干扰素调节因子与TH细胞分化.pdf

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1、 现 代 免疫 学 ) 2 0 0 6 年 第 2 6 卷 第 1 期 干扰素调节因子与 T h 细胞分化 马小兵 ，王海涛，畅继武 天津医科大学第_医院，大津市泌尿外科研究所肿瘤免疫研究室，天津3 0 0 2 1 1 ) 摘要:干扰素调节因子家族是公认的调节干扰素效应的转录因子。近年来研究发现，干扰素调节因了家族各成员之间以及 与其它转录因子相互作用，通过调节杭原提呈细胞的功能以及直接作用于T h细胞本身，对T h向T h l 或T h 2分化起重要 作 用 ，可 作 为肿 瘤 或过 敏 性 疾病 治 疗 的一 个靶 点 关 健词 : 千扰 素 调 节 因子 合T h 细 胞 ;分 化 中

2、F 1 4 1 I A D I 是一段大约1 8 0 个保守氨基酸序列，位于其 他I R F的竣基端。 I R F 2 , 3 , 4 , 5 还包含抑制区， 在特定结合物存在或磷酸化时被活化.I R F I , I R F 2 的梭基端均含有一个由几个酪氨酸残基组成 的反式激活结构域( t r a n s a c t i v a t i o n d o m a i n ) ，这些 酪氨酸残基被酪蛋白激酶磷酸化后增加 I R F I , I R F 2 活性。 这Ob修饰连同 I R F家族不同成员之间 的相互作用，形成 一 个复杂的I R F调控系统。 I R F 家族各成员的表达及功能(

3、表 1 ) , 收稿 日 期 : 2 0 0 5 - 0 6 - 1 0 ;修回日期: 2 0 0 5 -0 8 - 3 1 作者简 介: 马小兵( 1 8 6 8) ， 男 ， 河北省 赵县人 ， 讲 师，在 读 博 士 牛 。主 要从 事 泌尿 系 统肿 瘤 免疫 治 疗 方 面 的研 究 。 T e l : 0 2 2 - 8 8 3 2 8 6 7 8 ; E -m a il : m a s s o b in g 0 0 1 ) 1 2 6 . c o m 通讯作者 : U W A ( E - m a il a hv g U w o 2 0 0 4 p a y e h o o . -a

4、 v ) 2 I R F 家族各成员在丁 h 分化中的作用 2 . 1 I R F 1 I R F 1在T h细胞分化中作用比较复 杂，它影响许多基因的表达，但总的来说是强烈启 动T h l 应答。因此，缺乏I R F 1的小鼠变得对利们 曼原虫和产 单核细胞李斯特菌非常易感 ，因为此种 小鼠T细胞对利什曼原虫的应答完全向T h 2 偏移。 T h 2 型体液应答占主导，表现为 I g E水平增高， I g Gl 与 I g G 2 a 的比值升高。 将 I R F I 缺陷小鼠和卵 清蛋自特异性T C R转基因小鼠杂交，用卵清蛋白 体外刺激其后代脾细胞，显示出I F N 1 - y缺乏和 I

5、 L - 4增多。相反 ，对 照组小 鼠在 同样条件下 能产生 i F N- v而不是 T i , 4 , 干 扰素 调 节 因子 与 T h 细 胞 分化 表 1 干扰素调节 因 子 功能 概 要 川 I R 卜有相互作用的 I R F与 T h 分化有关的靶基表达水丫 因 或 细 胞 功能( 激动剂或重要功能 抑 制 荆 ) 基因 敲除 小 鼠表 型 I RF II RF7v I R F8I L - 4 . 1 1 , 1 2 , T I : 2 3 , - p -l , i NOS , N K 细 胞 ( 组 成性) 诱 导 性 激 动 刘， 由磷促进 凋亡 和 T 卜 1 应 酸 化

