大鼠门脉高压性胃病形成中胃黏膜诱导型一氧化氮合酶的表达及氨基胍的干预作用.pdf

《大鼠门脉高压性胃病形成中胃黏膜诱导型一氧化氮合酶的表达及氨基胍的干预作用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《大鼠门脉高压性胃病形成中胃黏膜诱导型一氧化氮合酶的表达及氨基胍的干预作用.pdf（5页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、生堡堕压重羞銎查2 Q 鲤生! 旦笙! ! 鲞筮兰塑g ! 迪! 茎地里堂堂垦! i ! 迪生堕! 堕! ! ! ：垒! 艘坠! 螋! ：! ! ! ：! ! ：塑! ：! 大鼠门脉高压性胃病形成中胃黏膜诱导型 一氧化氮合酶的表达及氨基胍的干预作用 王凝展玉涛史小林高福生谢新纪刘宾 【摘要】目的探讨大鼠胃黏膜诱导型一氧化氮合酶( i N 0 s ) 在门脉高压性胃病形成中的作用，以 及氨基胍( A G ) 的干预作用和机制。方法将5 4 只s D 大鼠随机分为对照组( n = 1 4 ) 、模型组( 凡= 2 0 ) 和A G 组( n = 2 0 ) 。模型组予每周2 次皮下注射4 0 c

2、c l 4 橄榄油溶液3m k g ，A G 组与模型组做相 同处理的同时予A G5 0m g k g - 。d - 1 饮用，对照组予每周2 次皮下注射橄榄油3m L k g 。每组再根据制 模时间分别分为6 周组及1 2 周组，共计6 组。分别观察各组大鼠胃黏膜病变情况，测定胃黏膜溃疡指数 及门静脉压力，应用免疫组化s A B c 法检测胃黏膜i N O S 的表达。结果模型组大鼠胃黏膜溃疡指数均明 显高于相应对照组( P 均 0 0 1 ) ，A G6 周及1 2 周组胃黏膜溃疡指数则明显低于模型组( P 0 0 5 ； P O 0 1 ) 。模型6 周及1 2 周组门静脉压力均较相应对

3、照组升高( P 0 0 5 ；P 0 0 1 ) ，A G6 周及1 2 周 组门脉压力均较相应模型组降低( P O 0 5 ；P 0 0 1 ) 。模型各组胃黏膜i N O s 表达均较相应对照组明显 升高( P O 0 1 ) ，A G 各组均较相应模型组水平明显下降( P O 0 1 ) 。结论门脉高压性胃病形成中的 不同阶段均出现胃黏膜i N 0 s 高表达，且逐步加重，i N O s 在门脉高压性胃病形成中可能起重要作用；A G 可明显减轻门脉高压性胃黏膜病变程度，其机制可能主要通过抑制胃黏膜i N O S 表达。 【关键词】肝硬化；门脉高压性胃病；诱导型一氧化氮合酶；氨基胍 【中图

4、分类号】R 3 3 2【文献标识码】A【文章编号】1 6 7 4 6 3 5 x ( 2 0 0 9 ) 0 4 一0 2 2 0 - 0 4 E x p 弛蟠I o no fi 耐u c m kn i t r i c d d es y 血a 辩妯g a s t r i cm 耻嘲i t h ed e V e l o p m e n to fp o r t a lh y p e r t e 璐i v e 静s t r o p a m y i n n 协a n d 血e j n t e r v e n n a le m c t0 f 锄洳g I I l m i d i n e肼G M n g ，

5、删地咖，5 珊x 洒 h ，翻O 凡- s J 比，l g ，脚勋够，删占讥D e p 口n 聊mo 厂G 打D e 哝，r o 幻彰，季打曙，俨n 舶甲玩f ，C 口p 如以肌缸 “跏彘岍毋，& 咖gJ D D 刀D ，吼i M c o 唧，霉幽塘口以b ，：u ，口流，E m 以：L6 钳 m e d r 眦正c D m 饥 【A b g 打a c t 】0 b j e c 廿V eT os t I I d yt l l ee x p 陀s s i o na n dm l eo fi n d u c i b l en i t r i co x i d es y n 山a s e ( i N

