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1、中华烧伤杂志2 0 0 6 年2月第 2 2 卷第 l 期C h i n J B u r n s , F e b r u a ry 2 0 0 6 , V o l . 2 2 , N o . 1 讲 座 循证医学模式下安慰剂的功与过 王耘川贾赤宇 安慰剂( p l a c e b o ) 最早来 自拉丁语， 其意思是 “ 它会令我愉快” 。它被引入医学领域后， 用来表示 一种无药效、 无毒副作用、 由中性物质构成、 外形似 药的制剂， 成分多为葡萄糖、 淀粉等无药理作用的惰 性物质。随着医学的发展， 安慰剂的含义逐渐广泛， 指一切对患者能起到安慰作用的方法与手段， 包括 安慰剂药片、 外科处理
2、以及心理安慰( 比如一次谈 话) 等t 1 1 。但时至今日 ， 安慰剂的应用却成为医学 界一个争论不休的话题。上世纪9 0年代循证医学 ( e v i d e n c e - b a s e d m e d i c i n e , E B M ) 研究模式( 通过最 佳证据来指导临床实践) 的提出， 使安慰剂的应用 备受关注。笔者按 E B M思路就安慰剂在医学上的 功与过作一概括和总结。 一、 安慰剂在临床治疗中的应用 ( 一) 安慰剂的治疗作用 安慰剂的使用可以追溯到医学的起源。古医学 源于宗教， 那时缺乏治疗疾病的有效药物， 人们认为 香灰、 鸡血、 参神、 放血等可以治病， 属于无意
3、识地使 用安慰剂。随着近代科学的发展， B e e c h e r l 2 分析了 1 0 8 2例患者的临床治疗情况后得出结论， 平均 3 5 %的患者可以从安慰剂治疗中获益， 发现安慰剂 能缓解多种原因引起的疼痛， 并发表 了经典著作 强大的安慰剂 ， 奠定了安慰剂在医学领域中的地 位。此后， 安慰剂的治疗作用被认为是一种科学的 结果， 越来越为人们所关注 。 1 . 安慰剂对主观影响强的疾病及症状的作用。 安慰剂对许多诸如疼痛、 恶心等主观性强的疾病和 症状有着良好的改善作用。1 9 8 6年， 欧洲学者对使 用安慰剂或短效硝酸甘油6个月的3 5例稳定劳力 型心绞痛患者进行了一项安慰剂对
4、照研究。结果显 示， 2 7 例服药依从性)8 0 %的患者服药后无一例发 生心肌梗死或死亡， 与依从性 8 0 %的患者比较有 明显差异， 研究人员认为安慰剂在稳定劳力型心绞 痛的治疗上确有一定效果 4 1 0 1 9 9 6年， M c Q u a y 等 ; 通过对此前发表的5 次安慰剂改善疼痛的随机 对照临床试验进行回顾性分析， 将所有试验药物对 疼痛的缓解作用进行百分制评价。分析结果表明， 作者单位: 7 1 0 0 3 2 西安， 第四军医大学西京医院烧伤科 在1 3 0 例接受安慰剂治疗的患者中， 安慰剂作用在 0 %至1 0 0 %之间均有分布， 效果为1 0 % - 5 0
5、%的占 患者总数的3 8 %， 超过5 0 %的占1 6 %。该分析为 安慰剂在治疗疼痛方面的应用提供了科学的依据。 精神病的发病受个体主观影响很大， 在这个领域人 们较早地发现了安慰剂的作用。2 0 0 1年有学者总 结前人研究经验， 认为安慰剂效应在重症抑郁症患 者中为2 5 % - 6 5 %， 在慢性精神分裂症的患者中则 为2 0 %一 5 0 % “ 。 2 . 安慰剂对有明确器质性病变疾病的作用。很 早以前人们就认为应用安慰剂可以明显改善消化道 溃疡症状。1 9 9 9 年， d e C r a e n等 从以往关于安慰 剂治疗十二指肠溃疡的文献回顾性分析中得知， 2 次/ d给药
