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1、新往医科大学学 报J 0 U R N A L0 FX I N J I A N GME DIC A LU N I V E R S I T Y 2 0 0 7 Ma y . ， 3 0 ( 5 ) 4 8 1 慢性温和应激抑郁模型大鼠5 1 0 0 俘 蛋白 水平的变化 王艳 ， 刘继文， 连玉龙， 杨晓燕 ( 新班医科大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学教研室， 新获乌会木齐8 3 0 0 5 4) 摘要:目的: 观察慢性不可预知的温和应激抑郁模型( C h ro n ic u n p r e d i c t a b l e m i l d s t r e s s ， C U M S ) 大鼠行
2、为学 的改变以 及血浆、 脑匀浆中5 1 0 叩蛋白 水平的 变化， 探 讨5 1 o 0 日 蛋白 在抑郁发生、 发 展中的 作 用。方法: 30只w i s - te r 雄性大鼠随机分为正常对照组和抑郁模型组， 利用慢性不可预知的温和应激建立大鼠抑郁模型， 正常对照组不 予任何刺激， 观察并比较2 组大鼠行为学表现及液体消耗情况， 采用放射免疫法测定血浆皮质醉水平( 换算成皮质 酮 水 平) ， 采 用 酶 联免 疫吸附 试验 夹 心 法 测定5 1 0 o p 蛋白 水 平， 并对2 组 进行比 较。结果: 造 模4 周 后， 与 对照 组相 比， 模型组大鼠水平、 垂直运动得分及清洁
3、动作次数、 糖水消耗量、 1 %蔗糖偏爱百分比均明显降低 ( P0 . 0 5 ) 。 应激结束后， 模型组大鼠血浆5 1 0 叩蛋白 水 平明显高于对照组( 尸0 . 0 5)。应激2 洁运动次数( 大鼠做洗脸样动作) 和粪便粒数。周后， 模型组大鼠1 写蔗糖偏爱百分比明显低于对 1 . 2 . 3 液体消耗实验应激前先训练大鼠适应含照组 ( 尸 0 . 0 5 ) ( 表 3 ) 。 2 。 4 2 组大鼠血浆、 脑匀浆中S l o o p 蛋白水平的比 较 应激结束后， 模型组血浆S l o o p 蛋白 水平明显 高于对照组 ( 尸。 . 0 5 ) ， 大脑匀浆中明显低于对照 组 (
4、 P0 . 0 1 ) ( 表 4 ) 。 表 3 组别 2 组大鼠血浆皮质酮水平的比较 n 以m l ， x 士5) 第 1 周第 2 周第 3 周 对照组 模型组 : 1 8 5 . 2 3 士9 4 . 6 7 1 7 0 . 2 4 士6 1 . 2 0 2 0 1 . 1 8 士5 5 . 2 1 2 6 8 . 9 6 士 5 1 . 9 3 补 2 0 5 . 1 1 士7 2 . 7 1 4 6 7 . 1 3 士5 1 . 5 9 餐 2 2 7 . 6 2 士5 7 . 0 6 2 7 8 . 5 2 土8 1 . 3 7 注: 与对照组相比， P0 . 01 表4 2 组
5、大服血桨、 脑匀桨中5 1 00p 蛋白 水平的比较 。 留m l ， x 士习 组别血浆大脑匀浆 对照组 抑郁模型组: : 1 . 3 6 士0 . 6 4 2 . 0 1 士0 . 8 0 2 . 3 6 7 0 . 0 2 6 0 . 2 7 士0 . 0 1 0 . 2 2 士0 . 0 7 一4 . 0 6 8 0 . 0 0 0 3 讨论 研究表明应激可诱发焦虑， 增加抑郁发生的危 险性， 并可导致行为改变闭， 动物实验中通过特殊的 应激模式可诱导出模仿人类的抑郁症状， 由此建立 了多种抑郁的动物应激模型， 其中国内外广泛接受 的一类是慢性应激抑郁模型阮 幻 。该模型最早由 K a
6、 t z 等 ， 建立， 后经wi l l n e r 等 ， 进行了一些改进， 包括应激强度明显降低、 诱导时间延长( 约 2 3 个 月) ， 其依据是温和性应激与人类抑郁症中促进和加 速疾病发展的慢性、 低水平的应激更接近， 改进后模 型多被称为C U MS 。快感缺失是衡量 C U MS的重 要指标， Y adid等8j将液体消耗实验中糖水的消耗 量和糖水偏爱百分比作为测量快感缺乏的有效的客 观指标。本实验结果显示， 慢性温和应激4 周左右， 模型组大鼠水平和垂直运动得分低于对照组， 随应 激时间的延长， 得分明显降低。在液体消耗实验中， 模型组大鼠在应激 4 周左右其糖水消耗量及 1