6、 0 s ) i ng 嬲- t r i cm u c o 姐i nt l l ep a t h o g e n e s i so fp o n a lh y p e n e n s i V eg a s t r o p a t h y ( P H G ) i nr a t s ，a n dl oi n v e s t i g a t et I I ei n t e r v e n - t i o n a le 如c to f 锄i n o g I I a n i d i n e ( A G ) ，a l e c t i v ei n h i b i t o ro fi N O S M e 恤

7、o d sF i f t y f o u rm a l eS Dm l sw e r er a n d o d yd i v i d e di n t oc o n t r D lg r o u p ( n = 1 4 ) ，m o d e lg I o u p ( n = 2 0 ) ，a n dA Gg r o u p ( ，l = 2 0 ) T h em o d e lg m u pw a s i n d u c e d b y4 0 C C l 4 o l i v eo i l l u t i o n ( 3m 肌g ，t w i c eaw e e k ) s u b c u t

8、a n e 叫s l y ，a n dt I l eA Gg m u pw a st r e a 刚 b yd r i n k i n g5 0m g k g 一1 d 一1A Gi l la d d i t i o nt ot h ei n j e c t i o no fC C l 4 H a l fo ft h e s el 丑t sw e 弛s a c r i f i c e da tt h e e n do fW e e k6a n dW e e k1 2 ，阳8 P e c t i v e l y I h em o r p h o l o g i c a la n dh i s t

9、 o l o g i c a lc h a n g e 8i ng 酗m cm u c o s aw e r e e V a l u a t e d T h eu k e ri n d e x ( U I ) o fg a s 研cm u c o 昭a n dp o r t a lv e n o u sp r e s s u r ew e r em e a s u r e d T h ee x p r e s s i o no f i N O Si ng a s t 矗cm u c o s aw a sd e t e c t e db yi m m u n o h i s t o c h e

10、m i c a lm e t h o d 8 R e s u I t sT h ee x t e n to fh i s t o l o g i c a lc h a n - g e 8 髓dt I I eU Io fg a s t r i cm u c o 腿i l Im o d e lg m u pw e r em o r e v e r e h i g h e rt l l a nt l l o s ei I lc o n t m lg m u p ( P O 0 1 ) ， w l l i l et h eU Io fg 髓h i cm u c o s ai nA Gg m u pw

11、e r es i g n m c a n t l y1 0 w e rt l a nt l l a ti nm o d e lg m u p ( P 0 0 5 ；P 0 0 1 ) T h ep o n a lp 瑚舢陀i nm o d e lg r o u pw 聃s i g n i f i c a n d yh i g h e r 岫n 山a ti nc o n t m lg m u p ( P O 0 5 ) a n d 惴 s i 印i f i c 蛐d yh i g h e rt I l a nl h a t i nA Gg m u p ( P 0 0 5 ) n ee x p r

12、 e s s i o no fi N O Si ng a s 耐cm u c o s 8i nm o d e lg 0 u p 论著 D o I ：l O 。3 7 6 0 c m a j i 8 1 6 7 4 6 3 5 X 2 0 0 9 0 4 0 0 7 作者单位：l 0 0 7 3 0 首都医科大学附属北京同仁医院消化内科( 王凝、展玉涛、高福生、刘宾) ，病理科( 谢新纪) ；首都医科大学生殖医学 中心( 史小林) 通信作者：刘宾。E - m a i l ：L b 4 4 m e d 删I i L c o I I I c n 万方数据 主堡堕鏖萱羞盘盍! Q 塑玺! 旦筮! !

