新药长毒试验动物血液生化测定规范化研究系列之六--SPF级Wistar大鼠血液生化参考值的建立.pdf

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1、2 0 0 6年 4月 第 1 6 卷第 4 期 中国比较医学杂志 C H I N E S E J O U R NA L O F C O MP A R A T I V E ME D I C I N E A p ri l , 2 0 0 6 Vo l . 1 6 No. 4 夔 叠 新药长毒试验动物血液生化测定 规范化研究系列之六 S P F 级W i s t a : 大鼠血液生化参考值的建立 齐云 ， 蔡润兰 ， 王敏 ， 宋杨 ， 刘彬 ， 李永超， ， 赵德明 2 ( 1 . 中国医学科学院 中国协和医科大学药用植物研究所， 北京1 0 0 0 9 4 ; 2 . 中国农业大学实验动物研究

2、所) 摘要】 目的建立新药慢性毒性试验W i s t a r 大鼠血液生化参考值。方法采用全自动生化测定仪对不同 年龄、 不同性别S P F 级W i s t a r 大鼠的血液生化值进行了测定。结果取得不同年龄、 性别W i s t a r 大鼠血液生化值平 均值及参考值范围。多数生化指标受年龄及性别因素影响。 其中， 不同性别，i1 , A L P , T G ， 不同年龄A L P , C K , T G , C H O 变化最具规律性。结论 在新药慢性毒性试验中， 雌雄W is t a r 大鼠血液生化指标不宜合并统计， 在比 对参考 值时应考虑到性别与年龄的因素。 【 关键词】 大鼠

3、， W i s t a r ; 生物化学， 血液; 参考值; 毒性试验， 慢性 中图分类号 R - 3 3 1文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1 - 7 8 5 6 ( 2 0 0 6 ) 0 4 - 0 1 9 7 - 0 4 E s t a b li s h me n t o f t h e R a n g e o f N o r ma l V a l u e s o f B l o o d Bi o c h e mi c a l Me a s u r e me n t s i n S P F Wi s t a r Ra t s Q I Y u n， C A I R u n - I

4、a n ， W A N G M i n ， S O N G Y a n g ， L I U B in ， L I Y o n g - c h a o ， Z H A O D e - m i 心 ( 1 . I n s t i t u t e o f M e d i c i n a l P l a n t D e v e l o p m e n t , C h i n e s e A c a d e m y o f M e d i c a l S c i e n c e s a n d P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o ll e g e , B e

5、ij i n g 1 0 0 0 9 4 , C h i n a ; 2 . I n s ti t u t e o f L a b o r a t o ry A n im a l s , C h in a A g r i c u lt u r e U n i v e r s it y , B e ij in g ) A b s t r a c t O b j e c t iv e T o p r o v i d e n o r m a l r a n g e a n d m e a n v a l u e o f b l o o d b io c h e m i c a l p a r a m

6、 e t e r s in S P F W is ta r r a t s t o s e r v e l o n g - t e r m t o x i c i t y t e s t a s re f e r e n c e b a s e l i n e s . Me t h o d s B l o o d s a m p l e s w e r e t a k e n f ro m S P F W i s t a r r a t s i n d i ff e re n t a g e a n d s e x . B y u s i n g a n a u t o m a t i c c

7、 h e m i s t ry a n a l y z e r , a v a r i e t y o f b l o o d b io c h e m i c a l p a r a m e t e r s w e r e m e a s u re d . R e s u l t s N o r m a l r a n g e a n d m e a n v a l u e s o f a ll p a ra m e t e r s w e r e o b t a i n e d . M o s t b i o c h e m i c a l m e a s u r e m e n t s

8、w e r e i n fl u e n c e d 衍a g e a n d s e x o f t h e r a t s . T h e v a r i a t io n s o f T B i l , A L P , T G i n r a t s o f d iff e re n t s e x a n d A L P , C K , T G , C H O i n r a t s i n d i ff e re n t a g e s h o w e d a n a p p a r e n t r e g u l a r i t y . C o n c l u s i o n I

