抗HIV的新途径探索.pdf

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1、传染病信息2 008 年第21卷第2 期 1 2 5 . 患者 通常 病晴 重、 精神状况 差， 易 焦 虑、 紧张， 饮食 和睡眠 受到影响， 根据患者的 年龄、 文化背景和 病程长 短， 我 们采用不同 的 方 式进 行心 理疏导， 用通俗易懂的 语言 讲解治疗的目 的、 效果以 及在治 疗中 可能出现的 问 题和 又 书 策 ， 及时 解答患者疑问， 消除患者紧 张心 理。 须保持清洁、 安静、 明亮、 宽敞的治疗环境， 治疗 室温度控制在夏季26 一 28， 冬季28 一 30。 治 疗前后床单用臭氧消毒机消毒。 室内 地面、 墙面及桌椅 用2 以 X x lo 荀 含氯消 毒剂擦拭，

2、 并用紫外线消毒Z ho 室内 安放空气净化器， 随时保持空气清新。 32治疗中精心护理患者在短时间内输人大量的 异体新鲜冰冻血浆， 容易发生过敏反应; 同时输人多 人份的血浆， 还有被动获得抗体的可能冈 ， 因此须对 患者采取全程动态心电监护， 详细记录各项监测参 数及患者的临床表现， 以预防不良 反应发生。 在治疗中 采用低分子肝素钠抗凝时， 必须仔细 观察患者的插管或穿刺部位有无渗血、 血肿。 在连接 导管时动作要轻，因过度牵拉易导致导管与皮肤缝 合固 定处缝合线脱落， 使导管脱出引 起出 血; 要固 定 好动脉穿刺患者的穿刺肢体; 对有肝昏迷表现的患 者， 留 置导管处需加强固 定，

3、防止患者躁动时导管折 断、 夹子松开、 肝素帽脱落或患者自 行拔出导管; 治 疗中 注意检查血管路、 透析器和血浆分离器的 连接 处， 防 止松动漏血; 治疗结束时穿刺部位应压迫止血 20m i n ， 并加压包扎l h 。 由于 血浆置换和血液透析同步进行， 血液管路较 长， 并串 联2 个滤器， 使患者体外血循环时间 增加， 容 易发生 凝血现象， 因 此在治疗前用20mg肝素盐水闭 式循环管路和滤器， 治疗时定时用盐水冲 洗血液管 路， 保持良 好的血流， 并防止患者躁动影响 血流量。 此外， 护理人员对不可预知的不良 反应要做好 应急预案; 患者的病情是动态的、 发展变化的， 对治 疗

4、中所发生的细小变化都要进行分析判断， 做到早 发现、 早预防、 早处理。 参考文献 11 段钟平.人工肝脏治疗学附. 北京:人民 卫生出 版社，2 002: 4 2 . 2 傅强， 李翠萍， 陈津， 等. 治疗型血浆置换术中 不良 反应分 析田 .临 床输血与 检验杂志，2 lx ” ， l( 6):9 一 11 . ( 2 0 0 7 一 1 0-10收稿2 008 刁2 刁3 修回) 艾滋病论坛 抗HIV的新途径探索 王永怡李军 董时军 传染病信息 杂志社北京 1 0 0039 中图分类号: R5 1 2. 91文献标识码: A 1 用白细胞介素一 7(IL一 7) 挽救T淋巴细胞【1-4

5、 美国变应性疾病和传染病研究所保罗 卢梭博 士研究发现: 白细胞介素一 7 ( IL 一 7 ) 能将走向死亡 的T 淋巴细胞挽救回 来， 重新起到保护关键免疫细 胞， 避免其自 杀的效应， 从而维护HIV感染者的自 体防御功能。 保罗 卢梭博士在24例Hlv感染者血样中加 入了1 卜7 ， 检测T 淋巴细胞的存活情况。 发现在加 人1 卜7 后， T 淋巴细胞的死亡数量有所减少。1 卜7 可使高效抗逆转录病毒治疗( H A A R T ) 后患者血样 中T 淋巴细胞的存活时间明显延长。 在HIV感染的 不同阶段， IL 一 7 均发挥有益的作用。研究者认为: 文章编号: 1 (X)7 一 8

6、 1 3 4 ( 2 (X)8 ) 0 2 刁1 2 5 ee 0 4 IL 一 7 如果与 H A A RT 联合应用，能增强艾滋病 ( A I D S ) 患者的免疫系统功能。 2 特效分子IDC 16可阻止 H I V复制囚 法国专家指出， 鸡尾酒疗法即多种不同靶点的 抗HIV 药物联合使用， 尽管可挽救患者的 生命， 改 善其生活质量， 但也加快了H W的变异速度。与感 冒 病毒等一样， HIV 不断发生适应性变异， 一旦病毒 蛋白和相关酶能合成， 变异病毒就可在细胞内大量 复制， 进人血液中， 通过血液途径感染其他细胞。 许 多传统的药物就是由 于H lv变异而失去效果。 研究 中心

