干细胞研究热点.pdf

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1、J l n t e rnM o j C o n ( 尸 p t ， P rac t 2 0 0 8 ， V o l . 3 ， N o . 2 专 复 之 论 云 干细胞研究热点 赵春华 ， 1 . 中国医学科学院基础医学研究所 宋增漩 2 组织工程研究中心， 北京1 0 0 0 0 5; 2 ， 中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所 血液病医院， 夭津3 0 0 0 2 0) 关键词: 干细胞种子; 中图分类号: R 3 9 4 细胞干性; 干细胞分化 文献识别码: A文章编号: 1 6 7 3 一 6 0 8 7 ( 2 (X)8 ) 0 2 一 (X)8 2 一 0 3 干细胞是指

2、具有自身复制和多向分化潜能的 细胞， 包括全能的受精卵及其分化后代， 直至组织 器官谱系特异性干细胞。 干细胞的等级分化概念表 述了干细胞的发育过程， 从全能的受精卵经过卵裂 产生桑棋胚后就失去全能性， 囊胚期的内细胞团中 只有能向三胚层分化的多能十细胞。多年来， 从内 细胞团中分离和建立胚胎干细胞系为阐明干细胞 的等级分化过程作出了巨大贡献， 证明多能干细胞 经过胚层特化阶段发育为组织器官特异性干细胞。 可见干细胞是一个包含连续发育阶段的不均一细 胞群体。 由于干细胞的自身复制和多向分化潜能及 其在保持组织器官稳态和修复损伤的作用， 使干细 胞作为再生医学研究的种子细胞倍受学术界重视。 近年

3、不仅报道了各种来源的干细胞群的分离和应 用研究， 也对干细胞发育的基础理论有更深人的了 解， 尤其在决定干细胞命运的分化机制方面及细胞 在保持和获得干性的分子机制方面有了长足进展， 为干细胞应用奠定了坚实基础。 方面没有统一的标准， 各家报道的间充质干细胞的 分化潜能也可能各不相同， 在临床应用之前还有很 大的研究空间。中国医学科学院研究小组研究证 明， 分离于人骨髓和脂肪组织的间充质干细胞群是 一个多分化阶段的干细胞群体， 其中有少数三胚层 分化潜能的多能干细胞， 多数为中胚层阶段干细胞 和血液成血 管细胞( angi o b l as t) 阶段的干细胞， 为分 别定向诱导成各种组织特异性

4、于细胞提供了丰富 的 种 子 来 源 1。 。 干细胞的干性和可塑性的分子基础 成体干细胞的应用前景 随着胚胎干细胞的三胚层分化潜能及其在体 外扩增和诱导分化方法的逐渐成熟， 为再生医学研 究提供了理想的种子细胞来源，但出于伦理的原 因， 胚胎干细胞在再生医学中的临床应用价值受到 质疑， 这使更具有实用性的成体于细胞越来越受到 重视。因来源广泛和具有多向分化潜能， 具有间充 质干细胞性质的成体干细胞已成为再生医学研究 中首选的种子细胞。据近期文献报道， 间充质干细 胞不但可以修复骨、 软骨、 肌键、 肌肉、 血管和造血 系统等中胚层来源的组织ll ， 而且也可能作为修复 外胚层来源的神经组织1

5、21 和内胚层来源的肝脏、 肾 脏、 胰腺等器官的种子13-n。由于目 前报道的间充质 干细胞群在分离培养方法、 表型和基因型的鉴定等 在干细胞移植研究中一个争论颇多的问题是， 植人的干细胞在定位于损伤组织或器官后是否能 转分化为宿主细胞。随着人们对细胞干性的了解， 目前上述问题已不再是争论的焦点。 因为干细胞之 所以具有干性决定于其基因表达程序， 不但植人去 核卵细胞的体细胞核能通过改变基因表达程序而 变成全能干细胞， 而且导人干细胞的标志性转录因 子基因到分化的体细胞也可能使后者获得干性。 实 验证明， 来自 小鼠和人的纤维母细胞在导人O C T4、 S O X Z 、 K ru p p

