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1、 9 2 广东牙病防治2 0 0 8 年2月第1 6 卷第2 期 综述 牙萌出调控机制的研究进展 张 晨 综述; 王大为 审校 中山大学光华口 腔医 学院 附 属口 腔医院正崎科， 广东广州( 5 1 0 0 5 5 ) 【 摘要】 牙萌出是一个多因素参与的复杂过程， 牙槽骨、 牙囊、 破骨细 胞、 成骨细胞、 牙胚细胞以及多种调控因子 均参与 其中 起调控作用， 此外还有流体静压力的 作用。 笔者从组织、 细胞、 分子水平就近年来牙萌出调控机制的 研究进展进行综述。 【 关键词】 牙萌出;牙槽骨改建;牙囊;破骨细 胞;成骨细胞;调控因子;流体静压力 【 中 图 分类 号】R 7 8【 文献
2、标识 码】A【 文 章编 号 】 1 0 0 6 - 5 2 4 5 ( 2 0 0 8 ) 0 2 - 0 9 2 一 0 3 牙萌出 是牙冠形成后向胎平面移动， 穿过骨隐窝和口 腔 猫膜， 到达功能位置的复杂生理过程。 牙萌出是在三维空间 里移动， 而非仅沿轴向移动; 不同牙齿具有不同的萌出特征， 各阶 段有 特定的 速率; 牙齿到达的 功能 位置由 遗传决 定 。 据此， 以 往的学说例如牙萌出动力来源于牙髓压力、 牙髓生 长、 牙周膜成纤维细胞的牵引、 脉管压力等已被推翻。现公 认的 理论是: 牙萌出 过程受多种机制调控， 包括牙槽骨、 牙囊 的 组织学改变， 破骨细胞、 成骨细胞、
3、牙胚细胞等细胞学的 改 变， 还有多种细胞因子的参与， 以 及流体力学的作用。以上 几种机制相互关联， 相互作用， 缺一不可， 否则可能导致牙萌 出异常， 如早萌、 迟萌、 异位萌出， 甚至不能萌出等。笔者从 组织、 细胞、 分子水平对牙萌出的调控机制作一综述。 1 . 牙槽骨的改建 牙萌出 依赖于牙槽骨中 萌出通道的形成， 包括牙槽骨的 改建和乳牙根的吸收， 软组织的去除， 最后突破戮膜， 这是一 个局限的、 基因编程的生理过程。牙萌出通道是在位于恒牙 胚上方的引 导管基础上形成的， 牙胚发育引起周围骨组织选 择性地吸收和沉积， 使引导管增宽， 以容纳牙冠通过。有学 者将金属线置于萌出前夕狗
4、的前磨牙胎方隔离萌出通道， 使 牙萌出受阻， 但在暂时阻生的牙齿上方， 牙槽骨仍然可以改 建 形 成萌 出 通 道， 去 除 金 属 线 后， 牙 齿 很 快 萌出 2 1 ， 提 示 萌 出 通道对于 牙萌出具有重要意义。 骨骼系 统是一种动态的组织器官， 成骨细胞的新骨形成 和破骨细 胞的 骨吸收达到平衡， 通过持续改建以 保持强度和 结构完整。 发育中的牙齿根尖部的新骨形成长久以来被认 为是萌出动力之一， 但仅有骨形成牙齿并不能萌出。骨骼石 化症是一种骨改建异常性疾病， 破骨细胞生成缺陷或功能低 下， 导致骨形成水平正常甚至增强， 而骨吸收水平大幅度降 低， 使 骨 改 建 平 衡被 打
5、 破， 牙齿 不能 萌出 3 1 。 乳牙 牙根 的 吸 收对于 后继恒牙萌出通道的形成也是必需的， 锁骨颅骨发育 不全综合征的患者， 乳牙滞留而致恒牙迟萌或异位萌出。引 起乳牙牙根生理性吸收的破牙骨质细胞与破骨细胞的结构 及 组 织 学 特 点 很 相 似 ， 乳 牙 牙 根的 吸 收 和 牙 槽骨的 改 建 协 调进行， 萌出通道才能得以 顺利形成。 2 . 牙囊的调控作用 牙囊起源于外胚间充质， 是包绕在成釉器和牙乳头外周 的一层致密结缔组织， 在牙齿发育后期形成牙骨质、 牙周膜 和固 有牙槽骨。 牙囊可调控牙槽骨的吸收， 并接收成釉上皮 发 出 的 信 号川 。 牙 萌出 是 在牙 槽