6、调 节答 I RF2I RF I 币 I RFRI I : 4 I F T小 1 J二 . IL 12 ,INN -9,1L 23,C D B.tYf 1 NK细胞 激 动刘 或 抑 制 刘 ，依 赖 于共 抑 翻 剂 的 存 在 拮抗I R F I和 I R F 9 ,促进 T h l 应 答及 N K细胞成熟 I R F3 IR F 3p30 0 , CRP , I R FIIF N -a 4IF N -p 组 成 性徽 动荆 ， 由碑针对病毒 和 T L R配 酸化调节体 的 应 答 诱 导 到 I F N 表 达 缺 少C D 8 一 细 胞，对 细 胞 内病 原体易感 对病 毒 .利

7、 什 曼 原虫 易 感， 易忠 皮肤病 对 病 毒 易 感 I R F4I RF 8 , NF AT 1 , NF AT 2 , S TAT E . I 3 C L 6 . PU . 1 I L 4 . C D S . DC诱 导性 ( 组 成性 激动 剂 或 抑制 剂 。依 赖 于共 抑 制 剂 的 存 在 促进 T h Z A d 答 ， 促 进或 抑 制凋 亡，产 牛抗 体 和 C D R . D C ; 抗 体 产生 、细 胞 溶解 和 T h 2 应 答 缺 陷， 易患 淋 巴 结 病 1 尺FSI RF ， I R F 7 I F N -u， I F N 归 fH ld%ikirf

8、 5 “C 激 动 剂. 由磷诱 导I 型 I F N 酸 化 调 节 I R F 6未 明未 明激 动 剂 ?促 进上 9 k 和IF S 的形 成 I R F 71 R p5 I F N - o， I F N p 1 lli I# 激 动 剂， 山磷诱导 1 酬 I F N和 促 酸化调节进巨噬细胞 分 化 针对 T I 卫 配体 r y 答 产生 i t, 6 , 1 1 . 1 2和 T N F 产 牛 醛 翁 未 明 Fl明脚 IR未恨 I R F R IR F I,IR F 4 . IR F 2Pi l. 1 1 , 1 2 . 1 1 , 1 8 , 1 1 , 2 3 浆细胞样

9、 D Cla c k Ntifi, V PI: 激动 剂 或 抑 制 剂， 依 赖 于共 抑 制 荆 的 存 在 促进 下 h l应答 及巨 噬 细胞 和 IX的 分 化 慢 性髓系白血病 样 综合 征 ， 对病毒 应 答缺陷， 对细胞内 病原 休 易 感 1 R F9 S T A T I . S T A T 2I R F 2 , I RF 7组 成M I激动 别 或 抑制 剂， 依腆 于共 抑 制 剂 诱 导 I R F 2和 I R F 7抗病 毒应答缺陷 及介导 IF N效应 I RF 1 0未 明未 明 括号内表 示 低水 平表达;B C 1, 6 , B - ce l l ly m

10、p h o m a 6 ; 米 明激动剂，未明未 明 C B P , C R E B ( I A M P反应兀州结 合蛋 白) 结 合蛋 白， P L I . ，转录 因子 e 招 家族 的一 员;IN O S ,诱导型氧化氮合酶 ;N F A T ,活化 工 细胞核因子 卜 S T A T ,信 号 转导及转 录活化蛋自;1 7 R, T a ll 样受体 ; T N F , 肿启 坏死 1月 子 偏 向 T h 2应答表型的 I RF I缺陷小鼠主要 由于 这些小鼠缺乏 A P C产生的I L 1 2 , I L - 1 2 的 p 3 5 和 p 4 。 亚单 位由于缺乏 I R F I

11、而被下调然而，尽管 显示 I R F I 能与p 3 5 和p 4 0 亚单位两者的启动子结 合，但究竟哪个受影响更多，对1 1 . - 1 2影响更大还 有争议f 2 另外，p 4 0 也是1 L - 2 3 的组成成分，因 此 ，I RF I缺乏 也影 响 I L - 2 3启动 T h l应 答。此 外 ，I R F1缺乏也影 响 C D4 T细胞对 I L - 1 2的反 应， 从 I R F I 缺陷小鼠分离的未分化 C D 4 T细胞 不能分化为T h l 细胞。 I R F I 结合I L - 4 启动子的3 个不同位点而抑制 其转录1 3 7 ，抑制向 丁 h 2细胞分化。因此