7、近期研究出一种能干扰人体拼接蛋白S F Z / A S F 万方数据 1 2 6 I n fe c t D i s l n fo ， 2 (X)8 ， V o l . 2 1 ， N o .2 的特效化学分子， 取名为IDC 1 6 。 这种蛋白 可用于完 成m R N A前体的拼接， 可在一个关键点上抑制HIV 的繁殖， 阻止HIV遗传物质在感染细胞中复制， 从 而避免了病毒经过变异产生抗药性。 实验研究已证明， IDC 16分子可以阻断各种 H I V 一 1 复制， 包括从对鸡尾酒疗法出现耐药的AID S 患者身上采集的病毒样本。IDC 16的特效就在于它 能直接针对HIV的复制机制，

8、有利于今后提高AID S 的治疗水平。 3 免疫调节途径可提供抗H r V 治疗的新靶位阅 C D 4+T 淋巴细胞上有一种HIV特异性的抑制 性免疫调节受体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 ( C T L A 一) ，该受体的上调与HIV疾病的进展有 关。 研究发现， 由C T LA一数量增加而引发的免疫功 能障碍似乎可以 逆转。 波士顿哈佛医学院B ru c e 博士指出，由C T - LA一受体引起的免疫功能障碍如果能逆转，即找 到了抗HIV免疫应答在完成前自 我关闭的证据， 那 么， C T L A 一 受体将可作为H W感染者免疫治疗的 新靶位。 在H IV感染者的免疫细胞上发现了2 个

9、负向 调节因子:一个是程序性死亡一 1 ( p r o gr a m m ed d e a th l 尹 n 一 1 ) ; 另一个就是C T 以一 4 。大多数H l v 特 异性C D 4+T 淋巴细胞同时能表达C T LA一 和P D 一 1 两个因子。C T L A 一 4 的独特性是仅在C D 4+T 淋巴细 胞上表达。 在对抗原的应答中， C T L A 一表达除了 直 接与疾病进展有关外， 还与C D 4+T 淋巴细胞产生白 介素一 2 ( I L-2 ) 的能力下降有关。 研究者发现， 人工 制作的 抗癌药物可以在体外通过阻断C T LA一这些 负向 调节因子提高C D 4+T

10、 淋巴 细胞的功能。 但目 前 须进一步确定， 是否能利用C T L A 一阻断剂来恢复 H I V 感染者体内的免疫系统。 如果 HIV感染者的免疫系统可以通过阻断 C T L A 礴逆转， 那么， 阻断这种调节转换的抗癌药物 就可作为治疗HIV感染的一种新手段。 4 阻断HIVx4 群族在胸腺内 转化阎 美国佛罗里达大学医学院M arc。 博士指出， H I V发生变异， 患者就容易发展为AID S 。近期对4 例母婴传播HIV儿童患者的血液和组织样本的提 取物进行研究。 分别在出生时、 整个生命期间和死亡 时的血液和 组织标本进行采样后， 应用高分辨计算 技术， 监控H W感染人类细胞的

11、蛋白 发生变异的 情 况。发现H IV的R S 群族通常在感染人体的早期阶 段大量出现， 而X4 群族的HIV 则在AID S 即 将形 成前出现。实验旨 在找出X 4 群族最初出现的时间 和位点。 结果发现: X 4 群族的HIV主要分布在胸腺 组织里。提示X 4 病毒可能在胸腺里进行停留和复 制。 研究人员同时还揭示X 4 在HIV人侵人体时尚 未发现， 而是在AID S 开始发作前由R S 直接转化而 来。 4 例儿童患者的病史虽有差异， 但R S *X 4 的转 化路径却很相似， 表明R S 转化为X 4 的过程不完全 随机， 可能遵循一种发展程序。 这是第一次揭示人体 免疫细胞的动作

12、与病毒转化之间存在着联系。 下一 步将是跟踪成人体内HIV在治疗前后直至发展成 A IDS 前后的变化情况。如果其发展程序与儿童相 似， 那么干扰H W在胸腺里的转化， 就可开发出治 疗HIV 感染的新药物。 S F c 受体的结合对于抗H I V抗体的保护作用非 常重要阁 HIV中和抗体不仅具有阻断病毒侵人的能力， 而且新的研究揭示这种防御 mV感染的功能是如 何实现的。这一发现对于研制一种有效的治疗性疫 苗抑制病原体是有意义的。 在不同的动物模型中， 注射中和抗体已 经显示 出 具有防御HIV感染的能力。 但中和抗体是怎样产 生的， 是否仅依赖抗体就可防御病毒进人还不是很 清楚。 加利福尼