9、t i s n o t p ro p e r t o c o m b i n e t h e b i o c h e m i c a l d a t a o b t a i n e d f ro m f e m a l e a n d m a l e r a t s t o g e t h e r f o r s t a t i s t i c a l a n a l y s i s i n l o n g - t e r m t o x i c i t y t e s t . Wh e n d a t a a r e c o m p a r e d w i t h n o r m a l v

10、 a l u e s a n d r a n g e s , a tt e n t i o n s h o u l d b e p a i d t o t h e i n fl u e n c e o f a g e a n d s e x o f Wi s t a r r a t s o n v a r i a t i o n o f b l o o d b io c h e m i c a l v a l u e s . ( K e y w o r d s R a t s , W i s t a r ; B io c h e m i s try , B l o o d ; R e f e

11、re n c e r a n g e s ; T o x i c it y te s t s , c h ro n i c W i s t a r 大鼠是我国新药安全性评价最常用啮齿 动 物 之 一。 其生化 参考值已 有 不少 参考 标准 一 ， 但由于在测定中未严格控制其影响因素， 因此， 其参 考价值受到影响。本文即在前文所制订的S O P 条 件下， 对不同年龄、 不同性别S P F 级W i s t a r 大鼠血液 生化参考值进行了测定， 希望为新药慢性毒性试验 安全性评价工作提供全面、 科学、 可比的W i s t a r 大鼠 血液生化参考值。 1 9 8中国比较医学杂志2 0

12、 0 6 年4 月第1 6 卷第4 期C h i n J C o m p M e d , A p ri l 2 0 0 6 , V o l . 1 6 . N o . 4 1 材料和方法 1 . 1 动物来源与饲养环境 实验用S P F 级W i s t a r 大鼠由维通利华实验动物 中心提供 合格证号: S C X K ( 京) 2 0 0 2 一 0 0 0 3 ， 动物饲 养于本所屏障环境( S P F级) 动物房 合格证号: S Y X K ( 京) 2 0 0 3 - 0 0 0 9 内， 日 常喂以 w C o 照射消毒饲 料。 1 . 2仪器与试剂 7 0 6 0 型全自 动生

13、化测定仪， 由日 本日 立公司生 产， D - II 型超纯水机， 由沈阳惠思纯水设备有限公司 生产， S L D电解质分析仪， 由北京医疗器械研究所生 产， T G L - 1 6 G - A 型高速冷冻离心机， 由上海安亭科学 仪器厂生产。定值质控血清及校正血清， 由英国 R a n d o x 公司生产， K , N a , C l 测定试剂盒由北京医疗 器械研究所生产。其余试剂盒均为北京中生北控生 物科技股份有限公司产品。 1 . 3 方法 1 . 3 . 1 样品的采集: 采血前1 2 h 动物禁食不禁水， 采血前先用乙醚麻醉， 颈外静脉采血。按本课题组 制订的S O P 制备血清并

14、即时进行测定， 测定于采血 当日完成。 1 . 3 . 2 测定方法: 丙氨酸转氨酶( A L T ) 、 天冬氨酸转 氨酶( A S T ) 、 碱性磷酸酶( A L P ) 、 肌酸激酶( C K ) 均为 I F C C推荐法， 总蛋白( T P ) 为双缩脉法， 白蛋白( A L B ) 为嗅甲酚绿法， 尿素 ( U r e a ) 为酶法， 肌醉( C re ) 为苦 味酸法， 葡萄糖( G l u ) 、 甘油三醋( T G ) 为 G O D - P A P 法， 总胆固醇 ( C H O ) 为 C H O D - P A P法， 总胆红素 M i l ) 为重氮法。K , N

15、 a , C I 采用电极法测定。 1 . 4 统计学方法 用S P S S ( 1 0 . 0 ) 统计软件对各项指标数据进行正 态性检验， 符合正态布者用又 土 1 . 9 6 。 计算正常参考 值范围， 不符合者， 用百分位数法求P 2 .， 一 P 9 , ， 分布 范围 闭。 组间 显著 性检验用t 检 验。 2 结果 2 . 1 1 1 周龄Wi s t a r 大鼠血液生化值测定 由表 1 可见， 1 1 周龄 W i s t a : 大鼠血液生化指标 平均值及其9 5 %参考值范围。除N a 外， 其余 1 6 项 生化指标雌雄差异均有显著性( P 0 . 0 5 或 P 0