6、 骨内 发 生的 一 系 列 高度 局 限的 代谢事件， 牙齿在这个过程中并不起作用， 萌出依赖于 周围的 软组织， 即外部的牙囊和内部的成釉器。即将萌出的 狗下领前磨牙去除牙囊后， 牙齿不能萌出; 而将分离的牙囊 立即 放回 成釉器表面， 牙齿即能萌出， 但牙根的发育不能完 成。由 此证明成釉器并不能促使牙萌出， 牙囊自 身或和成釉 器一起在萌出 过程中 起关键作用。 萌出 从本质上来说是发育中的 牙齿在牙槽骨中的迁移， 其骨内阶段涉及到骨吸收形成萌出通道、 根分叉区的骨形 成、 牙根生长以 及基底部骨沉积将萌出中的牙齿移动到萌出 通道上， 这些事件均由 牙囊调控。牙囊分为启动并调控的骨 形
7、成区 域、 启动并调控的骨吸收区域以及不影响骨代谢的中 立区 域， 这些特定区域的发育部位决定了牙齿的萌出方向， 发育时间 决定了萌出 时间， 同步化程度也决定了是否有萌出 的 异 常 情 况 发 生1 1 3 0 M a r k s 等 5 对 牙 囊 的 区 域 性 控 制 进 行 试 验研究， 推测萌出过程中发生在牙齿周围牙槽骨中的骨吸收 和骨形成是由 牙囊的 邻近部分调控的。 研究表明， 牙萌出时牙囊的胎向、 周围以及根尖部均发 生变化。 胎向 部位的牙囊与口 腔猫膜固有层相连形成萌出 通道， 有研究认为牙囊顶部不依赖于血管的细胞外亲水基质 的 蓄 积， 可 为 萌出 提 供 部分动
8、力 。 在 牙 根 周围 ， 牙 囊组 织 形成牙周膜， 其中占多数的成纤维细胞收缩可带动牙周膜纤 维收缩， 牵引牙齿向萌出方向移动， 牙周膜的牵引力是啮齿 类动物终生切牙持续萌出的主要动力。但牙萌出的骨内阶 段尚 无牙周韧带生成， 骨骼石化症患者牙周韧带存在， 但牙 不能萌出， 所以牙周韧带并不是人类牙萌出的主要动力， 可 能 对 行 使 功 能的 牙 齿 起 一定 稳 定 作用 川。 根 尖 部的 牙囊 组 织为牙根形成提供必要的空间， 基底部牙槽骨的沉积也是牙 萌出的动力之一， 但也有研究认为是对萌出作出的继发反 应。 牙囊具有广泛的 微脉管系统， 在毛细血管和小静脉附近 经常可以 看到
9、单核细胞。萌出开始时， 与骨吸收区域相邻的 牙囊冠部单核细胞增多， 与牙槽骨骨陷窝表面破骨细胞数目 的增多 成正比。 这些单核细胞含有特殊颗粒， 具有破骨细胞 万方数据 广东牙病防治 2 0 0 8 年2 月第1 6 卷第2 期 前体的特征。因此认为单核细胞从微脉管系统进人牙囊， 然 后迁移至骨陷窝表面转化成破骨细胞并吸收牙槽骨形成牙 萌出 通道。 有研究认为， 单核细胞从外周血中进人牙囊并在 其中 聚 集 是 牙 萌出 的 关 键，。 在牙萌出 过 程中， 牙囊还 分泌 一些调控因子， 如巨噬细胞集落刺激因子一 I ( c o l o n y - s t i m u la - t i n g
10、 f a c t o r - 1 , C S F - 1 ) 、 单核细 胞趋化性蛋白一 1 ( m o n o c y t e c h e - m o a t tr a c t a n t p r o t e i n - 1 , M C P - 1 ) 、 上皮生长因子( e p i d e r m a l g r o w th f a c t o r , E G F ) 、 原癌基因c - f o e 家族、 核因子一 K B ( n u c l e - a r f a c to r - K B , N F - K B ) 等， 它们和其他细胞因子相互作用构成 了调控牙萌出的分子调节体系。
11、 3 . 调控因子的协调作用 在牙萌出 过程中， 星网 状层细胞可分泌转化生长因子- 田( tr a n s f o r m i n g g r o w th f a c t o r - 甲， T G F -,因) 和白 细胞介素一 l a ( i n t e r l e u k i n - 1 a , I L - l a ) ， 它 们与牙囊分泌的调控因子以 及破骨 细胞分化因子( r e c e p t o r a c t iv a t o r o f n u c l e a r f a c t o r - K B li g a n d , R A N K L ) 、 骨 保 护 素( o