13、鲞筮! 塑! i ! ! 矍! 翌型坚垡! ! 堡! ! 塑! ! 型竺：叁! 醒壁! 鲤! ：! ! ! ：! ! ：丛堡垒 w a ss i g n i f i c a n yh i g h e rt I l a nt I I a ti nc o n t r o lg r o u p ( P 0 0 1 ) a n dw 聃s i g n i f i c a n d yh i g h e r t h a nt l l a ti r IA Gg r o u p ( P 0 0 1 ) C o n c l u s t o n sT h ee x p r e 8 s i o no fi N O

14、Si I lg a s 试cm u s o s ar e m a r k a b l yi n c 舱a sw i t I lt l I ed e V e l o p m e n t o fc i 玎h o s i s ，w h i c hm a yp l a ya ni m p o n a n tm l ei nt h ed e V e l o p m e n to fP H G A Gm a y 陀m a r k a b l y 蛐e l i o m t el l l ed e g r e eo fP H G ，m a i n l yb yi n h i b i t i n gt l l

15、ee x p r e s s i o no fi N O Si ng 船伍cm u s o s 乱 【K e yw o r d s1c i r r h o s i s ；P o r t a lh y p e n e n s i v eg a s t r o p a t l l y ；I n d u c i b l en co x i d es y n t l l a 肫；A m i n o g I I 帅i d i n e 门脉高压性胃病( p o r t a lh y p e r t e n s i v eg a s t m p a t h y ，P H G ) 是肝硬化常见并发症，已成为肝

16、硬化重 度肝功能不全患者上消化道大出血的首位病因， 因此了解其形成机制、寻找有效治疗方法对临床工 作有重要意义。近年来一氧化氮( n i t r i co x i d e ，N O ) 在P H G 发生中的作用倍受关注，参与致病的N O 主 要由诱导型一氧化氮合酶( i n d u c i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e ，i N O S ) 合成，而i N O S 是在病理状态下由内 毒素、肿瘤坏死因子- d ( t u m o rn e c m s i sf a c t o r - n ， T N F o L ) 、干扰素一1 ( i n

17、 t e 血m n y ，l F N 一7 ) 及白细胞 介素1 ( i n t e d e u k i n 1 ，I L 一1 ) 等细胞因子刺激诱导 生成【2 引。氨基胍( 舢i n o g u a n i d i n e ，A G ) 是特异性 i N O S 抑制剂，有研究发现A G 对实验性门脉高压时 的高动力循环状态有改善作用【4 剖，但其对胃黏膜 i N O s 表达的作用及对P H G 有无防治意义目前尚缺 乏深入研究。本研究通过检测P H G 大鼠胃黏膜i N O S 的表达情况，探讨i N O S 在P H G 形成中的作用， 同时观察A G 是否具有干预作用及其可能机制。

18、 l 材料与方法 1 1 主要试剂 C C l 。及橄榄油购自北京化学试剂公司，A G 购自 美国S I G M A 公司，i N O S 浓缩型试剂、s A B C 试剂盒 及D A B 显色剂购自武汉博士德生物工程有限公司。 1 2 动物分组与模型制备 健康雄性s D 大鼠5 4 只，体重( 2 0 0 5 0 ) g ， 由北京同仁医院实验动物中心提供。随机分为3 组： 模型组( n = 2 0 ) 予皮下注射4 0 C c l 。橄榄油溶液 3m L k g ，每周2 次；A G 组( ，l = 2 0 ) 与模型组做相 同处理的同时予A G5 0m g k g - 。d 。1 饮用(

19、 即予 0 1 A G 水溶液自由饮用) 1 ；对照组( n = 1 4 ) 予皮下注射橄榄油3m L k g ，每周2 次。分别于第6 周、1 2 周末随机处死各组半数大鼠。 1 3 门脉压力测定 氯氨酮4 0m g k g 腹腔注射麻醉后正中切口开 腹，以2 6 号套管针穿刺门静脉主干，接测压管，读 取门静脉压力( p o r t a lv e n o u 8p r e s s u r e ，P V P ) 值。正 常大鼠P V P 值大于1 6c mH 2 0 ( 1c mH 2 0 = 0 0 9 8 k P a ) 时认为存在门脉高压J 。 1 4 胃黏膜溃疡指数测定及组织标本制备

