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1、2 0 0 9 年1 1 月第1 6 卷第2 2 期制剂与技术 泰诺福韦酯1 3 一环糊精包合物的制备和研究 张琰1 ，王荔2 ，范琳琳2 ( 1 河南大学淮河医院，河南开封4 7 5 0 0 1 ；2 河南大学药学院，河南开封4 7 5 0 0 1 ) 【摘要】目的：制备泰诺福韦酯一B C D 包合物。方法：通过饱和水溶液法制备泰诺福韦酯一B C D 包合物，并对其工艺 进行优化；采用紫外分光光度法考察包合物溶出度。结果：饱和水溶液法制备包合物的最佳工艺为：温度6 0 、包合 摩尔比为1 1 、搅拌速度10 0 0r m i n 、搅拌时间6h ；所得包合物载药量为( 2 9 3 6 1 2
2、 2 ) ，收率为( 9 4 1 2 5 8 7 ) ；鉴 别试验结果表明已形成包合物。结论：泰诺福韦酯包合物能显著增大药物的溶解度，为开拓应用范围、提高药效奠 定了基础。 【关键词】泰诺福韦酯；包合物；饱和水溶液 【中图分类号】R - 3 3【文献标识码】B【文章编号】1 6 7 4 - 4 7 2 1 ( 2 0 0 9 ) 1 1 ( b ) - 1 3 9 - 0 2 P r e p a r a t i o nt e c h n i q u ea n di d e n t i f i c a t i o no ft e n o f o v i rd i p i v o x i l l
3、3 - c y c l o d e x t r i ni n c l u s i o nc o m p l e x Z H A N GY a h 。，W A N GL i z ，F A NL i n l i n 2 ( 1 H u a i H eH o s p i t a lo fH e n a nU n i v e r s i t y ，K a i f e n g4 7 5 0 0 1 ，C h i n t 9 2 P h a r m a c e u f i c a lC o U e g eo fH e n a nU n i v e r s i t y ，K a i f e n g 4 7
4、5 0 0 1 ，C h i n a ) A b s t r a c t O b j e c t i v e ：T op r e p a r ea n di d e n t i f yt e n o f o v i rd i p i v o x i l1 3 - c y e l o d e x t r i n M e t h o d s ：T h ec o m p o s er o u t ec o u l db e s e e ni nt h ep i c t u r eo n e T e n o f o v i rd i p i v o x i l1 3 - c y e l o d e x
5、 t r i nw a gp r e p a r e db ys a t u r a t e dw a t e rs o l u t i o nt e c h n i q u e T h em o l a r r a t i oo fh o s ta n dg u e s tw a ss t u d i e di ni n c l u s i o np r o c e s s b yu l t r a v i o l e ts p e c t r o p h o t o m e t e r R e s u l t s ：T h er e c o v e r yo ft e n o - f o
6、v i rd i p i v o x i l1 3 - e y c l o d e x t r i nw e r er e s p e c t i v e ( 2 9 3 6 1 2 2 ) a n d ( 9 4 1 2 5 8 7 ) b yo p t i m i z i n gc o n d i t i o n sw h i c hw e r e 6 0 h o s t - g u e s tm o l a rr a t i o1 ：1a n ds t i r i n gr a t e 10 0 0d m i n C o n c l u s i o n ：T h es o l u b i