12、，通过 T CR刺激 工 R F1 缺陷小 鼠的 Th细胞比野生型 Th 细胞产生更多的I L - 4 a I R F 1 也增加C a s p a s e - 1. 的产 生，后者与 工 L - 1 8前体加工有关。加工的 I L - 1 8和 I L - 1 2在对 I F N- y的表达上 有协 同作用。因此， I RF I缺陷小 鼠的 C a s p a s e - 1水平低 ，产生的 I L - 1 8 不成熟。用外源性 I L 1 8刺激 I RF I缺陷小 鼠，也 不能产生足够的 I F N- y ，这似乎是通过一种不依赖 于C a s p a s e 一 1 的机制。 另外，I

13、 R F I 刺激 N O S的表 达，而N O S产生的N O不仅在清除细胞内病原体 方面有重要作用，而且对T h l 细胞分化有直接作 现代 免 疫 学 b 2 0 0 6 年 第 2 6卷第 I 期 用f n l 工 R F I 和 工 F N - y 通过 一 系列自分泌环路诱导和 保持T h l细胞应答。 I F N - y通过S T A T I 的活性来 诱导T细胞I R F I的表达 s ; ， I R F I 影响编码 I L - 1 2 p 3 5 , 1 1 = 1 2 p 4 。和C a s p a s e - 1 的基W,导致更多的 I F N - y 产生。 也影响I

14、 I . 4基因，导致I I , 4产生的 抑制。I F N- y通过 S TATI的活性来诱导 AP C中 I R F I的表达，刺激 I L - 1 2的产生。 反过来，这些 I L - 1 2 对 T细胞产生作用，最终激活 T - h e t的表 达。I F N - y诱导 N K细胞表达 I R F I , N K细胞是 I F N - y的最初来源，在利什曼原虫感染中触发 Th l 应答。 另外，I R F I上调 I L - 1 5的表达，而后者在 N K细胞的增殖中是必需的。 2 . 2 I R F 2 工 R F 2 起初被认为仅仅是I R F I 的拮抗 物 。在体外，I R

15、F 2阻断 I RF 9的活性，抵消 1型 I F N诱发的T h l 应答。 但以后的体外研究发现， I R F 2缺陷小鼠的巨噬细胞产生 I L - 1 2受抑制， I R F 2是启动而不是抑制T h l 应答。 I R F 2 缺陷小鼠 和 I R F I 缺陷小鼠一样，对利什曼原虫感染有易感 性 ，因为 I R F2缺陷小 鼠只对病原体产生 Th 2应 答 。这些观察显示，总体来看 I R F2是倾向于促进 T h l 分化的。I R F 2缺陷小鼠之所以缺乏Th l应 答， 部分是由于I L - 1 2的p 4 0 亚单位的缺乏而导致 的I I = 1 2和I L 2 3分泌 习

16、一内减少。相对于工 RF 1 来说 ， I R F 2对T L - 1 2的影响要小 ，其对 I L - 1 2的 p 4 0亚单 位启动子的直接作用还没有得到证实。 I R F 2可能 是通过 I AD2介导的与 I RF 8的相互作用来增加 i i .- 1 2 的p 4 0 亚单位的表达。 和I R F 1一样，I R F 2 对 N K细胞的增殖也是 很重要的。工 R F 2缺陷鼠的 N K细胞数 目明显减 少，而存在的N K细胞是未成熟的，这与I R F 2 缺 陷小鼠对利什曼原虫感染的易感性有关。 I R F 2 也 增加 NO 的产量，但其机制和 I RF 1的不同。I R F

17、2 参与N O S的转录后修饰，而不是增加其表达。 2 . 3 I R F 4 I R F4又称 为 P I P ( P U. 1 - i n t e r a c t i o n p a r t n e r ) , I C S AT ( I C S B P i n a d u l t T - c e ll l e u k a e - mi a c e l l l i n e s o r a c t i v a t e d T c e l l s )和 L S I RF ( l y m p h o id - s p e c i f i c I R F ) o I R F 4 是 最近才被认识到