16、. 0 1 ) 。 表1 1 1 周龄W i s t a r 大鼠( S P F 级) 血液生化值( x 士 : ) T a b. 1 S e r u m b i o c h e mi f M me a s u reme n t s o f 1 1 w e e k - o l d S P F Wi s t a r r a t s 组别 G r o u p 丙氨酸转氨酶 A L T ( U / L ) 天冬氨酸转氨酶 A S T ( U / L ) 总蛋白T P ( g / L ) 白蛋白A L B ( g / L ) 球蛋白G L O ( g / L ) 白蛋白/ 球蛋白 A/ G 雌( n

17、二 1 4 0 ) 3 4. 6 t 5. 21 9 6. 6土2 4 . 57 1 . 9土3. 54 2 . 4士1 . 82 9. 3士2 . 21 . 5 6土0. 1 1 . 0 一 4 4 . 5 ). 6 一 2 4 4 . 6 )( 6 4 . 8 7 8 . 6 ). 9 一 4 5 . 9 )( 2 5 . 0 3 3 . 6 ) 雄( n 二 1 4 1 ) Ma l e 6士6 . 4 - . 0 一 5 2 . 5 ) . 7士1 3 . 3 * *7 0 . 1 上3 . 0 * *4土1 . 2 * 0 一 4 0 . 8 ) 3 1 . 7 士2 . 8 “ (

18、 1 2 5 . 6 一1 7 7 . 8 )( 6 4 . 2 7 6 . 0 )( 2 6 . 2 3 7 . 2 ) (3838(36 (2639(28 组别 G r o u p 总胆红 ，T B i l ( p m o l / L ) 碱性磷酸酶A L P ( U / L ) 尿素 U r e a ( m m o l / L ) 肌醉 C r e ( lu n o l/ L ) 葡萄糖 G l u ( m m o l / L ) ( 1 . 3 0 一1 . 7 0 ) 1 . 2 2士0 . 1 2 * * ( 1 . 0 2 一1 . 5 0 ) 肌酸激酶C K ( U / L )

19、 雌( n 二1 4 0 ) F a mA l r 4. 7 5 t 1 . 的8 5. 7士 1 6. 26 9 . 5士4 . 8 4 . 7 3士0 . 8 9 4 9 9 . 2士1 8 2 . 0 ( 3 . 0 7 一 7( 6 1 . 1 2 4. 0 一1 2 1 . 5 ) 7 . 4 01 1 . 3 2 ( 4 . 8 1 一9 . 9 9 )( 6 0 . 1 一 7 8 . 9 ) ( 3 . 3 5 一 6 . 8 0 ) ( 2 8 7 一 9 9 5 ) 雄( n 二 1 4 1 ) 2 . 9 6 士 00士1 9 . 1 “ 5 . 6 6 土0 . 9 8

20、 “ 6 3 . 6士3 . 5 “ 6 . 8 6 士1 . 3 5 “ 4 4 4 . 8士1 4 4 . 3 “ M a l e ( 2 . 0 4 一 4 . 3 4 ) ( 8 6 . 6 一1 6 1 . 4 ) ( 3 . 7 4 一 7 . 5 8 ) ( 5 6 . 7 一 7 0 . 5 ) ( 4 . 2 1 一 9 . 5 1 ) ( 2 6 4 一 7 9 5 ) 组别总胆固醇C H O甘油三醋T G钾K钠N a氯C l G ro u p ( m m o l/ L ) ( m m o l / L ) ( m m o l/ L ) ( m m o l/ L ) ( m

21、m o l / L ) 雌( n =1 4 0 ) 1 . 7 5士0. 3 70. 3 7 1 0. 0 93 . 6 7士0. 2 91 4 3. 61 1 . 9 40士1 . 6 ( 1 . 0 22 . 4 8 ) 雄( n 二1 4 1 )1 . 8 3 t 0 . 2 9 ( 0 . 2 6 一 0 0. 8 0士0. .6 2 ) 4 0- ( 3 . 1 7 一 4 . 3 8 ) 4 . 1 5士0 . 3 0 “ “ ( 1 3 9 . 1 4 3 9 一 1 4 7 . 3 ) . 9土1 . 3 1 0 4 ( 1 0 1 . 1 0 2. 0 一1 0 6 . 4