6、与4次/ d给药的治疗效果有明显差异， 说 明安慰剂在治疗十二指肠溃疡中存在用药频率一 效 应关系， 进一步证明了安慰剂对于十二指肠溃疡的 疗效是确切的。随着对安慰剂的进一步研究， 人们 观察到安慰剂对许多疾病有治疗效果。最近， 国外 有研究者将5 4名因上呼吸道感染引起干咳的患者 随机分为两组， 一组用安慰剂治疗， 另一组不采取任 何处理。试验一段时间后观察到安慰剂治疗组患者 的 症状明显改善 B ， 此结果进一步肯定了安慰剂的 治疗作用。 ( 二) 安慰剂效应产生的机制 随着2 1 世纪科学技术的发展， 人们逐渐开始对 安慰剂的作用机制进行深入研究。目前对于安慰剂 发挥作用的机制主要有两种
7、假说+ IV理暗示” 和“ 条件反射” 假说 9 。 人们对安慰剂的“ 心理暗示” 作用认识比较早， 认为安慰剂的治疗效果主要和患者的心理期待有 关。由于不同人的心理状态不一致， 对不同人应用 安慰剂则会产生迥然不同的效果， 解释了安慰剂疗 效 不 稳 定的 原因 。 M i lli n g 等 10 将6 0 例 疼 痛患 者 分 为3组， 分别为先给予催眠暗示后给予安慰剂组、 先 给予安慰剂后给予催眠暗示组、 未处理组。观察到 前两组患者各阶段在痛觉消失方面没有差异， 但是 与未处理组比较有明显差异， 推测安慰剂效应可能 与患者的心理期待相关。 近代神经生物学的发展过程中， 有学者观察到
8、中华烧伤杂志2 0 0 6 年2 月第2 2 卷第 1 期C h i n J B u m s , F e b r u a ry 2 0 0 6 - y 0 1 2 2 迎0 卫 安慰剂可以引起大脑中内源性阿片样肤类物质产 生， 从而起到镇痛等作用， 遂提出“ 条件反射” 理论。 最近， S a u r 。 等 1 1 通过对以往关于安慰剂在治疗疼 痛方面的研究文献进行M e t a 分析， 认识到安慰剂可 以减轻患者的痛感， 且内源性阿片样肤类物质拮抗 剂盐酸纳洛酮的应用可以逆转这种效应， 进一 步证实内源性阿片样肤类物质是安慰剂效应产生的 一个中间环节。 这两种假说究竟是不同的两个作用途径还
9、是一 个作用途径的两个不同环节， 有待于今后进一步研 究。 ( 三) 安慰剂的局限性 虽然安慰剂在某些条件下有着一定治疗效果， 仍有相当一部分人持反对态度。他们认为安慰剂治 疗是一种欺骗性的治疗手段。究其原因是人们还没 有完全揭示安慰剂的作用机制及其途径， 无法理解 安慰剂效应对人体所起的巨大作用。主要表现在以 下两方面: 1 . 作用机制及疗效不确切。研究人员观察到， 对于部分患者安慰剂基本无效; 而同样情况下， 有患 者则抱怨安慰剂的“ 药力太强” 。有学者认为安慰 剂本身也会存在N o c e b 。 效应 12 ， 即指无毒、 无害药 物治疗或处置所诱发的负面作用。医师很难向患者 解释
10、清楚， 如果告诉患者真相或者停用安慰剂， 难免 会影响到医患之间的信任关系甚至引发矛盾， 由此 导致了安慰剂在临床上不能广泛使用。 2 . 适用范围难以确定。安慰剂不具有药理成 分， 如何确定其适用范围也是一个令人头疼的问题。 绝大多数急性感染或者重症患者是不能寄希望于安 慰剂及其类似治疗的， 即使对一些主观性很强的症 状如疼痛、 恶心等， 安慰剂也不是 1 0 0 %有效。目 前， 何种情况下选用安慰剂治疗主要根据医师的自 身经验判断， 难免会产生一些缺乏科学根据的主观 臆断。 ( 四) E B M对安慰剂临床应用的影响 E B M在指导临床实践时， 强调对现有证据进行 系统评价， “ 循证
11、” 的意义是利用计算机网络快速地 从全世界范围内获取最新的临床宏观证据， 再用严 格的方法学原则去评价这些证据。过去对安慰剂疗 效的研究取得了一定成果， 但是这些结论在E B M这 种新医疗研究模式中并不能被人们认可。比如安慰 剂对于镇痛的有效率， 在过去的研究中有报道达到 6 0 %， 但是缺乏大样本、 多中心随机对照试验的支 持， 无法满足 E B M对于临床决策证据的要求。2 0 0 1 年国外学者对以往 1 3 0组临床试验报告进行系统分 析， 得出安慰剂对于大多数疾病及症状无明显改善 作用的结论 ， 这就对安慰剂是否真正具有疗效提 出了质疑。 此外， E B M还强调了诊疗措施的制定