7、 %蔗 糖偏爱百分比较对照组就明显下降 ( 尸。 . 沮) ， 并 一直持续到造模结束， 提示大鼠出现快感缺失。因 此， 本次建立的动物应激模型可很好的模拟人类抑 郁症的核心症状一快感缺失。 5100尽 主要由星形胶质细胞( A s)、 少突胶质细 胞及小胶质细胞合成和分泌。S c h r o e t e r 9j等采用 免疫发光法检测S l o o p 蛋白水平发现， 抑郁症患者 血浆S l o o p 蛋白 水平较正常对照组升高， 差异有统 计学意义。本实验结果表明模型组大鼠脑匀浆组织 中5 1 0 0 俘 蛋白水平低于对照组， 而血浆5 1 。 。 日 蛋白 水平明显高于对照组 ( 尸0
8、 . 0 5 ) ， 与上述结果相一 致。正常大脑 中复杂的转录机制精确地调控了 5 1 0 0 日 蛋白的表达水平， 而完整的血脑屏障结构又 使其正常情况下只出现在脑脊液， 因此血中水平较 低。当神经系统疾病影响到血脑屏障的结构与功能 时， 5 1 O 0 日 蛋白才可通过受损的血脑屏障进人血液， 血浆水平由此升高。因此， 5 1 0 0 俘 被认为是反映血 脑屏障 损害比 较特异和敏感的 指标。 血中5 1 。 。 日 蛋 白水平升高是血脑屏障遭到破坏的一种标志， 也是 星形细胞激活的标志 。 。此外， R e e v e s 等 ” 实验 证实了高水平S l o o p 对神经元具有毒性
9、作用， 可导 致钙超载， 而钙超载又是目 前公认的钙依赖性毒性 细胞死亡的共同通路， 它可诱导 t au 蛋白磷酸化和 神经元凋亡和坏死， 神经元死亡又可引发小胶质细 胞活化和白细胞介素一 1 的分泌， 后者上调星形胶质 细胞表达5 1 0 O p ， 形成一个正反馈环路， 加重神经元 凋亡或坏死。动物实验表明， 过度产生S l o o p 的转 基因鼠明显地表现出学习能力缺失及行为问题 2 。 本实验结果表明大鼠在应激 8 周左右呈现抑郁状 态， 其在行为上表现为在规定时间内(3 m i n)的水平 运动和垂直运动次数较对照组均减少， 反映了大鼠 的活动度降低和对新鲜环境的好奇程度降低， 高
10、水 平的S l o o p 与抑郁行为障碍发生之间的 机制可能是 由 于S l o o p 对神经元的 毒性作用所造成的。 综上所述， 本实验建立的C UMS 所表现出的抑 郁状态与临床表现中的精神运动迟滞症状极为相 似， 是比较理想的抑郁动物模型， 其中抑郁样行为学 改变的发生可能与高水平的S I O 0 p 对神经元的毒性 及星形胶质细胞的激活有关， 其作用机制有待于进 一步探讨。 参考文献: 1 D i e t r ic hD E ， H a u s e r U ， P e t e r s M， e t a l . T a r g e t e v a l u a t i o n P r
11、o c e s s i n ga n ds e r u m l e v e l s o f n e r v et i s s u ep r o t e i nS 1 0 0 Bi n p a t i e n t s w i t hr e m i t t e dm aj o r d e p r e s s i o n J .N e u r o s c i L e t t ， 2 0 0 4 ， 3 5 4 ( 1 ) : 6 9 一 7 3 . 2 Wil l n e r P ， T o w e l l A， S a m p s o n D ， e t a l . R e d u c t io
12、n o f g l u c r o s e P r e f e r e n c e b y c h r o n i c m i l du n P r e d i c t a b l e s t re s s a n d i t s r e s t o ra- t i o nb y a t r y c y c l i 。 a n t id e p r e s s a n t J . P h y c h o p h a r m a c y ， 1 9 8 7 ， 9 3 ( 3 ) : 3 5 8 一 3 6 4 . ( 下转 4 8 6页) 4 8 6新脸医科大学学报J 0 U R N A LO
13、 FX I NJI A N GME D I C A LU N I V E R S l T Y 2 0 0 7Ma y . ， 3 0 ( 5 ) 苑出版社， 1 9 9 2 . 1 8 6 一 1 5 8 . 许宗运， 蒋慧， 吴静， 等. 石榴皮和石榴渣总黄酮含量的测 定 J ， 中国农学通报， 2 0 0 5 ， 1 9 ( 5 ) : 7 5 一 7 5 . 吴坤. 营养与食品卫生 M .第 5 版. 北京: 人民卫生出版 社， 2 0 0 6 . 9 2 一 9 5 . 周晓棉， 曹春阳， 曹颖林. 六味地黄软胶囊对成年及幼年免疫低 下小鼠特异性免疫功能的影响 月. 沈阳药科大学学报，