18、与 T h细胞的分化有关系的。 I R F 4缺陷小鼠的T h 细胞在体外分化为T h 2 细胞的能力大大减弱 s l 。 在 人类，I R F 4 结合在I L - 4 启动子的一个元件上，触 发 1 1 .- 4的转录C rj 。丝裂原刺激J u r k a t T细胞过表 达 工 R F 4 引起 T h 2 细胞因子产生。 但是，体内感染 利什曼原虫的 I RF 4缺陷小 鼠，不仅早期的 Th 2细 胞 的发育完全RE乏，而且 I F V - y的产生也减少。所 以，将 I RF 4缺陷小 鼠的 Th细胞过继传输给缺乏 T 细胞的重组激活基因( r e c o m b i n a t

19、i o n - a c t i v a t i n g g e n e 1 , R a g ”缺陷小鼠，不能保护其免于利什曼 原虫的感染。I R F 4 缺陷小鼠在早期淌能控制此感 染，但随后却不能幸免于死d a l 。目前认为，I R F 4 主要参与向Th 2细胞分化，对 Th l的分化作用小 Ff . 不稳定。 其参与T h 2 分化的机制还存在着争议， 有报道认为在 T h 2 细胞中活化 T细胞核因子 I ( n u c l e a r f a c t o r o f a c t iv a t e d T c e l l , NFATI ) 和 I RF 4之间相互作用 ，共同激活

20、I L - 4 1 i l 动 子L J 。另 有研究表明， I R F 4和N F A T 2 ，而不是N F A T I 结 合在I L - 4 的启动子上增强其活性。 这和N F 八 T 2 促 进 Th 2 分 化的功 能是一 致的。I R F 4缺陷 小 鼠向 T h 2 分化障碍与G A T A 3表达减少有关L m 。 逆转录 病毒介导的 GATA3过表达可恢复 I h 2分 化，且 不依赖于 I R F 4 。 看来 I R F 4不是直接与I L - 4 启动 子结合在 B细胞，I R F 4能与 S T A T 6和 B C L - 6 相互作用 ;在 T细胞 ，B CI

21、, 6的缺乏能 引起 细胞 向 Th 2分化 ，而几不依赖于 S TAT6和 I I A 。似乎 B C L - 6 介导的向T h 2 分化的抑制可以被与I R F 4 的 相互作用而中和。 I RF 4对 Th l细胞活化诱 导的细胞死 亡( . - t i - v a t i o n - i n d u c e d c e l l d e a t h, AI C D)有 多 重 作 用。 I R F 4 缺陷小鼠可发生慢性淋巴结病综合征，人肿 瘤细胞系过表达 I R F 4可增加该细胞的凋亡 ” ，表 明了I R F 4 的促凋亡作用。 然而，尽管 I R F 4 缺陷 小鼠感染利什曼原

22、虫后，其病灶引流淋巴结开始呈 增生状态，但动物最终会发展为完全淋巴细胞减少 症，组织学观察可见明显的凋亡。 纯化的 I R F 4 缺 陷 Th细胞在体外经抗原刺激，比野生型细胞凋亡 明显增强 ，进一步证实 了I R F 4的抗凋亡功能。有 趣的是，野生型细胞.如果其I L - 4被中和的话， 其凋亡水平可达到I R F 4缺陷型细胞的水平。这表 明I R F 4 缺陷T h 细胞的T h 2细胞因子的减少导致 了凋亡的增强。对这一矛盾 现象的一 个解 释是， I RF 4对凋亡 的作用有赖 于和 工 R F 4作用的一系列 蛋白 质。 特异蛋白 的存在与否，讨以调节 特定环 境、特定细胞 I

23、 RF 4的效能。 2 . 4 IR F 8 I R F 8 也称为干扰素保守序列结合蛋白 (I FN c o n s e n s u s s e q u e n c e b in d i n g p r o t e i n , I C S B F ) a I R F 8 缺陷小鼠可发生慢性髓系白血病样 干 扰素 调 节 因 子与 T h 细 胞 分 化 疾病，且对细胞外病原体( 包括利什曼原虫) 的易感 J性明显增加，这与T h l 应答缺乏有关和I R F I 缺 陷小鼠相似I R F 8缺陷小鼠的 I g G I与 I g G 2 a 的 比 值也升高，显示出 T h 2 体液应答的特点