12、必须有足 够的科学证据， 而目前对于安慰剂的作用机制尚未 阐明， 这使得安慰剂在疾病治疗中的处境更加尴尬。 例如对患者应用抗生素， 至少应该证实确有感染的 存在或者感染可能性较大， 再具体一些还应该根据 感染细菌的种类选择合适的抗生素。对于治疗心绞 痛等疾病， 必须确定药物的有效性才能够应用， 否则 被认为会延误患者的病情。在这种模式下安慰剂几 乎被封杀在治疗之外， 如何合理地处理好两者之间 的关系， 目 前尚无定论。 二、 安慰剂在临床试验中的应用 医学研究的主要目的是改进预防、 诊断和治疗 的方法以及了 解疾病的病因与发病机制， 更好地为 增进人类身心健康服务。临床试验是以人为研究对 象进
13、行观察的前瞻性研究， 用以比较干预措施的效 果是否比对照更有效、 更有价值。在试验中安慰剂 常被用来作为对照组的处理措施， 其优点是操作简 单、 可靠性强， 可以排除在试验中由于患者的心理因 素或医生的主观因素造成的系统偏倚， 特别是在治 疗疼痛、 眩晕等主观性较强的疾病或症状时， 采取安 慰剂作对照， 可以清楚得知试验药物是否真正地具 有临床药理作用。E B M要求任何临床决策应遵循 和应用科学证据汇 ” ， 对药品临床试验的要求也愈来 愈高， 随机、 双盲、 安慰剂对照试验已经被认为是临 床试验中的“ 金标准” 。尽管临床试验中应用安慰 剂作为对照的优点诸多， 但是一直以来存在一些非 常棘
14、手的问题。随着社会的发展， 其中所涉及的伦 理学问 题亦日 益突出 0 1 0 1 9 4 6 年 纽 伦堡法案 针 对不法科学研究行为通过了 赫尔辛基宣言 。该 宣言明确指出， 在药品临床试验中， 安全性成了受试 者的第一权利【 is 0尊重受试者权益被视为药品试 验科学研究的重要前提， 主要体现在两个方面: ( 一) 选择权 国际公认的药品临床研究规范( g o o d c l i n i c a l p r a c t i c , G C P ) 认为， 在任何医学研究中， 对每一个患 者， 包括对照组的患者， 应保证提供业已 证实的最佳 治疗措施或是通过试验( 实验)证明具有相当疗效
15、的新治疗方案。该措施或方案无论对于试验组还是 对照组来说， 其效果是完全一致的， 对于患者也没有 任何不利作用。而安慰剂没有明确的药理疗效， 有 中华烧伤杂志2 0 0 6 年2 月第 2 2 卷第 1 期C h i n J B u r n s , F e b r u a ry 2 0 0 6 , V o l . 2 2 , N o . 1 可能延误受试者的病情治疗。目前大多数人认为， 仅在所研究的疾病目前无任何充分证据表明现有应 用于临床的药物有效， 即安慰剂的心理效应可能被 认为是一种治疗效果的前提下， 可以选用安慰剂作 对照。G C P同时强调对一种新方法的可能价值、 危 险和不适， 均
16、须与现有的最佳诊疗方法的优点进行 比较， 而违背此原则的试验不允许被实施， 也不允许 公开发表。 ( 二) 知情权 赫尔辛基宣言 在第2 2条指出: “ 任何有关人 类受试者的试验， 必须充分告知受试者试验目的、 方 法、 资金来源， 可能出现的利益冲突， 研究者的所在 单位情况以及试验可能产生的不适。” 也就是 说， 任何一项人体试验必须有受试者签署的或口头 同意的“ 知情同意书” 。这里的知情必须是“ 真实” 的知情和“ 全面” 的知情， 临床试验的组织者不能为 达到某种研究目的而向患者隐瞒试验内容。但是实 际操作中很难做到， 随机双盲试验中的“ 第一盲” 是 不能告诉受试者谁在试验组、
17、谁在对照组， 谁服用试 验药物、 谁服用安慰剂， 这显然与知情同意原则不 符， 也是伦理学争议的焦点所在f 6 。 E B M与传统医学模式不同， 它不只局限于临床 试验中得出的某项治疗措施或药物的短期疗效指 标， 更注重如总病死率、 生活质量、 功能状态等预后 终点指标 ” ， 其要求将试验终止的方式、 受试者的 后期治疗以及生活质量、 长期随访情况等纳入临床 试验。换言之， E B M强调以患者为中心， 观察内容 是患者的总体状况， 对于使用安慰剂的患者来说， 是 否存在延误治疗或者远期的不良反应等， 更容易引 起研究者的重视， 这点有助于解决临床试验中的伦 理学问题。 总而言之， 在安慰