22、) 2士1 . 6 . . 注: 与雌性比较， P 0 . 0 5 , “ P 0 . 0 1 。括号内为9 5 %参考值范围。 N o t e : c o m p a r e d w it h f e m a l e r a t s , “ P 0 . 0 5 , “ P 0 . 0 1 . 9 5 % n o r m a l v a l u e r a n g e s i n p a r e n t h e s e s . T h e s a m e m e a n i n g in t h e fo l l o w i n g ta b l e s . 中国比 较医 学杂志2 0 0 6

23、 年4 月第1 6 卷第4 期 C h i n J C o m p M e d , A p ri l 2 0 0 6 , V o l . 1 6 . N o . 4 1 9 9 2 . 2 1 9 周龄Wi s t a r 大鼠血液生化值测定2 . 3 3 1 周龄Wi s t a r 大鼠血液生化测定 1 9 周龄 W i s t a r 大鼠血液生化指标平均值及其3 1 周龄 W i s t a r 大鼠血液生化指标平均值及其 9 5 %参考值范围见表2 。除A L T , C H O两项外， 其余9 5 %参考值范围见表3 。除 A L T , C K外， 其余 1 5 项 1 5 项生

24、化指标雌雄差异均有显著性( P 0 . 0 5 或 P生化指标雌雄差异均有显著性( P 0 . 0 5或 P 0 . 0 1 ) 。0 . 0 1 ) 。 表2 1 9 周龄W i s t a r 大鼠( S P F 级) 血液生化值( x t s ) Ta b. 2 S e r u m b i o c h e mi c a l me a s u reme n t s o f 1 9 w e e k - o l d S P F Wi s t a r r a t s 组别 G ro u p 丙氨酸转氨酶 A L T ( U / L ) 天冬氨酸转氨酶 A S T ( U / L ) 总蛋白T P

25、 ( g / L ) 白蛋白A L B ( g / L ) 球蛋白G L O ( g / L ) 白蛋白1 球蛋白 AI G 雌( n 二 1 4 0 ) F e ma l e 3 7. 3 t 8. 0 1 6 0 . 6士2 8 . 6 ( 1 2 2 . 4 一 2 2 8 . 0 ) 7 4 . 0土3 . 8 ( 6 6 . 6 一 8 1 . 4 ) 4 2. 8士2. 03 0. 9士3. 81 . 3 8 t 0 . 0 7 ( 2 6 . 4 一 5 3 . 2 )( 3 8 . 9 一 4 6 . 7 )( 2 7 . 2 一 3 5 . 1 )( 1 . 2 5 一 雄(

26、 n 二1 4 0 ) 3 7. 4 f 6 . 71 2 7 . 4士1 5 . 8 * *7 0 . 9 f 2 . 8 * *3 6 . 4 t 1 . 1 * *2 8 . 9 t 1 . 8 * *1 . 2 6士0 M a l e ( 2 8 . 0 一 5 0 . 0 ) ( 9 6 . 4 一 1 5 8 . 4 ) ( 6 5 . 4 一 7 6 . 4 ) ( 3 4 . 2 一 3 8 . 3 ) ( 2 4 . 7 一 3 2 . 2 ) ( 1 . 1 0 一 1 . 4 0 ) 组别 G ro u p 总胆红素T B i l ( tt m o l / L ) 碱性磷

27、酸酶 A L P ( U / L ) 尿素 U r e a ( m m o l / L ) 肌酥 C r e ( p m o l/ L ) 葡萄糖 G l u ( m m o l / L ) 肌酸激酶 C K ( U / L ) 8l.0) 雌( n 二 1 4 0 ) F e ma l e 6. 4 2 1 1 . 3 23 8. 8士8 . 26. 5 5士0. 9 17 0. 6 3士3 ( 3 . 8 3 一 9. 0 1 ) 7 7 * * ( 2 6 . 0 一 5 7 . 5 )( 4 . 7 7 一 8 . 3 3 ) 6 . 1 4士0 . 7 2 * * ( 6 3 . 2