12、 s t e o p r o te g e r i n , O P G ) 等相 互作用构 成了 调控牙萌出的分子调节体系。 ( 1 ) T G F - 因 分泌时间为出 生后1 一 2 d ， 先于单核细胞 进人牙囊， 随后即消失， 具有吸引外周血中的单核细胞进人 牙囊的 作用， 此外， T G F - 甲还可以促进星网层细胞中I L - l a m R N A的 表达。 ( 2 ) I L - I s .在大鼠出 生后早期下领第一磨牙星网 状层 上着 色 很明 显， 在 第1 1 天 时消 失 “ ) , I L - 1 。 作 用于 邻近的 牙 囊组织， 促进牙囊中C S F - 1 m
13、 R N A的表达和C S F - 1 的分泌， 提 示I L - l a 是作为一个级联分子信号来启动牙齿的萌出I s a I L - l a I 型受体功能缺失的小鼠 牙萌出延迟， 而正常小鼠注射 I L - l a 后， 牙萌出 提 前， 推 测I L - l a 对牙 萌出 具 有一 定 作 用9 ) 0 ( 3 ) C S F - 1 研究显示大鼠出生后3 d 牙囊中的C S F - 1 含 量 最 高， 3 d 后 含 量 下 降 10 ) 。 出 生S d 的 大鼠 破 骨细 胞 活 动 达 到 顶 峰， 与C S F - 1 m R N A 的高表 达一 致 “ ) o C S
14、 F - 1 是 单 核细胞的主 要趋化分子， W i ，认为C S F - 1 是启动牙萌出的最 直接因子。 ( 4 ) M C P - 1牙囊中 成纤维细胞等多 种细胞可 合成分泌 M C P - 1 ， 是 一 种 对 单核 细 胞具有趋化作用的 调控因 子 。 其表 达可能是引导单核细 胞流人牙囊， 启动有关牙萌出的细胞性 物质的 关键。 多数萌出相关分子如C S F - 1 , I L - l a , T G F - 因及 E G F 不仅增加M C P - 1 m R N A的表达， 还可提高M C P - 1 合成 和分泌的 水平， 从而促进单核细胞进人牙囊。 ( 5 ) E G
15、 F 可单独启动牙萌出， 引起前牙牙囊中的单核 细胞及牙槽骨中 破骨细胞增多， 从而加速前牙萌出。E G F 可 增加牙囊细 胞中I L - l a 受体m R N A的转录， 还可以增加星网 层细胞上I L - l a 基因的表达， 因此， E G F 对于I L - l a 及其受体的 调节可能是调节牙囊中C S F - 1 变化的一种主要手段， 而且 E G F 可 能 是 调 节 牙 萌 出 的 级 联 分 子 的 启 动 分 子 1 8 1 0 ( 6 ) c - f o s调节或影响单核细胞分化或单核细胞转化 为破骨细胞， 骨硬化症小鼠因缺少c - f o ， 导致牙齿不能萌出。
16、C S F - 1 和E G F 均可 促进c - f o ， 的 早期表达， 在牙萌出 过程中 起 到协同作用。 ( 7 ) N F - K B N F - K B 是目 前认为与调控炎症最为密切的 转录因子， 可被许多细胞因子， 如I L - l a 诱导产生， 可能通过 影响单核细胞聚集而影响牙萌出。 小鼠 体内缺乏N F - K B 时， 破骨细胞不能正常分化， 牙齿相应不能萌出。 ( 8 ) R A N K L 是表达于骨髓基质细胞、 成骨细胞等细胞 表面的一种膜结合蛋白。1 一 9d乳鼠磨牙滤泡上存在 R A N K L 的 表达 12 1 ， 定位于 成牙骨质细胞、 成釉细 胞和