18、剂的问题上众说纷纭， 从其存 在至今争论不休。不妨换一个角度， 用辩证的思维 看待这一问题， 兴许可以找到其解决的途径。E B M 的提出是医学发展的必然结果， 它指导人们在对人 体疾病的诊治上朝更科学的方向发展， 而安慰剂是 被许多实践证明确实有效的一种治疗手段。如何协 调两者之间的矛盾， 其本质就是理论与实践的验证 与更新。从安慰剂的作用机制来看， 它主要通过心 理一 生理的模式来发挥治疗作用， 然而现阶段这方面 的科学研究水平尚不能完全解释这一现象的机制， 以至于安慰剂的治疗无理论可循， 导致了实际治疗 及临床试验中的争议， 并引起了伦理学上的争议。 相信随着科学的发展， 安慰剂的作用机
19、制将被揭示， 其作用范围及应用方式会更符合新医疗模式规范的 要求。 参考文献 1 H ro b j a r t s s o n A , G o l z s c h e P C . I s t h e p l a c e b o p o w e r l e s s ? A n a n a l y s i s o f c l i n i c a l t r i a l s c o m p a r i n g p l a c e b o w i t h n o t r e a t m e n t . N E n g l J M e d , 2 0 0 1 , 3 4 4 : 1 5 9 4一 1 6
20、 0 2 . 2 B e e c h e r H K . P o w e r f u l p l a c e b o . J I n t e r n M e d , 2 0 0 4 , 2 5 6 ; 9 1 一 1 0 0 . 3 肖建初. 安慰剂及其在医学中的应用. 新医学， 2 0 0 1 , 3 2 : 5 0 4 - 5 0 5. 4 樊朝美， 王雪峰. 安慰剂在心血管病临床研究中的作用. 中华心 血管病杂志， 2 0 0 0 , 2 8 : 3 9 6 一 3 9 8 . 5 M c Q u a y H, C a r r o l l D , M o o r e A . V a r
21、i a t i o n i n t h e p l a c e b o e f f e c t i n r a n d o m i s e d c o n t ro l l e d t r i a l s o f a n a l g e s i c s : a l l i s a s b l i n d a s i t s e e m s . P a i n , 1 9 9 6 , 6 4 : 3 3 1 一 3 3 5 . 6 彭新贤. 精神科治疗中的安慰剂效应. 国外医学精神病学分册， 2 0 0 1 , 2 8 : 2 2 7一 2 3 0 . 7 d e C r a e n A J ,
22、 M o e r m a n D E , H e i s t e r k a m p S H , e t a l . P l a c e b o e f f e c t i n t h e t r e a t m e n t o f d u o d e n a l u l c e r . B r J C l i n P h a r m a c o 1 , 1 9 9 9 , 4 8 : 8 5 3 - 8 6 0. 8 L e e P C , J a w a d M S , H u l l J D , e t a l . T h e a n t i t u s s i v e e f f e