6、e l 样因子4 ( K ll4 ) 和M Y C 基因 后就变 成具有三胚层分化潜能的多能干细胞1州。 微血管内 皮细胞在导人G A T A Z 基因后也会通过重新编程细 胞的基因表达而使细胞获得干性， 成为组织特异性 于细胞11切 。 这些研究结果为干细胞可塑性提供了有 力的证据。 干细胞分化命运的决定因素 人类基因组学研究结果表明各种正常细胞核 内的基因拥有量相同， 细胞表型和功能差别是基于 基因表达的差别。从全能干细胞发育成完整的机 体， 干细胞要经过胚层分化和谱系分化， 直至形成 万方数据 内科理论与实践 2 008年第 3卷第 2 期 各种终末功能细胞。 在干细胞分化过程中伴随着一

7、 些基因的沉默和另一些基因的活化， 因此细胞分化 过程可以认为是基因表达程序的变更过程， 而决定 基因表达程序的因素也就是决定细胞分化命运的 因素。 近年兴起的表观遗传学研究为阐明细胞分化 命运的决定因素开辟了新的途径。 有限的研究结果 表明基因表达的调节主要在基因转录和转译 2个 环节， 转录水平的调节受控于基因所在部位的染色 质结构， 而在转泽水平的调节中， 近年发现的一些 小R N A ， 特别是微小 R N A ( m i c ro R N A ， m i R N A ) ， 是 值得重视的因素。据文献报道， 染色质结构与核小 体中组蛋白的修饰有关。由D N A和组蛋白结合形 成的核小

8、体就是染色质结构的基本单位。 构成核小 体的组蛋白 有4 种， 而各种组蛋白中的氨基酸残基 均可被修饰。目 前已发现9 种修饰方式， 其中以组 蛋白的乙酞化和甲基化研究得最多， 其功能意义也 较为清楚。由于组蛋白 修饰可以改变染色质结构， 使之松散而允许转录调节复合物接触暴露的 D N A ， 或使之凝固成异染色质而拒绝转录调节复合 物的进人， 因此组蛋白的各种修饰模式就相当于控 制基因表达的开关，称之为组蛋白密码( h i st one co d e )l 1一 13 。 对胚胎干细胞早期分化 过程的 研究结果 显示组蛋白H 3 和H 4的乙酞化以及H 3中的第4 、 36、 79 位赖氨酸

9、甲基化是有利于转录复合物进人 的染色质结构， 导致基因活化， 而H 3中的第9 和 第 2 7 位赖氨酸以及H 4中的第 20位赖氨酸甲基 化则建立静止的异染色质结构， 拒绝转录复合物进 人， 导致基因沉默114。值得注意的是在同一基因调 节区段可能存在功能拮抗的2 种组蛋白密码， 如胚 胎干细胞中的谱系特异性分化基因本应在静止的 染色质结构中， 但其组蛋自 修饰可同时存在H 3 K4 和H 3 K 2 7 的甲基化， 称之为双价表观遗传学结构 ( b i v al e n t e p i g e n e t i C s t ru c t u re) ， 认为这些基因是处 于准活化状态， 以备

10、来自 不同分化方向的信号选择 性活化或抑制不同的基因151 。 关于组蛋白中的氨基酸残基磷酸化修饰近期 也有报道， 结果证明组蛋白H 3 的第10位赖氨酸磷 酸化可引起染色质重构， 严重影响基因转录 16 。 基因 活化或沉默除受控于染色质结构外， D N A甲基化 也是一个重要因素， 在基因启动子区段的转录因子 识别位点如果发生C p G双核昔酸的胞嚓陡甲基 化， 就会阻止转录因子的结合而抑制转录问。 此外， 转录因子中的氨基酸残基被修饰也会改变其 D N A 结合活性。上述研究结果表明， 基因转录水平的调 控十分复杂， 要阐明基因表达程序变更所涉及的分 子机制， 表观遗传学研究是不可或缺的

11、内容。 转录水平的调控与细胞核中的染色质结构有 关， 而转录后形成的m R N A是否产生功能性蛋白 质却受控于转录后调节， 其中而R N A对m R N A翻 译的抑制作用更是值得注意的因素。这是因为 而R N A抑制m R N A翻译的作用广泛而保守，涉及 细胞生长发育和突变等诸多方面， 已发现在人类细 胞中有数千个基因是而R N A的靶基因，占人类基 因总数的 1 /3左右阴。成熟m iRN A是只有2 0 多个 核昔酸的R N A小分子，其中含有6 一 8 个核昔酸的 种子区“ m i R N As e e d ” 与靶基因m R N A的3 非编码 区( 3 U T R ) 互补而抑