28、 一 7 8 4. 4 1士0 . 7 4 ( 3 . 2 0 一 6 . 0 0 ) 3 6 4 . 0土1 1 6 . 4 ( 2 0 5 一 6 8 0 ) 雄( n 二 1 4 0 )3 . 4 9土0.6 1 . 41 1 0 . l * *6 4 . 8 4 1 3 . 8 6 * *6 . 1 9 1 0 . 9 5 * *3 1 5 . 2士1 6 4 . 1 “ * M a l e ( 2 . 6 3 一 4 . 7 6 ) ( 4 1 . 6 一 8 1 . 2 ) ( 4 . 7 3 一 7 . 5 5 ) ( 5 7 . 4 一 7 2 . 2 ) ( 4 . 3 3

29、一 8 . 0 5 ) ( 1 8 3 一 8 3 8 ) 组别 C 功 叩 总胆固醇 C H O ( m m o l/ L ) 雌( n =1 4 0 )1 . 7 4士0. 3 2 F e ma l e( 1 . 1 1 一 2 . 3 7 ) 雄( n =1 4 0 ) 1 . 7 9士0. 2 7 甘油三酷 T G ( m m o l / L ) 0. 5 0士0. 1 5 ( 0 . 3 3 一 0 . 8 8 ) 1 . 0 7 士0 . 4 4 * * ( 0 . 4 3 一2 . 1 3 ) 钾 K ( m m o l/ L ) 钠 N a ( m m o l / L ) 氮

30、C 1 ( m m o l / L ) 3 . 5 6土0 . 2 9 ( 2 . 9 9 一 4 . 1 3 ) 3 . 9 0 t 0 . 2 6 * * ( 3 . 3 9 一 4 . 4 1 ) 1 4 4. 4 t 1 . 7 ( 1 4 1 . 1 4 2. 1 一1 4 7 . 7 ) 8士1 . 印. 香 Ma l e( 1 . 2 6 一 2 . 3 2 )( 1 4 0 . 3 一1 4 6 . 6 ) 1 0 4 . 7士1 . 2 ( 1 0 2 . 4 一 1 0 7 . 2 ) 1 0 3 . 5 土1 . 1 * * ( 1 0 1 . 8 一1 0 6 . 0

31、) 表3 3 1 周龄W i s t a r ( S P F 级) 血液生化值( x f: ) T a b. 3 S e rum b i o c h e mi c a l me a s u r e me n t s o f 3 1 w e e k - o l d Wi s t a r r a t s 组别 C r o u p 丙氨酸转氨酶 A L T ( U / L ) 天冬氨酸转氨酶 A S T ( U / L ) 总蛋白T P ( g / L ) 白蛋白A L B ( g / L ) 球蛋白G L O ( g / L ) 白蛋白1 球蛋白 A/ G 雌( n 二 1 3 4 ) F e m

32、a l e 4 4. 4 t 1 2. 2 ( 2 9 . 0 一 8 0 . 2 ) 7 2 . 9 t 3 . 5 ( 6 6 . 0 一 7 9 . 8 ) 4 1 . 1 土2 . 0 ( 3 7 . 2 一 4 5 . 0 ) 3 1 ( 2 8 . . 8 t 1 . 9 1 一3 5 . 5 ) 1 . 3 1 土0 . 2 8 ( 1 . 2 0 一1 . 4 0 ) 雄( n 二 1 3 8 ) Ma l e 4 7 . 0士1 1 . 7 ( 3 1 . 0 一 7 4 . 0 ) 1 9 8 . 0士4 6 . 7 ( 1 3 9 . 3 一 3 1 3 . 2 ) 1

33、7 6 . 1 土4 3 . 4 赞 ( 1 2 6 . 0 一 3 1 1 . 4 ) 6 9 . 4 士 2 . 4 “ ( 6 4 . 7 一 7 4 . 1 ) 3 6 . 2 士1 . 1 . . ( 3 4 . 0一 3 8 . 4 ) 3 3 . 2 士1 . 6 “ ( 3 0 . 1 一 3 6 . 3 ) 1 . 1 0 士0 . 0 6 . ; ( 1 . 0 0 一1 . 2 0 ) 组别 G m u p 总胆红素 T B i l ( K m o l / L ) 碱性磷酸酶A L P ( U / L ) 尿素 U r e a ( m m o l / L ) 肌醉 C r