23、c t o f p l a c e b o t re a t m e n t o n c o n 沙 a s s o c i a t e d w i t h a c u t e u p p e r re s p i r a t o ry i n f e c t i o n . P s y c h o s o m M e d , 2 0 0 5 , 6 7 : 3 1 4一 3 1 7 . 9 H a o u r F . M e c h a n i s m s o f p l a c e b o e f f e c t a n d o f c o n d i t i o n i n g : n
24、e u r o b i o - l o g i c a l d a t a i n h u m a n a n d a n i m a l s . M e d S c i ( P a r i s ) , 2 0 0 5 , 2 1 : 3 1 5 - 3 1 9. 1 0 M i l l i n g L S , K i r s c h 1 , A l l e n G J , e t a l . T h e e f f e c t s o f h y p n o t i c a n d n o n h y p n o t i c i m a g i n a t i v e s u g g e s
25、 t i o n o n p a i n . A n n B e h a v M e d , 2 0 0 5 ， 2 9 : 1 1 6一1 2 7 . 1 1 S a u r o M D , G r e e n b e r g R P . E n d o g e n o u s o p i a t e s a n d t h e p l a c e b o e f f e c t : a m e t a - a n a l y t i c r e v i e w . J P s y c h o s o m R e s , 2 0 0 5 , 5 8 : 1 1 5- 1 2 0. 1 2 B
26、 a r s k y A J , S a i n t f o r t R ， R o g e r s M P , e t a l . N o n s p e c if i c m e d i c a t io n s i d e e f f e c t s a n d t h e n o c e b o p h e n o m e n o n . J A M A , 2 0 0 2 , 2 8 7 : 6 2 2- 62 7. 1 3 张大庆. 临床决策: 医学哲学研究的一个重要领域. 医学与哲学， 2 0 0 4 , 2 5 : 1 7一 2 0 . 1 4 王蕾， 王刚， 李廷谦， 等.
27、国外药品临床试验中的伦理学现状及思 考. 中国 新药与临床杂志， 2 0 0 3 , 2 2 : 6 2 8 - 6 3 2 . 1 5 T o l l m a n S M, B a s t i a n H, D o l l R , e t a l . Wh a t a r e t h e e f f e c t s o f t h e f i f t h r e v i s i o n o f t h e D e c l a r a t i o n o f H e l s i n k i . B M J , 2 0 0 1 ， 3 2 3 : 1 4 1 7一 1 4 2 3 . 1 6 曹永福， 杨同卫. 难题、 辩护与原则的确定对“ 安慰剂对照 双盲法人体实验” 的医学伦理思考 医学与哲学， 2 0 0 3 , 2 4 : 3 4 - 3 6 . 1 7 林荡， 蔡映云. 循证医学对药物临床试验提出的要求. 药学服务 与研究， 2 0 0 2 , 2 : 1 0 9 一 1 1 1 . ( 收稿 日期: 2 0 0 5 - 0 4 - 2 6 ) ( 本文编辑: 赵敏)