中心位于序列当中赖氨酸1 5 一丙 氨酸一1 6 。抑肽酶属于K u n i t z 类型家族成员。
4、抑肽酶 在较低浓度时( 1 2 5 ，0 0 0I U m 1 ) 能够抑制胰蛋白酶，胰 凝乳蛋白酶和纤维蛋白溶解酶( 简称纤溶酶) ，在较高 浓度时( 3 0 0 ，0 0 0I u m 1 ) 抑制激肽释放酶，导致内源凝 血激活途径和纤维蛋白溶系统的激活受到抑制。 T r a s y l o l 是抑肽酶的商品名，是一种注射用蛋白制 品，由拜耳公司生产，是唯一被美国食品药品管理暑 ( F D A ) 批准用于防止围手术期出血的抗纤溶药物。 抑肽酶是被广泛用于防止杂手术失血及减少输血的一 线药物。一项由7 9 6 例初次实施C A B G 病人参与的调 作者单位：7 l 0 0 6 1 西安
5、交通大学医学院 3 7 1 综述与讲座 查中，病人被随机分成抑肽酶组或安慰剂组，抑肽酶组 不仅使手术过程的失血量明显减少，( 抑肽酶组6 6 4 | I l l 1 0 0 9l l l l ，安慰剂组1 1 6 8I l l l 1 0 2 2I I l l ) ，也使输血量 减少( 抑肽酶组4 0 ，安慰剂组5 8 ) 。另一项由 7 0 4 例心脏手术病人参与的随机安慰剂对照研究也获 得类似的结果抑肽酶不仅能够减少围手术期失血量 ( 抑肽酶组8 3 2I I l l 5 0m l 、安慰剂组1 2 8 6I I l l 5 2I I l l ) ， 还能够减少需要输血的比例( 抑肽酶组3
6、 5 ，安慰剂 组5 5 ) 呤】。在包括需要再次实施心脏手术病人参加 的观察中，抑肽酶组平均需要1 6 2 单位的血制品， 安慰剂组平均则需要1 0 一1 2 单位 3 】。最近，根据一项 涉及抑肽酶与C A B G 临床后果的荟萃研究报道，抑肽 酶可使C A B G 病人输血量减少3 9 【4 】。抑肽酶在整 形手术的应用也取得类似效果口J 。与其他抗纤溶药 相比，抑肽酶被认为是能够最大限度减少C A B G 失血 和( 或) 减少输血的抗纤溶药物， 2 氨甲环酸：氨甲环酸( r r a n e x a m i cA c i d ，A M C A ) 又称为氨甲基环己酸、抗血纤溶环酸、凝血
7、酸、血速凝， 化学名称为反式对氨甲基环己酸 t m n s 4 一( 锄i n o m e t h y 1 ) c y c l o h e x a n e c a r b o x y l i ca c i d ，商品名为C y k l o k 印r o n ， 是一种合成的赖氨酸衍生物和同系物。A M C A 分子式 为c 。H 。5 N O ：，分子质量1 5 7 2 。A M C A 能够可逆性封 闭纤维蛋白溶解酶原( 简称纤溶酶原) 分子上的赖氨 酸结合位，该结合位是纤溶酶原与纤维蛋白结合所必 需的位点，而纤溶酶原只有与纤维蛋白的结合才能被 有效地激活。当纤溶酶原的赖氨酸结合位被A M
8、C A 封闭时，纤溶酶原便失去了与纤维蛋白结合的能力，因 而不能被纤溶酶原活化物有效激活，结果使纤溶活性 受到限制。A M C A 在体外的药效作用比同类药物氨基 已酸高出1 0 倍。 A M C A 主要用于局限性或全身性纤维蛋白溶解亢 进所致的各种出血，包括弥慢性血管内凝血所致的继 发性纤溶亢进( 在未肝素化前一般不用本品) ，如胎盘 早期剥落和羊水栓塞引起的出血。A M C A 适用于下列 情况：前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富 3 7 2 有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；病理性官 腔内局部纤溶性增高所致的月经过多；防止血友病患 者拔牙或口腔手术后的出血；中枢神经病变