7、 l i t ya n ds t a b i l i t yo ft e n o f o v i rd i p - i v o x i lc o u l db ee n h a n c e dm a r k e d l yb yp r e p a r i n gt h ei n c l u s i o nc o m p l e xw i t l I1 3 - c y c l o d e x t r i n 【K e yw o r d s 】T e n o f o v i r ；C h l o m t r i m e t h y s i l a n e ；I n c l u s i o nc o
8、 m p l e x ； 泰诺福韦酯是一类可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前 药对人免疫缺陷病毒( H I V ) 及其他逆转录病毒具有广谱的抗 病毒活性。由于泰诺福韦酯在水中难溶且酯键易水解，其制剂 溶出度和稳定性较差。本文选择B C D 为包合材料，制备泰诺 福韦酯一B 一环糊精包合物，以增大药物的溶出度和稳定性。 1 仪器及药品试剂 D 一8 0 0 L 型智能溶出实验仪( 天津大学无线电器厂) ； R S 一1 2 A 型超声波清洗仪( 宁波荣顺科技仪器厂) ；8 5 2 恒温 磁力搅拌器( 国华电器有限公司) 。泰诺福韦酯( 自制，纯度为 9 8 5 6 ) ；3 - 环糊精，( 北京奥
9、博星生物技术责任有限公司) 。 2 泰诺福韦酯一p C D 制备 2 1 制备方法的选择f I 州 根据包合物的制备工艺，分别用饱和水溶液法、研磨法 和超声法制备泰诺福韦酯一B C D 包合物，以选择合适的制 备方法。 2 1 1 饱和水溶液法称取泰诺福韦酯0 2 1g ，加入1 0I I l l 无 水乙醇使之溶解，滴入6m l6 0 的B C D 饱和水溶液( O 4 5 gB C D ) 中，搅拌3 0m i n ，继续搅拌4h 后放入冰箱中一l O 冷冻2 4h ，得白色沉淀，过滤，用无水乙醇洗涤，减压干燥，备 用。 【作者简介】张琰( 9 7 8 一) ，男，学士，河南开封人，主要从
10、事药物制剂、临 床约学研究。 2 1 2 研磨法称取泰诺福韦酯0 2 1g ，按照摩尔比1 ：1 称取 0 4 5gB C D 置乳钵中，加入5I l l l 乙醇作润湿剂，用力研磨 3 0r a i n 。挥去乙醇后备用。 2 1 3 超声法称取泰诺福韦酯0 2 1g 按照摩尔比1 ：1 称取 O 4 5gB C D 置乳钵中，加入1 0I I l l 乙醇，置超声波中超声 1 0m i n 减压蒸干，备用。 2 2 样品分析 分别将用3 种方法制备的包合物加入1 0l I l l 蒸馏水涡 旋1m i n ，0 2I r m 滤膜过滤，取适量滤液稀释l0 0 0 倍，测定 吸收度，计算收率
11、和载药量，结果饱和水溶液法、研磨法、超 声法收率分别为( 9 3 7 4 2 8 2 ) 、( 6 4 6 1 + 3 2 4 ) 、( 8 7 2 3 型- 0 5 5 ) ， 载药量分别为( 2 8 3 1 士2 1 1 ) 、( 2 1 2 4 士0 8 5 ) 、( 2 3 9 2 - I - 0 8 7 ) 。结果表明，饱和水溶液法所制备的包和物具有较高 的收率和载药量，同时也具有工艺化生产的特点，因此选择 饱和水溶液法制备工艺。 3 正交实验筛选泰诺福韦酯一p C D 处方工艺翻 3 1 因素和水平设计 经过预试验考察证实影响泰诺福韦酯一8 一C D 收率和载 药量主要因素为主客分