12、制其翻译。 有些与靶基因精确 互补的miR N A可以切割m R N A ，彻底破坏靶基因 m R N A的翻泽可能性llN。近年研究而R N A影响细 胞分化的报道逐渐增多，用miR N A芯片分析胚胎 干细胞分化， 以及造血干细胞的后代红细胞、 粒细 胞、 巨核细胞和淋巴细胞的分化时都涉及而R N A上 调或下调， 进一步分析发现而R N A 一 1 34通过抑制 N a n o g 蛋白和肝受体同源物1 ( L R H I ) m R N A翻译 调节胚胎干细胞分化闷， 而R N A 一 2 21 和而R N A 一 2 2 2 通过抑制 KITm R N A翻译而减少造血祖细胞向红 细

13、胞分化 12 ， m i R N A 一 1 0 a 通过抑制 H O X A l m R N A 翻译而减少巨核细胞的分化成熟四， 而R N A 一 2 23 可 通过抑制 N FI一 Am R N A翻译而减少其与 C 甩B P C 的结合， 有利于粒细胞的分化成熟1231， m iRN A 一 1 55 则能阻断造血干细胞向红系、 粒系和巨核细胞系分 化因 ， miR N A 一 1 81促进B 淋巴 细胞分化而抑制T 淋 巴 细 胞 分化 【均 。 可见， 基因转录和转译水平的诸多调节因子是 决定基因表达程序的重要因素。虽涉及的范围很 宽， 但有限的研究结果已为揭示细胞分化命运的决 定

14、因素提供了线索， 使我们有可能针对具体的细胞 分化阶段进行研究，阐明其决定分化的关键成分， 并运用这些知识定向诱导干细胞分化， 服务于再生 医学。 【 参考文献 1 1 C h e nY ， S h a o JZ， X i a n g LX， e t a l . M e s e n c h 脚als t e m c e l l s : a p ro m i s i n g c and i d a tei nre g e n e rati v e m e d i c i n e J . I n t B io c h e mC e l l B io l ， 2 008 ，4 0 ( 5 ) : 8

15、 1 5 一 8 2 0 . 2 Pe州nL ， G i u l i ani S ， S e d ra k y a nS ， e t a l . S t e mc e l l a n d 万方数据 J l n t e rnM e dC o n c e p t， P ra c t Z (X)8 ， V o l 3 ， N o .2 re generati v es c i e nce即p l i c at i o ni nt he dev e l o p m e n t o f b i o e n gi n e e ri n go f re n a l t i s s u eJ 1 . Ped

16、i a t r R e s ， 2 0 0 8 E p u b a h e s d ofp ri n t 3 Y a m a m o t oY ， B a n a s A ， M u ra taS ， e t al . Ac o m P a ra t i v e ana l y s i s oft h e t ra n s c ri p to m e a n ds i ，alp a t h w a y s i nh e - p a t i c d i ffere n t i at i o n o f h u m a n a d i p o s e m e s e n c h y m a l s

17、 t e m c ells J . 几B S J ， 2 (X)8 ，275 ( 6 ) : 1 2 60一 1 2 7 3 . 4 U rb 6 nV S ， K i s s J ， K o v 6 c s J ， e t al . M e s e n c h y m als te m c e l l s c o o p e ra t e w i t h b o n e m a rmwc e l l s i nt h e ra p y ofd i a - b e t e s J . S t e mC e l l s ， 2 0 0 8 ， 2 6 ( 1 ) :2 科一 2 5 3 . s

18、l C h oKJ， T 12 a s k aK A ， G re c osJ， e t al . N e u ro n s d e ri v e d frOm h u m a nm e s e n c h y m al s te m c e l l ss h o w s y n a p t i c t r a l 1 s m i s s i o nandc an b ei n d u c e dt o P ro d u c et h en e u ro - t r a n s m it te r s u h s t a n c e p byi n t e rl e u k in 一 l a