13、亚医学研究中心针对此问题对高级 灵长类动物进行试验， 他们对S HIV感染猿尾猴给 予基因工程制造的去除了病毒、 但有相关功能的中 和抗体， 发现这些中和抗体具有使补体和Fc受体结 合到效应细胞上的能力。研究者发现， 去除Fc受体 结合功能后，中和抗体预防S HIv感染的能力明 显 降低。 反之， 单纯除去补体， 只与Fc受体结合则不会 减弱中和 抗体的功效。体内 外研究表明: 携带Fc受 体的 效应细胞与 携带有抗体的 感染细胞产生相互作 用， 对于减少来自 感染细胞的 病毒非常重要。 结论表 明，中和抗体是通过动员免疫细胞来发挥其保护效 应的。 不考虑亲Fc受体的 结合功能， 仅用中 和抗

14、体 作为当前评估疫苗效用的惟一指标是不全面的。 6 抑制H W 的肤蛋白和负责HIV增殖的分子开 关门 佛罗里达大学科学家发现: 在灵长类动物血液 万方数据 传染病信息2 008 年第21卷第2 期 1 2 7 . 中含有一种能够阻击HIV进人到人体细胞的肤蛋 白。 H I V 对这种肤蛋白尚缺乏适应性。 譬如猴子包括 人猿和低等灵长类体内均发现了这种保护性肤蛋 白。只要肤蛋白 存在就能够成功地逃脱Hlv 感染。 这种肤蛋白能够有效地阻止H W感染阴道组织， 提 纯这种肤蛋白， 可成为保护人体免受H W人侵的新 药。 普林斯顿大学的 学者对启动病毒自 我繁殖的生 化信号进行了研究， 发现Hlv

15、中Tat 蛋白 在启动病 毒自 我繁殖的过程中具有重要作用。生化学家已 成 功确定了 病毒基因组中负责生成这种蛋白的 基因片 段。 负责启动病毒繁殖过程的另一部分是T 淋巴细 胞合成的酶P 3 00，当这种酶与T at蛋白 结合时， 启 动H l v自 我复制的生化“ 信息” 就形成了。但是在 淋巴细胞中有一种酶能够抑制Tat 蛋白的合成， 这 种酶叫做沉默信息调节因子 ( s il ent i 刊 fo rma t i onre - gu lat or ， SI R)TI。 现已 发现 负 责 启 动 病毒 复 制的 酶 P 300 和SI R TI之间存在动态平衡， 平衡点被认为 是负责H

16、 W增殖的 分子开关。 进行分子开关的 基础 研究和肤蛋白的结构研究， 有可能找到抗HIV 感染 的新钥匙。 S T淋巴细胞“ 纳米管” 为HIV攻陷免疫搭桥卿 7 作用于整合酶的C终点位点可预防耐药同 英国科学家发现: 人体T 淋巴细胞之间在发生 互相碰撞又分开时， 有一定几率会在细胞膜之间形 成一条很长的丝， 这条丝状联接物也成为两个细胞 间的一条通路， 这些丝甚至能够延伸到几个细胞长 度。 把T 淋巴 细胞彼此连接或许为H W攻击人类免 疫系统搭了桥。 T 淋巴 细胞间丝状联接的“ 桥” 被命 名为“ 膜纳米管( membrane na n ot ube s ) ” 。3 D 模拟 研究

17、表明: 这些丝管十分柔韧， 能够弯曲， 从而维持 T 淋巴细胞之间的紧密连接， 有助于解释H IV如何 J决 速有效地感染人类免疫细胞。 研究人员利用荧光蛋白标记的HIV感染其中 的一些T 淋巴细胞， 结果观测到H W能够沿着该 “ 纳米管” 从已 感染细胞移动至未感染细胞。 该研究 首次证实了T 淋巴细胞间也能发生类似神经元之 间的信息联系。 但由于连接存在差异， 新发现的“ 纳 米管” 与细胞分裂时出现的丝状结构并不相同。新 确定的结构是由细胞膜材料交汇而成。 研究者认为: 在实验室中发现的结果尚不能完 全反映人体内情况。如果在正常人体中能证实相同 的感染机制， 那么该结果将有助于解释为何