24、。用 L P S 和I F N - y 刺激I R F 8 缺陷 小鼠的脾细胞， 其 I L - 1 2的产生缺乏。I R F S结合 工 L - 1 2启动子的 I S R E位点，参与 I L - 1 2 p 4 0 亚单位的表达，并与 I R F I 有协同作用E l l a I F N - y通过 S T A T I 的激活 来上调 T细胞 I RF S的表达，而I R F S触发 AP C中 I L 1 2 和I L - 2 3 的表达。这些细胞因子反过来刺激 I F N - y 的产生。I R F 8 和 P L 1 . 1 共同触发T h l 细胞 诱导物 I L - 1 8的表

25、达。另外，I R F 8对某些 AP C的 产生有重要作用， 而这At A P C能促进 T h l 细胞分 化:I R F 8 决定髓系祖细胞分化为成熟巨噬细胞， 具有分泌 I L - 1 2的潜能 ;驱 动浆细胞样 D C的增 生，后者产生 I FN- n和 I L - 1 2，有利于向 Th l细胞 的 分 化 D IE 2 . 5 I R F 3 , IR F 5 , I R F 7 、和 IR F 9 I R F3 , I RF S , I R F 7 , I R F 9 在病毒感染诱导I 刑I F N的表达中起 至关重要的作用由T L R 3 和T L R 4 配体触发两条 不同的

26、信 号转 导途径，I R F 3位于其 中心位置“ 色。 L P S 作为 T L R 4的配休，募集接头分子T R I F和 T R A M到 T L R 4 ,启动 N F - K B激活及 工 L - 1 2 的产 生L s 。 故I R F 3 可能通过上述途径参与 I 1 . - 1 2 分泌 和Th l 分化I R F S和I R F 7可上调几个免疫应答 基因的表达，包括 C D 8 0和 T L R信 号转 导子 My D 8 8 来调节T h细胞分化u l o I R F 9 也称为 卜 扰 素 刺激基Iq Pi 子3 y ( I F N - s t i m u la t e

27、 d g e n e f a c t o r 3 7 , I S G F 3 妇，当I 型I F N刺激细胞，诱发磷酸化 以及 S T A T I 和S T 八 T 2 二聚化时，I F N - y可诱导 I R F 9 表达。 I R F 9 - S T A T I - S T A T 2三聚休( 又称为 I S G F 3 ) 进人细胞核，与包括 I R F 7 在内的许多基因 的 I S RE结合。I R F9的靶基因是 I RF 2 ,故其对 Th 分化的作用是问接的 最初推测介于工 R F 3 , 5 , 7 , 9 和 I 型I F N之 间的反馈环也包含 I RFI ,因为在早期

28、的转染研究 中，I R F 1 诱导编码 I 型 I F N的基因转录，而型 I F N诱导 I RF I的表达。然而现在 知道，I型 I F N 基因的转录是不依赖于I R F I 的，而主要受 I R F 3 和I R F 7 控制。有趣的是，在细胞的裂解物中发 现，存在于I R F 7 启动子的一个I S R E结合I R F I 和 I R F 9 。虽然在此研究 中，I R F 7的转录被 工 RF 9上 调 ，而不是 I R F1 ,但是 I RF 1也 可能在 一定类型 的细胞中调节 I R F 7 的表达。因而在这个反馈环中 对I 烈I F N的产生起到间接作用。 2 . 6

29、I R F 6和 IR F 1 0 I RF 6是 在 1 9 9 7年从非洲爪 蟾中克隆出来，与鼠I R F 6基因高度同源。在人 类，I RF 6的一个变休引起 v a n d e r Wo u d e s综合 征，这是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病， 表现为下唇痞 、唇裂和腮裂。此病的致病基 因定位 在 l g 3 2 - q 4 1 处，而 I R F 6 基因恰恰也位于这个区 域，说明I R F 6 在唇和腮的发生上起关键作用r “ 7 I RF 6是否在造血 细胞表 达尚不清楚。I RFI O首先 在鸡 中克隆出来，还没有在哺乳动物存在相似分子 的报 道。 在哺 乳动物I R