20、将胃沿大弯侧剪开，生理盐水冲洗后展平，按 G u t h 标准1 记录胃黏膜溃疡指数。将胃及肝脏放人 1 0 甲醛溶液中，常温石蜡包埋，连续4 斗m 切片行 H E 染色。 1 5 胃黏膜i N O S 免疫组化染色及图像分析 按S A B C 试剂盒说明书方法染色，一抗为兔抗 大鼠i N O SI g G 多克隆抗体，工作浓度l ：2 0 0 ，P B S 为阴性对照，二抗为生物素化山羊抗兔I g G ，最后 以D A B 显色( 显微镜下控制反应时间约5m i n ) ，苏 木精复染，脱水、透明、封片。应用医学图像分析 管理系统测定i N O S 阳性反应产物染色强度，以光 密度值表示；测

21、量阳性反应产物的面积与其窗口面 积的比值，记为面密度值。每张切片随机选取1 0 个 视野，取其均值。 1 6 统计学分析 应用S P S S l l 5 统计软件进行统计学分析。数据 以均数标准差表示，计量资料的组间比较采用 检验。P O 0 5 为差异有统计学意义。 2结果 2 1 动物模型制备结果 经肝脏病理组织学证实，模型6 周组肝纤维化 形成；模型1 2 周组肝硬化形成( 图1 ) 。A G 组大鼠 肝硬化及肝纤维化程度均较相应模型组减轻。 2 2P V P 测定结果 模型6 周及1 2 周组P V P 较相应对照组均明显 增高( P 0 0 5 ；P 0 0 1 ) 。模型1 2 周

22、组均存在门 脉高压，模型6 周组尚未出现门脉高压。A G6 周及 1 2 周组P V P 均较相应模型组均明显降低( P 0 0 5 ；P 0 0 1 ) ( 表1 ) 。 2 3 胃黏膜溃疡指数 模型6 周和1 2 周组胃黏膜溃疡指数均较对照组 明显增高( P 0 0 1 ) ；模型1 2 周组溃疡指数明显高 于模型6 周组( P O 0 1 ) ，A G6 周和1 2 周组胃黏膜 溃疡指数均明显低于相应模型组( P 0 0 5 ；P O 0 1 ) ( 表1 ) 。 万方数据 裹l 各组大鼠门静脉压力和胃黏膜溃疡指数结果( 孑s ) T a M elP o r t a lv e n o u

23、 sp r e s s u I e 胁du l c e r i n d e xo fg a s t r i cm u c o s ai nm t so fe a c hg m u p ( 孑s ) 注：1c mH 2 0 = 0 0 9 8k P a ；A G ：氨基胍；与对照组比较，4 P 0 0 5 ，“P 0 O l ；与模型组比较，。P 0 0 5 ，4 P 0 0 1 ；与模型6 周组比较， 。P 0 0 l 2 4 胃黏膜形态学及组织学改变 对照组胃黏膜表面光滑；模型6 周组胃黏膜轻 度充血、水肿、糜烂，伴小出血点；模型1 2 周组胃 黏膜充血、糜烂明显，有溃疡形成伴出血；A G

24、组 充血、糜烂病变均较模型组减轻。光镜下示模型组 大鼠胃黏膜上皮细胞脱落，有局灶性坏死，毛细血 管扩张，充血明显，黏膜基底层及黏膜下层水肿增 厚明显，黏膜下血管尤以小静脉扩张、迂曲明显； 且上述病理改变随肝硬化进程发展而逐渐加重；A G 组病理改变均较相应模型组轻。 2 5 胃黏膜i N O S 表达 i N O S 阳性表达细胞表现为胞浆内有棕黄色颗 粒，主要见于黏膜上皮细胞、腺上皮细胞和血管内 皮细胞，黏膜肌层亦可见少量黄染产物，其中以胃 底腺细胞最为显著。模型组光密度值和面密度值均 明显高于相应对照组( P 0 0 1 ) ，且模型1 2 周组 明显高于模型6 周组( P 0 0 1 )