9、轻症出血， 如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血；先天性血管神 经性水肿( 包括获得性I 型，型和非组胺能血管水 肿) ；心脏手术( 如C A B G ) 和关节替换术等。 A M C A 在防止心脏围手术期失血的应用远少于抑 肽酶。一项由2 1 0 例实施心脏手术病人组成的研究显 示，A M c A 组( 每人术前接受1 0g ) 比安慰剂组红细胞 输注量减少6 9 ，输注其他血液制品比例A M C A 组为 1 2 5 ，而安慰剂组为3 1 1 【6J 。最近一项更大规模 的心脏手术抗纤溶药物效果比较研究显示，A M C A 在 预防心脏围手术期失血的效果与抑肽酶类似，但不良 反应和造成的终末
10、器官损害的风险比抑肽酶低，推荐 用A M C A 替代抑肽酶作为防止心脏手术失血的药 物7 1 。 3 氨基已酸：氨基己酸( A m i n o c 印r o i ca c i d ， E A C A ) 又称为6 氨基己酸、氨基己酸、氨己酸或抗血 纤溶酸，商品名为A m i c a r ，也是合成的赖氨酸同系物。 E A c A 分子式为H 2 N - C H 2 - c H 2 一c H 2 一C H 2 C H 2 - C O O H ， 分子质量1 3 1 1 7 。像A M c A 一样，E A C A 作为赖氨酸 同系物可与纤溶酶原分子的赖氨酸发生可逆性地结 合，封闭纤溶酶原上的纤
11、维蛋白结合位，被封闭的位置 是纤溶酶原转变成纤溶酶所必须的位置。E A c A 通过 抑制纤溶酶原活化而发挥抗纤溶活性。与A M C A 相 比，E A C A 的抗纤溶作用相对较低。 E A C A 常用于局部纤溶活性亢进引起的出血，如 脑、肺、子宫、前列腺、肾上腺、甲状腺等外伤或手术出 血。术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并 减少输血量和减少术后过多出血。E A C A 也是防止血 友病拔牙后出血和口腔手术出血的常用药物。 E A C A 在心脏围手术期的使用较少。一项前瞻性 双盲研究对E A C A 在防止心脏围手术期失血效果进行 评价，受试着包括1 0 3 例接受心脏手术的病
12、人，随机分 为E A C A 组( 5 l 例) 和安慰剂组( 5 2 例) ，E A C A 组每 人接受3 0gE A C A ；安慰剂组每人接受同等剂量的安 慰剂。E A C A 组与安慰剂组比较，术后2 4 小时失血量 分别为6 4 7m l 和8 3 9r I l l ( J P = 0 0 0 4 ) ；没有使用和使用 主动脉内球囊泵失血量分别为6 6 4m l 和1 4 1 0m l ( P = O 0 2 ) 。表明E A c A 能够减少心外科术后出血【8J 。另 一项关于E A c A 对体外循环下心脏手术病人纤溶系统 影响的研究显示，E A C A 组( 2 0 例) 于
13、切皮前在体外循 环预充液中一次加入E A c A 2 0 0m g k g ，对照组( 2 0 例) 加入等量生理盐水，术前及术后2 小时测定血浆组织 型纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制剂、纤溶酶活 性及D 一二聚体。E A C A 组各项纤溶指标低于对照，术 后2 4 小时出血量及输库血量E A C A 组比对照组明显 减少( P 0 0 5 ) ) 。认为体外循环过程可激活纤溶系 统，而E A C A 可抑制体外循环引起的纤溶系统激活，减 少术后出血和输库血量9 | 。 二、抗纤溶药的不良反应及其并发血栓栓塞的风险 当纤溶系统被抗纤溶药物抑制时极容易发生血栓 栓塞，特别是对于那些本身存在