30、F家族中，与 鸡I R F 1 0 最 相近的是 I R F4 , I RF 1 0含有一 个 DB D和一个可能 的I A D 。 在淋巴组织表达占优势，被 ( : o n 八及I F N 所诱导r “ 1 。 这两个 I R F对T h 细胞分化有无影响尚 不清* a 3结语 T h l / T h “ 平 衡 失 调 是 许 多 疾 病 的 分 子 免 疫 基 础，如肿瘤患者出现典州的T h 2 漂移，自身免疫 性疾病表现为 T hl型，变态反应为 Th 2型等。Th 细胞的分化受多种因素，尤其是细胞因子和转录因 子的调控n 9 -既然I R F通过多重作用参与T h 细胞 向T h l

31、 或T h 2的分化，那么从治疗的角度，可将 I R F I 作为一个理想的靶位通过十预 T h分化来治 疗疾病 。I RF 1总的功能是驱动 T h l应答，因此 ， 用模拟 I RF I的制剂，或消除 I RF I功能，比用其 他下游单一基因的制剂，作用更明we P i z z o f c r r a t o 等将外源I R F I 基因通过腺病毒导人乳腺癌细胞 可以抑制其 s u r v i v i n的表达，细胞 凋亡增加。给荷 瘤小鼠瘤休内注射 I R F I 能抑制肿瘤生长2 日 。因 此，通过导人外源 I RF I ，纠1r Th l / T h 2失平衡 ， 不失为肿瘤免疫治疗

32、的一条新途径 参考文献 1 L o h o ff M, M A I W . R o l e s o f in t e r f e r o n - r e g n la m r y f a c t o rs in T - h e l p . . . I t d if f e r e n t i a u m t S l . N a t R e v I - n n o l , 2 0 0 5 , 5 ( 2 ) ; 1 2 5 1 3 5 . = 2 L iu J , C a o S , M e r m a n L M , e t a l. ll if fe r e m ia l r e g u l

33、a ti o n o f i -d e u k i n ( I I ) 1 2 p 3 5 a n d p 4 0 g e n e e x p 橇s io n a n d in te d e r n n ( I F N )- 4 g a m m a - p r im e d I1 .- 1 2 p r o d u c t io n b y I F N t e g u l a m y fa c to r 1 1 1 刁 J E x p Me d , 2 0 0 3 , 1 9 8 ( g ) ; 1 2 6 5 - 1 2 7 6 3 E l - B , I o h o f f M , K o

34、rk S , e t a l. I F N - g a m m a r e p r e s s e s IL - d e x p re s s io n v ia I R F I a n d IR F 2 I . I m m u n it y , 2 0 0 2 , 1 7 6) 7 03 - 71 2 80 现 代 免疫 学 1 6 1 8 6 - 1 6 1 9 1 . R e m o li ME , G i a c o m i n i E ! l. u tf a lla G, e t a l. S e l e c t iv e e x - p r e s s i o n o f t y

35、p e I I F N g e n e s i n h u m a n d e n d r iti c, c e lls i n f e c t e d w it h M y r o b a c t e r i u mt u b e r r u lo s i.t J . J I m m u n o l, 2 0 0 2 , 1 6 9 ( 1 ) ; 3 6 6 - 3 7 4 . 下 o m i n a g s N. O h k u - T s u k a d a K . U d o n o 日， e t a l . D - l o p m e n t o f T h l a n d n o

36、 t T h 2 i m m u n e r e s p o n s es in o d c e l- k in g I F N - r e g u la t o r y fa c t o r 4 J . In lm m u n o l . 2 0 0 3 , 1 5 ( 1 ) , 1 - 1 0 . H o C M, J a n g S Y , F a n z o J C , e t a l . M o d u la t io n o f T c e ll c y tn k in e p ro d u c t io n b y in te r fe r o n re g u la to r

37、 y fa c to r 4 J . J B i o 1 Ch - 2 0 0 2 , 2 7 7 ( 5 1 ) , 4 9 2 3 8 - 4 9 2 4 6 I .o h o f f M, Mitt r u c k e r H W. B t - 1, A , e t a l. E n h a o ,: e d f 1 2 1 f 1 3 l 5 一 1 4 1 仁 6 f 1 5 1 f 7 1 f 1 6 , R TC R 25 3 . i n d u c e d a p , p t o s i , i n Im e r fe r o n r e g u l a t o ry fa c