25、 。而A G6 周和 1 2 周组明显低于相应模型组( P 0 0 1 ) ( 表2 ，图 2 ) 。 3 讨论 本研究经病理证实，分别经过6 周和1 2 周后， 肝纤维化及肝硬化动物模型制备成功。肝纤维化及 肝硬化模型组大鼠胃黏膜i N O S 的表达均较对照组 明显增强，胃黏膜病变明显，溃疡指数显著增加； 且肝硬化组与肝纤维化两组间大鼠胃黏膜i N O S 表 达、溃疡指数及门脉压力等指标的差异均有统计学 意义。而A G 6 周及1 2 周组胃黏膜i N O S 的表达、胃 黏膜病变程度、溃疡指数均较相应模型组明显减 少，P V P 水平明显降低，肝硬化程度减轻。 本研究显示，肝硬化组大鼠

26、均存在门脉高压， 胃黏膜i N O S 合成明显增加。考虑可能由于肝硬化 时肠源性内毒素增多，肝脏对内毒素灭活功能减弱 及门体分流等因素形成内毒素血症，内毒素可直接 或间接通过激活巨噬细胞、枯否细胞等释放T N F - 0 【、 I L - 1 及I L - 2 等细胞因子口9J ，后者可诱导大量i N O S 表达j 。既往研究多观察到肝脏i N O S 表达增加， 从而进一步加重门脉高动力循环状态一o ；而本研究 观察到胃黏膜i N O S 表达增强，这可能是产生胃黏 膜局部病变的主要原因。由于i N O S 表达增强，局部 N O 持续大量释放，过量产生的N O 可通过其对血管 的作用而

27、影响胃黏膜有效循环血流量，同时过量的 N O 可通过细胞毒作用引起细胞和组织的炎性损 伤【10 | ，破坏胃黏膜的防御机制川，导致胃肠运动 障碍1 2 ，并可能增加胃酸分泌”。4 1 等，在这些综 合因素作用下最终形成P H G 。可见门脉高压是发生 P H G 的前提条件之一，但i N O S 在胃黏膜的高表达 可能更直接参与了P H G 的形成。 A G 是选择性i N O S 抑制剂，C o r b e t t 等副于 1 9 9 2 年首次报道，认为A G 结构与N O 合成底物L - 精氨酸相似，在N O 合成中起竞争性抑制作用。本 研究表明，A G 可显著抑制胃黏膜i N 0 s

28、表达，从而 有效减少过量N O 生成，即可通过改善黏膜充血、淤 血状态，减轻组织炎性损伤，改善胃肠道动力【l 昏川 表2 各组大鼠胃黏膜i N O S 的表达( 孑s ) T a b I e2E x p r e s s i o n so fi N O So fg a s t r i cm u c o s ai nr a t so fe a c hg r o u p ( 孑s ) 注：i N O S ：诱导型一氧化氮合酶；与对照组比较，4 P O o l ；与模型组比较，6 P O O l ；与模型6 周组比较，。P O 0 1 万方数据 生堡蜂压萱羞盘查! Q 塑生! 旦笙! ! 鲞复! 塑垦

29、! i ! ! 竺! 坐世堡垦! 型趔墼! ! 也i ! ! ：叁! 耻坠! Q 塑：! ! L ! ! 。盟! ：! 途径减轻P H G 程度，这可能是A G 防治作用的主要 机制。另一方面，从实验结果看，A G 可有效降低 门脉压力，且本研究组此前的研究也发现A G 可通 过抑制晚期糖基化终末产物减轻肝硬化程度引，这 可能是A G 防治P H G 的另外机制。 本研究还发现，肝纤维化组大鼠尚未出现门脉 高压，但其胃黏膜i N O S 表达已明显增强，并出现胃 黏膜轻度充血水肿，伴小出血点等改变，溃疡指数 较对照组明显增加。此病变考虑随着肝纤维化形 成，出现了肝脏结构改变并伴有肝细胞损伤，即

30、激 活单核一巨噬细胞系统，释放大量T N F a 、内皮素一 l 、I L 一1 等细胞因子，从而诱导i N O S 表达增加9 | ， 致局部N O 合成增加，形成充血等黏膜病变。这可 能是P H G 形成过程中的前期阶段，如肝脏病变进一 步进展，则可能导致P H G 最终形成，若在此阶段给 予A G 干预治疗，则有可能阻止P H G 的发生。 总之，在肝硬化门脉高压形成中的不同阶段， 胃黏膜i N O S 均表达增加，且逐渐加重，可能在 P H G 形成中起着重要作用。A G 对P H G 有一定防治 作用，其机制主要通过减少胃黏膜i N O S 表达。A G 有望为P H G 的临床治疗