14、动脉硬化基础病变而 又需要进行心脏手术的病人。与抑肽酶相关的严重不 良事件最近因涉及一项大组分选择性C A B G 病人非随 机化观察报道而受到严重关注【7 J 。这项大规模回顾 性研究包括4 3 7 4 例实施C A B G 病人，涉及三种抗纤溶 药物对比观察，分成抑肽酶、A M c A 、E A c A 和安慰剂 组，采用倾向评分调整法来平衡协变量，以减少因患者 选择性地服用某些药物( 而不是另一些药物) 而可能 导致的偏倚。与安慰剂组相比，三种抗纤溶药物在减 少失血方面的作用类似，但抑肽酶引起的器官损伤比 另外两种药物更加频繁。抑肽酶导致严重肾功能衰竭 的风险加倍，心肌梗死或心力衰竭的风
15、险增加了 5 5 ，与中风或其他脑血管事件相关的风险增加近一 倍。其他结论包括，接受高剂量抑肽酶的病人发生不 良事件的风险比低剂量要高。A M c A 与抑肽酶作用类 似，但风险较低，推荐用A M c A 替代抑肽酶作为抗出 血药物。K a r k o u t i 等在输血杂志( 网络版，2 0 0 6 年1 月2 0 日) 先期报道，心脏体外循环手术的病人当中发 生的肾毒性与抑肽酶的使用存在相关性，认为抑肽酶 的使用会增加肾功能衰竭的风险。但这两项研究都存 在一定局限性，即病人接受抑肽酶治疗或其他治疗不 是随机分配的，而是由医生选择的，那些接受抑肽酶治 疗的病人出现严重不良反应的风险一开始就
16、可能要高 一些，而这些问题增加了评价的复杂性。另一项从 1 9 9 1 年至2 0 0 5 年间汇总的资料显示，有9 的接受抑 肽酶的病人发生了肾功能衰竭( 即需要透析或术后血 清肌酐水平增加到至少2 0m g L ，1 2 9 的病人肾功 能障碍( 即血清肌酐水平增加至5 一1 9m 晷L ，而对照 组仅为8 4 ( P O 0 0 1 ) 10 1 。受厂商委托所进行的 观察也显示，在使用抑肽酶的6 70 0 0 名病人当中发生 肾功能衰竭和肾功能障碍的比例与上述结果类似1 | 。 F D A 在2 0 0 6 年1 0 月2 9 日发布警告，抑肽酶可以 引起肾中毒和心血管破坏，警告医生应
17、该考虑限制抑 肽酶的使用，如仅用于临床治疗中必须减少出血或使 用抑肽酶的效益大于风险的情况。随后，药品制造商 拜耳公司向F D A 报告了一项附加观察，指出抑肽酶可 能会增加死亡、严重肾损伤、充血性心力衰竭和卒中的 机会2 。，并于2 0 0 7 年1 1 月5 日宣布停止抑肽酶生 产。国家药品不良反应监测中心的监测数据表明，使 用抑肽酶注射剂可引起过敏反应、过敏性休克、心悸、 胸闷、呼吸困难、寒战、发热、恶心、呕吐等。为保障公 众用药安全，国家局组织专家对该品种进行了综合评 价，认为：国内外监测和研究资料表明，对于部分患者 使用该药的风险大于利益。决定暂停抑肽酶注射剂在 我国的销售和使用(
18、国食药监安 2 0 0 7 7 6 0 号) 。最 近发表的两项抑肽酶与6 一氨基已酸对比研究，发现抑 肽酶增加死亡的风险分别为3 2 和“u 3 1 4J 。 A M C A 和E A C A 在预防围手术期失血的应用没有 像抑肽酶那么广泛，疗效也没有像抑肽酶那样肯定。 从文献报道来看，虽然A M C A 和E A c A 相对比较安 全，但他们参与科学评估的样本数量和次数比抑肽酶 要少得多，现在还不能对其安全性太过信任。一项独 立赞助的包括三个研究小组的随机临床试验正在加拿 大进行。一项在心脏外科手术人群中的随机化试验 ( B A R T ) 现仍在招收病人，以确定抑肽酶在减少术后 大出血
19、风险方面是否优于A M C A 和E A c A 。观测的次 要终点是由各种原因及不良反应事件( 如心血管病和 肾功能衰竭) 等所致的死亡率引。 与A M C A 使用相关的血栓栓塞仅见于个案报道。 根据世界卫生组织( w H O ) 国际药物监测资料库掌握 的5 2 8 个对A M C A 拟似不良反应的报告，其中5 6 个涉 及深静脉血栓和( 或) 肺栓塞、脑血栓和视网膜栓塞， 2 2 个报告涉及脑栓塞( 包括9 例脑动脉栓塞) 。2 0 0 3 年之前新西兰不良反应监测中心( C A R M ) 共收到9 个 涉及A M C A 不良反应的报道，其中包括一例致命性肺 栓塞病人和一例顶骨出