38、 to r 4 C D 4 ( +) T h c e l ls I - 1 E x p Me d , 2 0 0 4 , 2 0 0 ( 2 ):一 E 1 7 1 L 9 i o l R e n g a r a j a n H J , Mo w - K A , M , B r id e E D , e t a l. n re r l c r o n re g u la to r y f a c t o r 4 ( I R F 4 ) i n t e ra c ts w it h N F A T c 2 t o m o d u la t e m te t le u k in 4 g e n e

39、 e x p r e s s io n J . J E x p M e d . 2 0 0 2 . 1 9 5 ( 8 ) : 1 0 0 3 - 1 0 1 2 L o h o f f M, M i tt mc k e r 日 W. P re c h t l S , c t a l. D y s r e g u lu te d T h e l p e r c e ll d if fe re n t ia tio n i n t h e a b s e n c e o f i o t e d e mn r e g u - Iz t v r y f a c t o r 4 J . P r o v

40、 N a t ) A r a d S cJ U S A , 2 0 0 2 . 9 9 ( 1 8 ) 1 1 8 0 8 - 1 1 8 1 2 . F a n z o J C , f l u C M, J a n g S Y , e t a l. R a g u l a d o n o f l y m p 6 o - c y t e a p o p t o , i ., b y Ira e rl e r n n r e g u la t o r y f a c t o r 4 (I R F 4 ) J . J E x o M e d . 2 0 0 3 . 1 9 7 ( 药 3 0 3

41、- 3 1 4 1 8 1 1 9 1 2 01 仁 i t Ma s u m i A, T a m a o k i 5 , W a n g I M, e t a l. I R F - 8 / 1 C S B F a n d I R F I c r o p e ra d v e ly s u m u l a t, m a n s e I L - 1 2 p rom o t e r a c t i v it y in m a c r o p h a g e s J . F E B S L e t t . 2 0 0 2 , 5 3 1 ( 2 ) : 3 4 8 - 3 5 3 . T s u

42、ji n m m H , T a mu r a T . 0 z a t o K . I F N C O n d 1.r, S n S s e q u e n c e b in d i n g p r o t e in / I F N r e g u la to r y fa c to r 8 d r iv e s t h e d e v e l o p m e n t o f ty p e I I F N - p r o d u c in g p la s m a c y t a id d en d n d c c e l ls . J I m m u n o l , 2 0 0 3 , 1

43、7 0 ( 3 ) ; 1 1 3 1 - 1 1 3 5 D o y l e S , V a id y a S , O C o n n e ll R , e t a l. IR F 3 m e d i a t e s e T I. R 3 / T I .R 4 - s p e c if ic a m v i n. 1 g e n e p r o g ra m J l . I m m u n it y 2 0 0 2 1 1 7 ( 3 ) 1 2 5 卜2 6 3 . F it z g e r a l d KA . R o w e D ( ， B a r n e s 川 。c t a t.

44、U S T L R 4 s ig n a lin g t o I R F 3 / 7 a n d N P - k a p p a ll i n v o l v e s t h e t o l l a d a p t e r s T R A M a n d 丁 R IF J . J E x p M e d , 2 0 0 3 . 1 9 8 ( 7 ) : 1 0 4 3 - 1 (1 5 5 B a r n e s B J , R ic h a r d s 1 , Ma n c l M, c t a l. G lo b a l a n d d i s t in c t t a r g e ts

45、 o f IR F S a n d I R F 7 d u r in g in n a t e r e s p o n s e t o v ir a l in fe c ti a n C J . J B ie l C h e m , 2 0 0 1 , 2 7 9 ( 4 3 ) : 4 5 1 9 4 - 4 5 2 0 7 K o n d o S , S c h u t t e B C. R i o h a r d s o n R J , e t . a l . M u t a t i - i n IR 璐 m u s e v a n d e r Wo u d e a n d p o p li - l p t e r y g i u . .ryn - d r o me s J - N a t G . n e,t , 2 0 0 2 ,3 2 ( 2 ) : 2 8 5 2 8 9 . N e h y b a J . Hnd h c k o - R , Bur-i8 3 8 1 - 8 3 8 8 .