31、提供一条新途径。 ( 本文图1 。2 见插图第2 页) 参考文献 6 】 7 8 9 】 1 0 】 1 2 1 3 【1 4 】 【1 5 1 】 D eF 啪c I I i 8R ，P r i m i g n a I I i M N a t u r a Ih i 砒o f yo f p o m Ih y p e n e 聃i 仰 i np a e n t 8 w 汕c i r r h 。B i B J c l i nh c r 8 ，2 0 0 1 ，5 ( 3 ) ：“5 1 6 6 6 3 2 王吉耀重视肝硬化内毒素血症的研究 J 胃肠病学， 1 9 9 9 ，4 ( 2 ) ：6 7

32、 6 8 3 0 h t aM ，Y 棚m 戬I u c h is ，G o c o hN ，e ta LP a t l l o g e n e B i s0 fp o r t a lh y - p e r t e n s i v eg 明t 阳p H t l l y ：ac l i I l i c a la n de l p e d m e n t a l 他v i e w J s u r - g e r y ，2 0 0 2 ，1 3 l ( 1p t2 ) ：1 6 5 - 1 7 0 4 w e iG L ，H 仰w M ，L e eK H ，e ta Lc h m l l i ca

33、d m i l I i 啦m 吐o f 觚d n o g I I 蚰i d i n er e d u c e sv a 卵u 1 8 rI l i t I i c 喇d ep r o d u c t i o n 蛐da n e 眦a t e s l i v e rd n g ei nb i l e d u c t h 9 8 t e dm 乜 J u v e rI n t ，2 0 0 5 ，2 5 ( 3 ) ：6 4 7 6 5 6 5 k eF Y ，w a I l gs s ，T s a iY T ，e ta LA m i n o g u 且l I i d i n ec o 啪c 乜h

34、 y p e r - d y n a m i cc i r c u l a t i 蚰w 油叫t8 m e l i o m t i I l gp o r t a lh y p e r e 岫i o n 蛐d 附 t a lh y ”r t e n B i v eg a s t m p a t l l yi na n e s t I l e t i 捌P o r t a lh y p e r t e I l s i V er a 协 J H e p a l o l o g y 。1 9 9 7 ，2 6 ( 3 ) ：6 8 7 9 3 【1 7 1 8 1 9 】 鼬I I l i 8 - u

35、 p a m t aT ，c p e rM P 且p 咖g l 伽D ，e ta LR e t 鲫d 砒i b y a m i n o g u 蛳i d i n eo fd e v c l o p m c 眦0 f8 l b I l m i n u r i a ，m e 曲n g i a le x p a n - 8 i 蚰蚰dt i 驯en u o 弛e 眦ei n 畦饱p t 0 c i n - i n d u c e dd i 8 b e d c 呲 J D i a b c t 骼，1 9 9 l ，4 0 ( 1 0 ) ：1 3 2 8 - 1 3 3 4 s c h n e i d

36、 e rA R ，B e 眦C ，A d 枷e kH E ，e ta LM i n i l a p a m 酏o p yV e 肿 c o n v 曲t i o n a ll a p a m 卵叩yi nt l l ed i a 印曲o fh 。p a 虹cd i a 嘲 J G t m i n t e 毗E n c o ，2 0 0 l ，5 3 ( 7 ) ：7 7 1 7 7 5 kS K ，I J e u n g 刚，G u 山P H P m t e c t i 8 9 a i m ta b 8 0 l u t e e t h a n o l i n d u c e dg a 舸c 蛐