12、子摩尔比、搅拌速度和搅拌时间。综 合多种因素，按照I J 9 ( 3 4 ) 正交表设计试验方案，见表l 。 3 2 考察指标 按照正交设计处方和工艺条件，采用饱和水溶液法制备 C H I N AM O D E R NM E D I C I N E 中国当代医药1 3 9 万方数据 制剂与技术 2 0 0 9 年1 1 月第1 6 卷第2 2 期 9 种处方的泰诺福韦酯一B C D 包合物，精密称包合物O 2g ， 置2 5m l 量瓶中，加5 | I l l 乙醇溶解，加水至刻度。取溶液1l n l 用甲醇稀释l O 倍，测定吸光度，计算泰诺福韦酯的溶解度， 结果见表2 。 表2k ( 3
13、4 ) 正交试验设计 3 3 直观分析 极差尺确定主次因素顺序：A C B 。其中，A 、C 两因素有 显著性影响。A B 3 c 2 为较优处方工艺条件。 3 4 方差分析 将9 种处方的泰诺福韦酯一1 3 一C D 包合物溶解度数值进 行多因素方差分析，结果见表3 。 表3 ，检验的方差分析 从方差分析来判断，F a F e F b ，且A 、B 的P 值均小于 0 0 5 提示主客分子比和搅拌时间在包合物置备中具有显著 统计学意义。 3 5 验证试验 按照优化条件制备包合物5 批次，结果制得样品的溶解 度为( 0 5 1 2 0 0 7 6 ) m m o l L ，载药量为( 2 9
14、3 6 I 2 2 ) ，收率为 1 4 0 中国当代医药C H I N AM O D E R NM E D I C I N E ( 9 4 1 2 士5 8 7 ) 。 4 包合物的质量考察【卅 分别将泰诺福韦酯加入6 倍量的淀粉与含相同量的泰诺 福韦酯一p C D 包合物制成胶囊，采用转蓝法，转速为1 0 0 d r a i n ， 以0 1m o l L 的盐酸为释放介质，分别于1 0 、2 0 、3 0 、4 0 、5 0 和 6 0m i n 取样1 0I l l l 同时补加相同量的同温度介质。样液过 滤，测定吸光度，计算各时间的累积释放百分率，结果见图 1 。 图1 泰诺福韦醋包
15、台物累积溶出曲线 从累积释放百分率可看出。包合物能有效增大泰诺福韦 酯的水溶性，加速固体剂型中药物的释放速度。 5 讨论 本实验以B C D 为材料，经过饱和水溶液法、研磨法和 超声法制备包合物的工艺比较，结果饱和水溶液法制备泰 诺福韦酯一B C D 具有收率和载药量最高、且操作简单、工艺 条件易于控制的优点。采用正交试验设计对影响包合的主 要因素进行了处方优化。结果，1 3 一C D 与泰诺福韦酯按照l ：l 摩尔比投料、搅拌速度10 0 0r r a i n 、搅拌时间6h 时制备包 合物最为适宜。溶出度结果显示。包合物中泰诺福韦酯的溶 出速度最快。其机理是主客分子按照一定比例进行包合可
16、形成相对稳定的包合物。其中泰诺福韦酯结构中的疏水基 团可部分或全部地镶嵌于1 3 一C D 分子中的筒状疏水内腔 中，从而有效地降低r 泰诺福韦酯的疏水性；而混合物部分 的增溶作用可能是在搅拌作用下少量的泰诺福韦酯的疏 水基团随机进入包合材料的疏水内腔，部分形成包合物而 起到增溶作用，随着搅拌力和搅拌时间的改变。溶出速率和 累积释药呈现一定的波动性提示混合物结合具有随机性 和不稳定性。 参考文献】 【1 】唐兴文。陈晓蜂几种中药混合挥发油冬环糊精包合物制工艺究m 兰 州大学学报( 自然科学版) ，2 0 0 6 ，4 2 ( 4 ) ：9 2 9 4 【2 】钱猗，许树梧实用药学汁算【M l
17、- 毛沙：湖南科技出版社，1 9 8 3 ：3 4 7 3 5 5 【3 】张学农，唐丽华马蔺子素一羟丙基一B 一环糊精包合物的制备、鉴定及 包合作用【J 】药学学报，2 0 0 5 。4 0 ( 4 ) ：3 6 9 3 7 2 1 4 1 张学农，唐丽华，闫雪莹，等马蔺子素一羟丙基一B 一环糊精包合物的 鉴定及热力学稳定性研究【J 】中草药，2 0 0 5 ，3 6 ( 2 ) ：1 9 8 【5 】陶涛伊曲康唑羟丙基一B 一环糊精包合物的制备和特性【J 】中国新药 杂志。2 0 0 5 ，1 4 ( 5 ) ：5 7 2 【6 】陆彬药物新剂型与新技术f M 】北京：人民卫生H 版社，2 0 0 5 ：4 7 ( 收稿日期：2 0 0 9 - 0 8 2 7 ) 万方数据