34、 e ( k m o l / L ) 葡萄搪 G l u ( m m o l / L ) 肌酸激酶 C K ( U / L ) 雌( n 二 1 3 4 ) F - mx l r 3 . 6 2土0. 8 6 3 2 ( 2 3 . . 4土6. 45. 2 2土1 . 的3 8 3 . 9士1 6 7 . 0 0)犷 ( 1 . 9 3 一 5 . 3 0 ) 04 6( 3 . 0 8 一 7 . 3 6 )( 1 5 8 一 8 4 4 ) 雄( n 二 1 3 8 ) Ma l e 3 . 0 2* 0 ( 2 . 3 1 一 4 6 0. 5 t 1 3. ( 4 1 . 0 一 8

35、 3 . 6 ) 6 . 9 3: t 1 . 2 8 ( 4 . 4 2 一 9 . 4 4 ) 5 . 9 8 t 0 . 8 2 “ ( 4 . 5 8 一 7 . 8 8 ) 7 6 . 8 士4 . 7 ( 6 7 . 6 一 8 6 . 0 ) 6 6 . 7土4 . 2 “ ( 5 8 . 5 一 7 4 . 9 ) 6 . 6 6士1 . 1 0 “ ( 4 . 6 4 一 8 . 7 6 ) 3 4 6. 8土1 6 5. 7 ( 1 6 4 一 7 9 4 ) 组别 G ro u p 总胆固醇 C H O甘油三酷 T G 钾 K ( m m o l / L ) 钠 N a

36、( m m o l / L ) 氯 C l ( m m o l / L )( m m o l / L )( m m o l / L ) 雌( n 二 1 3 4 ) F e n , A I P 雄( n 二 1 3 8 ) Ma l e 1 . 9 3土0 . 5 0 ( 0 . 9 5 一 2 . 9 1 ) 2 . 1 7士0 . 4 5 “ ( 1 . 5 5 一 3 . 1 1 ) 0 . 5 8 t 0 . 1 8 ( 0 . 3 5 一1 . 0 4 ) 1 . 2 0土0 . 5 3 “ ( 0 . 4 9 一2 . 6 4 ) 3 . 4 9士0. 2 8 ( 2 . 9 4

37、一 4 . 0 4 ) 3 . 9 8 t 0 . 3 2 “ ( 3 . 4 9 一 4 . 6 9 ) 1 4 4. 7士1 . 7 1 ( 1 4 1 . 4 一1 4 8 . 0 ) 1 4 6 . 0士1 . 2 “ ( 1 4 4 . 0 一1 4 8 . 7 ) 1 0 1 . 4土1 . 1 2 ( 9 9 . 2 一1 0 3 . 6 ) 1 0 0 . 6土0 . 7 “ ( 9 9 . 2 一1 0 1 . 9 ) 2 0 0中国比较医学杂志2 0 0 6 年4 月第 1 6 卷第4 期C h i n J C o m p M e d , A p ri l 2 0 0 6

38、, V o l . 1 6 . N o . 4 3 讨论 本文建立的W i s t a r 大鼠( S P F 级) 参考值范围， 涉及 1 1 , 1 9 及3 1 周龄大鼠， 实际上是分别对应目 前 新药慢性毒性试验研究中最常见的3 个周期: 即1 , 3 及6 月慢性毒性试验。从表1 , 2 , 3 中可见， 部分生 化指标如 A L P , C K , T G , C H O等随年龄变化而呈现规 律性的变化。A L P , C K随年龄增长而逐步降低， 尤 其以1 1 周龄到 1 9周龄变化最为明显; 而 T G , C H O 则随年龄的增长而升高。性别对W i s t a r 大鼠

39、血液生 化值的影响也相当明显。在所测定项目中， 大多数 指标雌雄间差异显著( P 0 . 0 1 ) 。其中部分生化指 标如T B i l , A L P , T G等， 差异更是明显。具体地说， 雄 性 Wi s t a r 大鼠T b i l 明显低于雌性; 而雌性 Wi s t a r 大 鼠A L P , T G值则明显低于雄性， 且变化规律与S D大 鼠变化规律相同( 见前文) 。因此， 在新药慢性毒性 试验中， 雌雄 Wi s t a r 大鼠血液生化指标不宜合并统 计， 在使用参考值进行数据比对时应充分考虑到性 别与年龄因素对生化值的影响。 此外， 按最新 中药、 天然药物长期毒