37、妇l 舳dc o r p I l 8m u c 0 8 a li n j u r y ：a 伊。嵋彻dh i s t o l o g i c 咖d y J D i gD i ss c i ，1 9 8 8 ，3 3 ( 1 1 ) ：1 4 0 3 - 1 4 0 8 周婷，郑勇，孙倪，等诱导型一氧化氮合酶氧化氮系 统在肝硬化大鼠不同时期的表达研究 J 上海医学，2 0 0 4 ， 2 7 ( 4 ) ：2 7 1 2 7 2 0 h t aM ，T 帅叫K ，T 帆脚8 k iA s ，e ta Lo v 啪x p r e 8 s e d I l i 研c0 x i d e s y n t

38、I I a i np o n a Ih y p e n e n B i v eg a s 仃i cm u c o 髓0 fm 协：ak e yt oi n c 瑚d 毗酏e p t i b i I i t yt 0d a 脚唔e J G a g 乜n t 哪1 0 盱，1 9 9 7 。1 1 2 ( 6 ) ：1 9 2 0 一1 9 3 0 B 柚t 盯D ，K i t 明oS 。Y h i d a T 。e ta 1 T h e l e0 f n i 伍c 假i d e i n t l l e i I l l I i b i d o f 弘毗r i c 印油e l i a lp 叫j f

39、 妇i i l Ip o r t a lh y p e n e m i v e 曲 J 】H e p 削，1 9 9 9 。3 0 ( 6 ) ：1 0 9 9 1 1 0 4 G u 8 l a r I d iM N 蹦c 们d d e ：蛐幽q I I i 觚sa c l o ri nt l I eg a s 舡o i n t e 撕I l a l t r t J D i gD i B ，1 9 9 4 ，1 2 ( 1 ) ：2 8 3 6 越晓蓉，秦玉兰，齐琼大鼠胃伤害性刺激后胃壁一氧化氮合 酶的变化 J 解剖学杂志，2 0 0 l ，2 4 ( 3 ) ：2 7 8 2 8 2 贺启

40、贵，王宝林，郭俊岗，等门静脉高压性胃病病理分析 J 山西医药杂志，2 0 0 4 ，3 3 ( 7 ) ：5 5 2 5 5 6 C o r b e t tJ A ，T i l t o nR G ，C h a n gK ，e ta LA m i n o g u 蚰i d i n e 。aI I o V e I i I l l l i b i t o ro fn i 嫡c 童d ef o m 豫n 硼，p m v 蛐t Bd i 炯i cv a u l 盯d y p f u t i o n J D i a b e t e 8 ，1 9 9 2 。4 1 ( 4 ) ：5 5 2 - 5 5 6

41、P 8 l e lS ，B e 衄d aD ，k m b 0A R e “e wo ft e g 脚l o di nt h et 嘲_ t l n e n t o f i 耐训eb o w e ls y n d l o m J P I l a m o t h e r 。2 0 0 4 。5 ( 1 1 ) ： 2 3 6 9 - 2 3 7 9 K 姗sP J ，M i c h a l 佣A S m i t 置IM E T h cI 口l e0 fl I i t r i c 耐d ei n e p h a g e a la n dg a 嫡c 哪t o rf u n c t i 仰i I It

42、 I I ec m J G 舶i t r o e n t e m l o g y ，1 9 9 3 ，1 0 4 ( 4p 8 n2 ) ：5 3 0 A 高福生，刘宾，展玉涛，等肝纤维化大鼠晚期糖基化终末产 物变化及氨基胍的干预作用 J 中华肝脏病杂志，2 0 0 6 ，1 4 ( 3 ) ：1 7 8 - 1 8 2 丁惠国，王兴翠，金瑞，等肝硬化门脉高压性胃病患者胃粘 膜炎症与一氧化氮合酶表达 J 胃肠病学与肝病学杂志， 2 0 0 0 ，9 ( 3 ) ：l 髓 ( 收稿日期：2 0 0 9 0 5 3 0 ) 万方数据 6 周组B1 2 大鼠门脉妻曼堡皇耍形成中胃黏膜诱导型氧化氮 合酶的表达及氨基胍的干预作用 田I 摸型组月F 脏太蚱昧$ 砘l u 哪s a 叫c m “d 舯。9 2 2 0 夏 一 蘩；繁一 蕊麓篱鬻 鞴递漱芝要嵩k 万方数据