19、l p h aJ .S t e m C e l l ， ， 2 (X)5 ， 2 3 ( 3 ) : 3 8 3 一 3 9 1 . 6 l L i a oL ， UL ， Z h a oR C . S t e mc e l l re s e a rc hi nC h i n a J . p h il o s ， 丫 a n s RS o c l o n dBB i o l s c i ，2 0()7 ，3 6 2 ( 1 4 8 2 ) : 1 1 0 7 一 1 1 1 2 . 7 Par k I H ， Z h aoR ， W e s t J A ， e t a l . R e P ro

20、 只 r a m m i n g o f h u - m an s o m a t i c c e l l s top l u ri p o t e n c y wi t h d e fi n e d fa c t o rs J N a t u re ， 2 0()8 ， 4 5 1 ( 7 1 7 5 ) : 1 4 1 一 1 4 6 【 8 T a k a h a s h i K ， Y a m a n a k a S . I n d u c t i o n ofp l u ri p o t e n t s te m c e l l s fromm o u s e e m b 口 o n

21、 i c a n dadu l t fi b ro b l a s t c u l t u re s b y defi ned facto r ， 【 J l . C e l l ， 2 0()6 ， 1 2 6 (4): 6 6 3 一 6 7 6 . 9 T aka h a s h i K ， Tan a b eK ， o h n u k i M ， e t al . I n d u c t i o nof p l u ri p o t e n t s te mc e l l sfromadu l t h u m a nfi b ro b l a s t sb y d e fi n e d

22、fa c t o rs J 1 . C e l l ， 2 (X)7 ， 1 3 1 ( 5 ) : 8 6 1 一 8 7 2 . 1 0 H u a n g rIS， H s i e hJ Y ， WuY H ， e t al . Fun c t i o n a l n e two rk re c o n s t ru c t i o n 花 v e al s s o m a t i c s t e m n e s s g e n e t i e m a p s a n d d e d i ffere n t i at i o n 一 l i k et ra n s c ri P t o

23、m ere P ro g ra m m i n g i n d u c e d b y G ATA Z J . S t e mC e l l s ， 2 0()8 【 E P u b a h e adof p ri n t 1 1 1 S u ra n i M A ， H a y a s h i K ， H aj k o v a P . G e n e t i ca n de p i g e - n e t i c re 即l a t o rso f p l u ri p o t e n c yJ .C e l l ， 2 (X)7 ， 1 2 8 (4 ) : 7 4 7 一 7 6 2 .

24、 1 2 K o u z a ri d e s T.C h ro m a t i nm o d i 6 c a t i o n 。 a n dt h e i r fu n c t i o n J . C e l l ， 2 (X)7 ， 1 2 8 ( 4 ) : 6 9 3 一 7 0 5 . 1 3 L I B ，C areyM ，Wo rk m a nJ L .T h ero l eofc h ro m at i n d u ri n g t r a ll s c ri p t i o n J 1 . C e l l ， 2 0 0 7 ， 1 2 8 (4 ) : 7 0 7 一 7

25、1 9 . 1 4 M c C ool K W ， X u X ， S i n g e r D B ， e t a l . T h e o l e o f h i s to n e a c e t y l a t i o ni nre 别l a t i n ge a rl y罗 n ee x p 比 s s i o nP a t t e rn s d u ri n g e a rl y e m b 叮 0 o i c s t e mc e ll d i ffere n t i a t i o n J . J B i o l C h e m ， 2 0()7 ，2 8 2 ( 9 ) :6 6

26、9 6 一 6 7 0 6 1 5 lK i o u s s i s D ， Geo rsop o u l o s K . E P i g e n e t i c ll e x i b i l i t y u n d e r- l y i n g l i n e a 罗c h o i c e s i nt h e a d a P t i v ei m m u n e s y s t e m J s c i e n c e ，2 007 ，3 1 7 (5 8 3 8 ) :6 2 0 一 6 2 2 . 1 6 D e n g H ， B ao X ， C alW， e t al . E c