14、 2 0 05. 2 2 ( 3 ) : 2 1 3 一 2 1 6 . 黄雨三. 保健食品检验与评价技术规范实施手册 M . 中册. 北 京: 清华同方电子出版社， 2 o 03. 6 9 7 一 7 o 9. 中国营养科学全书编委会. 中国营养科学全书 M . 上册. 北 京: 人民卫生出版社， 2 o 04. 6 5 3 一 9 5 5 . 杨丽平， 杨永红. 石榴皮的研究进展 J . 云南中医中药杂志， 2 0 0 4 ， 2 5 ( 3 ) : 4 5 一 4 7 . C h i d a m b a r e-Mu r t h y K N， J a y a P r a k a s h
15、a G K， S i n g h R P . S t u d - i e s o nt h ea n t i o x i d a n t a c t i v i t yo f P o m e g r a n a t e( P u n i c ag r a n a - t u m ) p e e l e x t r a c t s u s i n g i n v i t r om o d e l s J . P h y t o c h e m i s t r y ， 2 0 0 4 ， 6 5 ( 2 ) : 2 3 3 一 2 4 1 . 李海兹， 王钊， 刘延泽. 石榴科植物化学成分及药理活
16、性研究 进展 J . 中草药， 2 0 0 2 ， 3 3 ( 8 ) : 7 6 5 一 7 6 8 . 康金国， 乌莉娅， 沙依提， 等. 石榴花、 蒂、 皮微量元素薄层层析 及紫外光谱分析 J . 新孤医科大学学报， 2 o 01， 24( 2 ) : 1 1 。 - 1 1 2 . R o s s R G .I m m u n o m o d u l a t o r ya c t i v i t yo f P u n i c a g r a n a t u mi n r a b b i t s 一 a p r e l i m i m a r y s t u d y J . J E t
17、h n o p h a r m a c o l ， 2 0 0 1 ， 7 8 : 8 5 一 8 7 . 收稿日 期: 2 0 0 6 一 1 1 一 2 0 飞J一IJ工esJ 2口U4 厂L一!LlesL iJFesJ 一匕内七 -IL尸. .刁门 了On -ILL.J 门J ，110 0口，且 rlJL ( P0 . 0 5 ) ， S P有明显提高抗体 O D值和 H C S 。 的 作用 ( 尸0 . 0 1 ) ， 表明高剂量石榴皮醇提物和 S P 对C T X引起的免疫力低下小鼠的体液免疫功能具 有一定的调理功能， 可能与石榴皮中的抗氧化物质 ( 如总黄酮) 有关。研究证实，
18、石榴汁的抗氧化能力 显著高于红酒、 绿茶， 比 苹果、 梨高出35100 倍， 而 石榴皮的抗氧化能力是石榴汁的26。 5 倍， 其中总抗 氧化力、 超氧阴离子自由基( 0 2 一 ) 、 脂过氧自由基 ( R O O ) 、 经自由基( O H) 清除活力较石榴汁分 别高出 4 . 1 9 82m m o l / 9 、 0 . 5 7 62 Xl o 3 n U / 9 、 0 . 4 4 9 o m m o l / 9 、 1 8 7 . 6 7 0 0 拌 m o l / 9 ， 。 R o s s ， 用 石榴皮悬液喂兔子， 结果发现石榴皮悬液能明显增 加抗体效价， 在细胞调节免疫方
19、面， 石榴皮悬液能加 强白细胞移动抑制， 说明石榴皮悬液能刺激兔子的 细胞介导和体液成分免疫系统。本实验结果表明， 石榴皮醇提物高剂量组与 S P组相比较， 在提高抗 体分泌细胞功能方面无明显差异， 促进血清溶血素 的作用较弱 ( 尸0 . 01) ， 这可能与石榴皮的提取工 艺以及提取物中含有一定的毒性物质( 如生物碱类) 对小鼠的免疫功能具有一定的抑制作用有关， 其作 用机理有待于今后进一步研究。 参考文献: 1 本草纲目 通释编辑委员会. 本草纲目通释 M . 下册. 北京: 学 1 1 ( 上接 4 8 3页) 3 4 5 Y a c o u b i ME ， BOu a l i S
20、， P o P a D ， e t a lBeh a v i o r a l ， n e u r o c h e m - i c a l ， a n d e l e c t r o p h y s i o l o g i c a lc h a r a c t e r i z a t i o n o fag e n e t i c m o u s em o d e l o f d e p r e s s i o n J .P r o 。N a t lA c a ds c i U S A， 2 0 0 3 ， 1 0 0 ( 1 0 ) : 6 2 2 7 一 6 2 3 2 . 严进， 王春安，