40、性研究技 术指导原则 要求， 除本课题测定的生化指标外， y - G T 也是法规所要求的指标之一。但我们在实际的 测定中， 发现正常大鼠根本不能测出y - G T ， 这与其 他文献 5 ,6 报道一致。因此前文及本文中S D , W is t a r 大鼠( S P F 级) 参考值范围的建立并未设y - G T 项。 参考文献: 1 詹纯列， 肖 育华， 李新春， 等. 普通级、 S P F 级S D , W i s t a r 大鼠 血 液生化值的测定与比较【 J 3 .中国比较医学杂志， 2 0 0 4 , 1 4 ( 2 ) : 9 4 一 9 6 . 2 解国梁， 尹幸念， 王莉

41、， 等. W i s t a r 大鼠血象、 生化指标正常参 考值范围的 探讨t J 3 . 卫生毒理学杂志， 2 0 0 1 , 1 5 ( 2 ) : 1 2 2 . 【 3 齐娜， 郭建强， 苏忆兰， 等. S P F 级W is t a r 种8 周龄大鼠血液学 指标及生化指标正常参考值的探讨【 J ) . 卫生研究， 2 0 0 2 , 3 1 ( 6 ) : 4 7 4 一 4 7 5 . 4 金王焕， 主编. 医用统计方法【 M 第 1 版. 上海: 上海医科大 学出版社， 1 9 9 3 . 2 8 一 2 9 . 5 施新酞， 主编. 现代医学实验动物学【 M . 第1 版.

42、 北京: 人民 军医出版社， 2 0 0 0 . 6 0 一 6 1 . 6 苏定冯， 缪朝玉， 王永铭， 主编. 2 0 ( “药理学进展【 M . 第 1 版. 北京: 人民卫生出版社， 2 0 0 4 . 3 1 8 . 收稿日 期 2 0 0 5 - 1 2 - 2 0 塔 简 ha 二，*尉 中国比较医学杂志 ( 中国实验动物学报 合订本征订启事 为方便读者检阅、 收藏两刊， 编辑部将少量库存期刊装订成合订本， 如有需要， 可直接汇款至编辑部( 北京市朝阳区潘家 园南里5 号1 0 0 0 2 1 电话: 0 1 0 一 6 7 7 6 1 3 3 7 传真: 0 1 0 - 6 7

43、 7 8 0 6 9 0 共计 1 7 5 元 E - m a il : B 6 7 7 6 1 3 3 7 1 2 6 . c o m ) 。如需挂号请另加3 元。 中国实验动物学杂志 : 创刊一2 0 0 0 年( 1 -1 0 卷) ， 1 9 9 1 年( 创刊) -1 9 9 3 年( 1 -3 卷) 3 0 元; 1 9 9 6 年一1 9 9 7 年( 6 -7 卷) 2 5 元; 1 9 9 4 年一1 9 9 5 年( 4 -5 卷) 2 0 元; 1 9 9 8 年一2 0 0 0 年( 8 -1 0 卷) 1 0 0 元; 2 0 0 1 -2 0 0 2 年( 1 1

44、-1 2 卷) ， 1 1 0 元。 ( 中国比较医学杂志 : 2 0 0 3 年( 1 3 卷) , 7 5 元; 2 0 ( ”年( 1 4 卷) , 7 5 元。 中国实验动物学报 : 创刊一2 0 0 1 年( 1 -8 卷) ， 共计1 2 5 元。 1 9 9 3 年( 创刊) -1 9 9 7 年( 1 -5 卷) 5 0 元; 1 9 9 8 年一2 0 0 () 年( 6 -8 卷) 7 5 元。 2 0 0 1 -2 0 0 2 年( 9 -1 0 卷) , 9 0 元; 2 0 0 3 年( 1 1 卷) , 5 5 元; 2 0 0 4 年( 1 2 卷) , 5 5 元。