27、to P i c hi s t o n e H 3 S 1 0 P h o s p h o 可 l a t i o n c a u s e s c h ro m at i n s t ru c t u rere m o d e l i n g i n D ro s o P h i l a J 1 . D e v e l o p m e n t ， 2 (X)8 ， 1 3 5 (4 ) : 6 9 9 一 7 0 5 . 1 7 玩w i s B P ， B u rg e C B ， B a rtel D P . C o n s e rv e d s e e d P a i ri n g ，

28、Ofte n fl a n k e d hy a d e n o s i n e s ，i n d i c a t e s t h att h o u s a n d s of h u m a ng e n e s a rem i c ro R N At a r g e t s lJ. C e l l ， 2 0 0 5 ， 1 2 0 ( 1 ) : 1 5 一 2 0 . 1 8 Z a ra t i e 即i M ，I rv i n c D V ，M a rt i e n s s e n R A .N o n c odi n g R N A s a n d g e n e s i l e

29、 n c i n g J l . C e l l ， 2 (X)7 ， 1 2 8 ( 4 ) : 7 6 3 一 7 7 6 . 1 9 C h e nC Z ， LIL ， 玩d i s hH F ， e t a l . M i c ro R N A s m o d u l a t e h e m a t ) p o i e t i cl i n e a g ed i ffere n t i a t i o n J .S c i e n c e ， 2 0 0 4 ， 3 0 3 ( 5 6 5 4 ) : 8 3 一 8 6 . 【 2 0 Fel l i N ， Fon t a n a

30、L ， Pel o s i E ， e t al . M i c ro H N A s 2 2 l a n d 2 2 2i n h i b i t n o rmal e ry l h ro P o i e s i sande 巧 t h ro l e u k e m i c c e l l g ro w t h v i a k i t re c e p t o r d o wn一 m o d u l at i o nJ . P n c N a t l A c a ds c i USA ， 2 0()5 ， 1 0 2 ( 5 0): 1 8 0 8 1 一 1 8 0 8 6. Z l lF

31、 az i F ， R o s a A ， F a t i c a A ， e t a l . Am i n i c i rc u i t 叮c o m - P ri s e do f m i c ro R N A 一 2 2 3 andt ra n s c ri P t i o n fa c to rsN F I 一 A a n d C / E B P a l p h a re gul a t e s h u m a n gran u l o P o i e s i s J C e l l ， 2 (X)5 ， 1 2 3 ( 5 ) : 8 1 9 一 8 3 1 . 1 2 2 G a

32、o o n R ， Pi c h i o rriF ， P a l u m b o T，e t a l . M i c rn R N Afi n - g e 甲 ri n t s d u ri n g h u m a n m e g a k a w o c y to p o i e ， i slJ . P ro c N a ilA c a d s c i USA ， 2 0()6 ， 1 0 3 ( 1 3 ) : 5 0 7 8 一 5 0 8 3 . 2 3 lGeo 吧 a ll t a s R W3 rd ， H i l d r e l bR ， M otis otS ， etal .

33、 C D 3 4 + h e m a t o p o i e t i c s t e m 一 P ro 罗 n i t o r ( 。e l l m i c ro R N Ae x P re s s i o n a n d fu n c t i o n :ac i rc u i t d i a g r a mOfd i ffere n t i a t i o nc o n t ro l J 1 . Proc N a t l A c ads c i US A ， 2 0()7 ， 1 04( 8 ) : 2 7 5 0 一 2 7 5 5 . 2 4 T a y Y M ， 1amW L ， A

34、 n g Y S ， e t al . M i c n ， R N A 一 1 3 4m o d u - l a t e s t h e d i ffere n t i a t i o n ofm o u s ee m b ry o n i cs t e mc e l l s ， w h e rei t c a u s e s pos t 一 t ra n s c ri P t i o n a l a t t e n u a t i o nOfN a n o g andL R H l lJ . S te mC e l l s ， 2 (X)8 ， 2 6 ( 1 ) : 1 7 一 2 9 . ( 收稿日 期: 2 (X)8 一 0 1 一 3 1 ) ( 本文编辑: 张永) 诊断学理论与实践 杂志2 0 0 8 年各期重点内容预告 第一期: 小肠疾病第二期: 心脏超声 第三期: 急症诊断第四期: 心律失常 第五期: 血栓疾病第六期: 超声内镜 对由省、 部级以上机构设立的基金资助项目， 其论著将予以优先刊出。 万方数据