20、血随后发生静脉窦血栓的病 人。还有各案报道，A M C A 治疗凝血障碍性疾病并发 深静脉血栓，治疗月经过多并发脑动脉血栓及治疗胃 出血并发心肌梗死的病例6 | 。虽然流行病学研究并 没有证实A M c A 与血栓栓塞之间有所关联，但上述事 实告戒我们，在使用A M c A 时必须注意个人或家族血 栓病史以及是否存在其他血栓危险因素，对于深静脉 血栓、肺栓塞和脑血栓病人禁用。此外，冠心病使用 A M C A 可能会导致血栓和心肌梗死，避免对近期心肌 梗死、不稳定心绞痛和近期实施经皮冠状动脉介入治 疗的病人使用。 E A C A 在心脏围手术期的应用较少还没有对其 安全性进行全面评估。仅见于国、
21、内外为数不多的文 献报道。在此不作详细评论。 综上所述，抗纤溶药物，特别是抑肽酶，在防止心 3 7 3 脏围手术期失血和( 或) 减少输血的效果是肯定的。 但由于抗纤溶药物的性质所在，此类药物又不可避免 地会带来血栓栓塞的风险。抑肽酶所造成的终末器官 损伤和血栓栓塞的风险远大于A M c A 和E A C A 。尽管 如此，鉴于对A M C A 和E A C A 的安全性还没有权威性 的结论，还不能对其太过信任。无论如何，当使用抗纤 溶药物时必须注意个人或家族血栓病史以及是否存在 其他血栓危险因素( 如动脉粥样硬化) ，此类病人禁用 抗纤溶药物，除非止血的必要性大于风险时才考虑使 用。在临床实
22、践中如何选择抗纤溶药物最终要根据医 师对预期疗效和安全性的判断。 参考文献 1 】R o y s t o nD ，B i d s 唧B P T 丑y I K M ，n 越E 归f b c td 删T 血lo nn e e d f hb l 伽d 伽m 面8 i o n 如他p 朗lo p c n h c 毗鲫r g e I y L 蚰c e t ，1 9 8 7 ，2 ： 1 2 8 9 1 2 9 1 2 k 咖盱J HJ r ，D i n i n gE w ，M 嘣J R ，da 1 A p 贼i n i nhp r i 删I r yc o 肛 n a I ya n e r yb y p
23、鲫sg 幽n g ：am u l 6 c e n t 盱m a l0 ft h r d o 坤g i m e n 8 A 1 1 1 0 mS u 瑁，1 9 9 6 ，6 2 ：1 6 5 9 1 6 6 7 3 I J e v yJ H ，P i f h n R ，s c h a gH V ，e ta 1 A 咖l t i 嘲t c r ，d o u b l e b l i n d ，p h - c c b o - c o n 州l e d 试丑l0 fa 删n j nf hr e d u c i n gb l dl s 肌dt I 圮I e q I l i 弛一 m e n tf hd
24、o n o r b 1 0 0 d 胁s f u s i i np a t i e n t 8u n d e 咿i n g 他p e 砒邶眦l I y a m 叮b y p 8 鳓i n g c i r c u l “，1 9 9 5 ，9 2 ：2 2 3 6 - 2 2 “ 4 s e d r a k y 蚰A ，T r e 峨聆T ，如r i a d 鹤J A E 如c t0 f a p r D t i r I i n c l i n i c a l 叫咖i nc 哪啪a T y 毗e r yb y p a 弱g r a 矗鲥t 萨r y ：as y s t 训cr e v i 州 锄d