17、 牙髓细 胞上 ” 。 破骨细胞的分化对于R A N K L 的 表达呈绝对依赖 性， R A N K L 通过介导各种细胞因子对骨吸收行使旁分泌的 调控作用， R A N K L 基因敲除的小鼠出现骨质硬化症和牙萌 出障碍。 ( 9 ) O P G 是一种分泌型糖蛋白， 为R A N K L 的 饵受体， 可以 竞争性地与R A N K L 结合， 阻断骨髓基质细胞与破骨细 胞前体细胞的结合， 使破骨细胞分化受阻。出生后3 d 的大 鼠 磨牙牙囊中O P G 基因 表达减少， 使组织局部的R A N K L 发 挥更多的作用来促进破骨细胞分化激活， 这与该期移人牙囊 和 牙 槽 骨中 的 破
18、骨细 胞 数 量的 高 峰 一 致 14 1 ， 由C S F - 1 和 甲 状 旁 腺激素相关蛋白( p a r a th y ro id h o r m o n e - re l a te d p r o te in , P T H r P ) 介导 10 , 15 1 。 给 予出 生1 一 9 d 的 小鼠 注射O P G ， 发 现 下领第一磨牙的萌出 时间 显著推迟I d 以 上 16 1 0 4 . 流体力学作用 有研究认为牙齿的萌出动力主要来源于牙槽窝局部的 流 体 静 压 力 17 1 ， 它 与 血 液 的 动 力和 淋巴 液 的 流 动 有 关， 受 血 压的间接影响。
19、有学者认为恒牙胚在牙槽骨中处于一个流 体静压力平衡系统中， 乳牙受咬合力或正畸力后， 平衡被打 破， 围绕恒牙胚的牙囊将受到的流体静压力转变为细胞内外 基质的生物化学信号， 产生一系列形态学、 细胞学和生物化 学 改 变， 进 而 对 牙 齿萌出 起 调 节 作 用 ” 。 实 验 证明 ， 在 流 体 静压力作用下， C S F - 1 在牙囊细胞中的表达增加， 且具有时间 性 和 空间 性 . 。 C S F - 1 可 趋 化 单核细 胞 从外 周血 进 人牙 囊， 转变成破骨细胞， 促进牙萌出 通道的形成。 流体静压力对牙 囊细胞中E G F 的表达也具有空间性， 压力较小时对牙囊细胞
20、 的活性可能有增强作用， E G F 的表达增加; 压力较大时E G F 的 表 达下 降 19 1 ， 因 此， 流 体 静 压 力可 通 过 影响E G F 的 活 性 影 响牙萌出。 综上所述， 牙萌出 是多种组织、 细胞因子协调作用的结 果。由 多种细胞因子协调作用， 精确调控牙囊和其周围牙槽 骨局部的破骨细胞、 成骨细胞， 吸收牙槽骨和软组织， 形成萌 出通道， 在流体静压力的推动下， 牙齿得以 正常萌出。 参考文献 1 M A R K S S C J R , S C H R O E D E R H E . A n a t R e c , 1 9 9 6 , 2 4 5 ( 2 )
21、: 3 7 4 一9 3 . 2 C A H I L L D R . A n a t R e c , 1 9 6 9 , 1 6 4 ( 1 ) : 7 9 - 9 9 . 3 D E B A A T P , H E U B O E R M P , D E B A A T C . N e d T ij d s c h r T a n d - h e e l k d , 2 0 0 5 , 1 1 2 ( 1 2 ) : 4 9 7 -5 0 3 . 4 W I S E G E , F R A Z I E R B S , S O W Z A R N . C ri t R e v O r a l
22、B i o l M e d , 2 0 0 2 , 1 3 ( 4 ) : 3 2 3 - 3 3 4 . 5 M A R K S S C , C A H I L L D R . O r a l P a t h o l , 1 9 8 7 , 1 6 ( 4 ) : 1 6 4 - 1 6 9 . 6 W O O D U N U T T D A , B Y E E S M R . A r c h O r a l B i o l , 2 0 0 1 , 4 6 ( 2 ) : 1 6 3 - 1 7 1 . 万方数据 9 4广东牙病防治 2 0 0 8 年2 月 第1 6 卷 第2 期 7 N