21、 陈宜张， 等. 心理应激引起大鼠行为、 血浆皮质 酮及脑区氮墓酸水平的变化 J . 第二军医大学学报， 1 9 97， 18 ( 4 ) : 3 3 0 一 3 3 3 . G r i p p oA J ， Mo f f i t t J A， J o h n s o nA K .C a r d i o v a s c u l a r A l t e r a - t io n s a n d a u t o n o m i c i m b a l a n c e ina ne x p e r i m e n t a l m o d e l o f d e - p r e s s i o n J
22、 .A mJ P h y i o l R e g u l l n t e g r C o m p P h y s i o l . 2 0 0 2 ， 2 8 2 : 1 3 3 1 一1 3 4 1 . 许晶， 李晓秋. 慢性应激抑郁模型的建立及其评价【 J ， 中国 行为医学科学， 2 0 0 3 ， 1 2 ( 1 ) : 1 4 一 1 7 . K a t zRJ ， R o t hKA， C a r r o l l BJ. Ac u t ea n dc h r o n i cs t r e s s e ff e c t s o no P e n f i e l d a c t i v
23、i t y i n t h e r a t : i m P l i c a t i o n s fo r a m o d e l o f d e - p r os i o n J . N e u r o s c i B io b e h a v R e v ， 1 9 8 1 ， 5 ( 2 ) : 2 4 7 一 2 5 1 . 5 Y a d i d G ， N a k a s h R 。 o e r i l ， e t a l . E l u c i d a t i o n o f t h e n e u ro b i- o l o g y o f d e p r e s s i o n
24、 : i n s ig h t s f r o ma n o v e l g e n e t ic a n i m a 1 m o d e l J . P r o gN e u r o b i o l ， 2 0 0 0 ， 6 2 : 3 5 3 . 9 S c h r o e t e rML ，A b d u l一 K h a l i qH，ne f e n b a c h e rA ，e ta l . S l 0 0 Bi s i n c r e a s e d i n m o o d d i s o r d e r s a n dm a yb e r e d u c e db y a
25、n t i d e p re s s i ve t r e a t m e n t J . N e u ror e p o r t ， 2 0 0 2 ， 1 3 ( 1 3 ) : 1 6 7 5 . 10 王国卿， 封丽芳， 夏作理. 5 1 0 o B蛋白生物学功能及在神经系 统疾病中的应用 J . 中国临床康复， 2 0 0 4 ， 8 ( 2 8 ) : 6 1 6 6 一 6 1 6 7 . 1 1 R e e v e s R H， Y a o J ， C r o w i o y M R ， e t a l . A s t r o a t o s i s a n d a x - o
26、 n a l 户 ro l if e ra t i o ni nt he h i p p o ca rd p u so fS l o o bt r a n s g e n 亩 c m i c e J . P r o c N a t A c a dsci ， 1 9 9 4 ， 9 1 : 5 3 5 9 一 5 3 6 3 . 1 2 R o t h e r m u n d t M， A r o l t V， Wi e s m a n nM， e t a l . S l o o Bi s i n - c r e a s e di nm e l a n c h o l i cb u t n o t i nn o n-m e l a n c h o 1 i cm ai o r d e - p r e s s i o n J . A ff e c t D i s o r d e r ， 2 0 0 1 ， 3 5 : 1 1 一 1 4 . 收稿日 期: 2 0 0 6 一 1 2 一 0 6 门Jes 月Ot了 rILrL