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26、 g ， 2 0 0 5 。1 0 1 ：1 6 0 2 - 1 6 0 r 7 6 】K a t s 删D ，P 商c e v i cM ，s n 州N J ，e ta 1 T 礴n “砌i c 北i dt e d u 嘲p o 吼- b y p “ sb l o o du ：ad o u b l e b l i n d 。p r o s p e c t i v c ，m d o n l i z e d 咖d y0 f 2 0 1 p a 6 e n t s A n n 卟cs u I g ，1 9 9 6 ，6 1 ：1 1 3 l 1 1 3 5 7 M 蚰g a n oD T ，T u
27、 d 盯I c ，D i e t z e lc T h er i s k 嬲8 0 c i a 浏w i t h 印r o t i n i ni n r d i 哪瑁e r y NE n g lJM c d ，2 0 0 6 ，3 5 4 ：3 5 3 3 6 5 8 V d 口s a l mT J ，K a ms ，L a n o e yR A ，e ta 1 蹦u c t i o fb l e e d i n ga f I 髓 h e a n 叩e r a l i 邮t h 删g It l l ep m p h y l a c t i cu 孵0 f 印s i l 砌n o c 丑p r
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29、毗w R 0 b 8 e m d o n a l 咖d i 0 fd n l g 豳t y a p r o t i n i na n dm e 如 哪l 0 f t r a n 叩a r e n c y NE n g lJM e d ，2 0 0 6 ，3 5 5 ：2 1 7 l - 2 1 7 3 1 2 u s F 0 0 d dD m gA d m i n i s h 耐o n I 面咖l 鲥f o rH e & l t h c a mP m 触 s i o n a l s ；A p r o | i l I i n ( I I I a r k e t e d 曲T r 硼Y 1 0 1
30、 ) R d 丽e 、r e d 锄2 0 0 6 一l O - 3 0 【1 3 s h 删A D ，s t l 扭b l d s 玎d 如M ，w h i t ew D ，c ta 1 恻n i n 帆伽t c a 眦正 t c rc 0 啪a r y a r t e l yb y p a 鲳神i n g NE n g lJM e d ，2 0 0 8 ，3 5 8 ：7 8 4 - 7 9 3 1 4 s c h n c e 耐s 8s ，s e e g e rJ D ，L 明d 蚰J ，e ta 1 A p r 0 6 n i nd u r i n gc c I m 彻J y 廿 t
31、e l yb y p 衄8 鲫i n g 蛐dr i s k0 fd e a t h NE n dJM e d ，2 0 0 8 ，3 5 8 ：7 7 1 7 8 3 1 5 M a 衄u c c iP M 蛐dL 州M P r e v 即t i 鲫蛐dT r 既n I l e m0 fM a j o rB 1 0 0 d L s NE n g lJM e d ，2 a 昕，3 5 6 ：2 3 0 l - 2 3 1 1 1 6 M 蛐d a lA K 曲dM i s s 伽r i 8 IC G n 蛐e x 绷i c 舵i d 鲫d 即u t em y o c a I d i a I i r I f 缸石B rJC a r d i o l 。2 0 0 5 ，1 2 ：3 0 6 3 0 r 7 ( 收稿日期：2 0 0 8 田5 一1 6 ) ( 本文编辑：李宇奇)