23、A K C H B A N D I I A , W E I R E E , L N S I G N A I K L , e t a l . P r o c N a t l A c a d S c i U S A , 2 0 0 0 , 9 7 ( 1 3 ) ; 7 2 9 6 - 7 3 0 0 . 8 W I S E G E , Z H A O L . A r c h O r a l B i o l , 1 9 9 7 , 4 2 ( 2 ) : 3 3 9 - 3 4 4 . 9 H U A N G H , W I S E G E . E u r J O r a l S c i , 2
24、0 0 0 , 1 0 8 ( 3 ) : 2 9 7 - 3 0 2 . 【 1 0 了 W I S E G E , Y A O S , O D R E N P R , e t a l . J D e n t R e s , 2 0 0 5 , 8 4 ( 9 ) ; 8 3 7 一1 . 1 1 H E I N R I C H J , B S O U L S , B A R A E S J , e t a l . A r c h O r a l B i o l , 2 0 0 5 , 5 0 ( 1 0 ) : 8 9 7 - 9 0 8 . 【 1 2 Y A O S , R I N G
25、 S , H E N K W G , e t a l . A r c h O r a l B i o l , 2 0 0 4 , 4 9 ( 6 ) : 4 5 1 4 5 6 . 1 3 1 R A N I C S , M A C D M . M o l C e l l B i o l R e s C o m m u n , 2 0 0 0 , 3 ( 3 ) : 1 4 5 - 1 5 2 . 1 4 L I U D , Y A O S , P A N F . E u r J O r a l S c i , 2 0 0 5 , 1 1 3 ( 5 ) : 4 0 4 - 4 0 9 . 1
26、 5 B O A B A I D F , B E R R Y J E , S O M E R M A N M J , e t a l . J P e ri o d o n - t o , 2 0 0 4 , 7 5 ( 9 ) ; 1 2 4 7 - 1 2 5 4 . 1 6 WI S E G E , Y A O S , L I U D . C l i n A n a t , 2 0 0 6 , 1 9 ( 1 ) : 1 9 - 2 4 . 1 7 C H I B A M , Y A M A G U C H I S , K O M A Y S U K . A r c h O r a l B
27、 i o l , 1 9 9 6 , 4 1 ( 4 ) ; 3 4 1 - 3 4 9 . 1 8 金作林， 林珠， 焦光海. 临床口 腔医学杂志， 2 0 0 3 , 1 9 ( 1 1 ) : 6 6 4 - 6 6 6 . 1 9 金作林， 林珠， 焦光海， 等. 口腔医学研究， 2 0 0 5 , 2 1 ( 3 ) : 2 3 3 - 2 3 5 . ( 收稿日期: 2 0 0 7 - 0 7 - 2 7 ) ( 编辑段培佳) 综述 H I V感染患者的口腔表征及研究进展 李炯 综述; 蒋勇 审 校 安徽医 科大学口 腔医学院， 安徽合肥( 2 3 0 0 3 2 ) 【 摘要】
28、艾滋病是当 今最受关注的传染病之一， 它具有传播速度快、 波及地区广和死亡率高的特点。对艾滋病 的 研究认为: 大多数艾滋病患者可出现口 腔症状， 多首诊于口 腔科， 因此艾滋病口 腔表征作为早期诊断的关键症 状， 已引 起国际医 学界的高度重视。本文综合近年来国内、 外的有关文献， 对H I V 感染者的口 腔表现作一综述。 【 关 键词】 艾滋病;人类免疫缺陷病毒; 口 腔表征 I 中图分类号 R 7 8 1 . 6 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 6 - 5 2 4 5 ( 2 0 0 8 ) 0 2 - 0 9 4 - 0 3 艾滋 病， 即 获得 性免疫缺陷 综合征( a c
29、q u i re d i m m u n e d e - f ic ie n c y s y n d r o m e , A I D S ) ， 是由 人 类免 疫缺陷 病 毒( h u m a n i m - m u n o d e f i c ie n c y v i r u s , H I V ) 感 染 所致。 H I V 主 要 攻击T 淋巴 细胞C D 4 亚群， 使机体细胞免疫功能受损， 导致各种严重的 机 会 性 感 染 和 ( 或) 肿 瘤 并 可 能 致死亡 l o H I V 感 染 者在 发 展为A I D S 患者之前的很长一段时间内可无明显全身症状， 但大多数感染者
30、在早期就可能出现各种口 腔病损。因此提 高对H I V 感染者口 腔表征的认识具有非常重要的临床意义。 一、 与H I V感染有关的口 腔表征的研究 在H I V 感染的 整个病程中， 皮肤勃膜损害是一种重要的 临床表现。 有国内、 外文献报道皮肤戮膜艾滋病相关病变的 发 生 率为6 6 . 7 %一 9 o . 0 % M。 其中3 0 %一 8 0 %的H I V 感 染 者存在H I V 相联系的口 腔异常症状， 这些异常症状主要有: 口 腔念珠菌病、 口 腔毛状白 斑、 卡波西肉瘤、 单纯疤疹病毒感 染、 牙周疾病、 溃疡性疾病及其他一些异常表征。 D i o s 等 3 1 通 过大
31、 量 调 查发现: 接受抗逆转录治疗后， 口 腔念珠菌病、 卡波西肉瘤、 口 腔毛状白斑和坏死性牙周炎的 发病率有所降低， 唾液腺疾病、 口腔瘤和以牙齿硬脆症状为 表现的龋病发病率有所增加。 二、 H I V感染患者的常见口 腔表现 据栗 文民 (+ 1 报道， 在 艾 滋 病发病 前1 - 4 年内， 大 多数 艾 滋病患者都会首先出现各种口 腔病损， 这是早期发现和诊断 艾滋病病毒感染的重要指针。与艾滋病病毒感染密切相关 的口 腔病变有如下几种。 1 . 口 腔念珠菌病( o r a l c a n d i d i a s i s ) 念珠菌是口腔中的一种常见真菌， 其中以白色念珠菌 (
32、占4 5 %一 7 5 %) 、 热带念珠菌( 7 %) 及平滑念珠菌( 7 %) 为 主 s 1 。口 腔念珠菌病是B 期( A I D S 前期) 和C 期( A I D S 期) 的常见并发症， 多数学者认为它的出现是免疫抑制的先兆， 预示疾病即 将从H I V感染进人A I D S 阶段， 是早期发现和诊 断A I D S 的 重 要 线 索6 1 。口 腔念珠菌病主 要好发于 聘部、 舌 背、 颊。分为红斑型、 假膜型、 增生型及念珠菌性口 角炎。 研究证明: H I V和( 或) A I D S 患者免疫功能低下， 是口腔 念珠菌病的主要因 素。H I V可广泛侵犯人体的免疫细胞， 如 C D 4 , C D 8 、 单核细 胞、 巨噬细胞， 导致细胞免疫及体液免疫功 能极度降低， 机体对各种机会性感染的防御功能受到破坏， 口 腔念珠菌病应运而生。同时， 艾滋病患者 从H I V 感染到发 病， 经历很长的无症状期， 患者免疫状况随病毒攻击免疫系 统而逐渐下降， 非特异性感染机会增加， 由于口腔反复的细 菌、 病毒感染， 使口 腔翻膜完整性遭到破坏， 为真菌繁殖创造 了良 好条件， 加之现在各种广谱抗菌素的应用， 使口腔菌群 失 调， 念 珠 菌 机 会 感 染可 能 增 加 1 o F i d e l 0 1 的 研 究也 发现: 万方数据