18、细胞外 的抗体无法有效抵御HIV的传播， 无疑也将为抗 A I D S 药物的开发开辟了一条新的道路。 目 前的抗HIV整合酶抑制剂是二酮酸衍生物， 其作用机制是竞争性抑制机制，因此临床使用这类 药物后很快就产生了 耐药。在抗AID S 的各类药物 中， 大多数药物都采取同 样的竞争抑制机制， 所以一 旦竞争位点变异， 就容易发生交叉耐药。 近期蒙特利 尔A mbril iaBi 叩h o a 公司的Ji bz i 博士指出， 新药 P y r aZ ol 叩 州di ne s 具有抗Hlv作用， 并与转移抑制的 作用机制不同， 与其他整合酶抑制剂没有竞争作用。 该药有不同的结合点，作用于整合

19、酶的C 终点位 点， 与其他整合酶抑制剂的结合位点距离很远。 这类 药不会与既往一些抗杠D S 药物发生交叉耐药， 并 且具有新旧两类药物的 协同作用。把这种新药与默 克公司和Gi le ad公司的 抗HIV 药物联用， 则可观察 到在抑制转移方面有明显的协同作用。 研究人员把 作用机制不同的整合酶抑制剂放在一起使用时， 发 现可以明 显降低病毒载量， 同 时降 低了 耐药率。 在今 后的1 期临床研究中， 新的 整合酶抑制剂是避免耐 药发生的最好候选药物。 9 裁剪重组酶可切除插入基因组的H I VD N Allll 德国科学家指出: 当前的抗， _ V治疗主要是靶 向病毒酶或防止病毒与细胞

20、融合。 现今， 还没有可抵 抗整合前病毒( 插人宿主基因组的病毒D N A ) 的治 疗。他的研究则是描述了重组酶的底物连接的蛋白 进化种裁剪重组酶。 该酶可检测攻击整合前 病毒的不对称D N A 类型， 然后识别和切除整合到宿 主细胞基因组中的H IVD N A 。 这种裁剪重组酶将适 合于未来的抗病毒治疗。 1 0 能阻止H IV 扩散的T e t h e ri n蛋白【切 美国洛克菲勒大学Bi en i as z 博士发现: 人类 细胞具备天然的抗病毒活性。当HIV从感染细胞 向相邻细胞扩散时， 人类会释放一种具有活性的 Teth e ri n 膜蛋白，该蛋白又名C D 3 17，有活性

21、的 Teth e ri n 蛋白 能将病毒紧系在细胞膜上， 阻止病毒 脱落， 并可通过细胞内吞作用将病毒限制在活性 万方数据 1 2 8 1 l l fe c t D i s l l l fo ， 2 (X)8 ， V ol . 2 1 ， N o . 2 Teth e ri n 蛋白 所形成的囊泡中。Tet heri n 可持续性表 达或在干扰素等相关因子的诱导下表达。 但是HIV 自 身 也 会 产 生 一 种v Pu蛋白 ， 来抵 抗和 抑制Te th - e ri n 蛋白的功能， 从而有利于病毒的释放。当Teth - erin 出 现而v Pu不出 现时， 就 会有大 量的 病毒颗粒

22、 被锁定在细胞表面， 而当Tet heri n 活性不足或缺失 时， 即使带有少量v Pu的Hlv 都会逃离。 这个T e t h e ri n 蛋白 如何对抗其他病毒?病毒又 如何学会逃避? Tet he ri n 的 抗病毒活 性到底有多广、 多强? 如何 对Teth erin 和v Pu之间 相 互制约采用药 物干预? 这个新蛋白 为药物治疗提供了一个新标靶。 参考文献 王永怡， 李军. 对HIV 感染、 复活和抑制研究的一些新发 现. 传染病信息，2 (X)7 ， 2 0 (6 ) :3 7 0 一 3 7 2 . UY ， M i 邵e l esS A ， W e lc h erB

23、， e 才 al . B r o 目 H I V 一 I n e u - 杠 ， l i Za ti onm e d iated 饰C D 4 一 b i n d i n g s itean t llx 记 i es田 .N at M ed， 2 (X)7 ， 1 3 (9 ) : 1 0 3 2 一 1 0 3 4 . M asco hJ R . HIV 从IDS:幽ed溉即n sesIJ. N ature ，2 007， 449 (7 1 5 8 ) : 2 9 一 3 0 . D o l anMJ， K ul k ami H ， C 别 m ar g o J F ， e 君 以 . C

24、C 13L l and C C RS 1 祖u e n c ec e l l 一 m e d i a t ed i nun u n ity and川记 c tH I V 一 A I D S p atho 罗 ne s i s v ia v i rale n try一d e pen d ent m ec h 咖s m s 田 . N at I m m u n o l ， 2 叨7 ， 8 ( 1 2 ) : 1 3 24一 1 3 3 6 . 5 E n 罗 IlnanA . A I D S /HI V . A ， v ersaloffo rtun e i n H I V 一 l in - 沈

25、脚石 on田 . S c i enc e ， 2 (X)7 ， 3 1 6 ( 5 8 3 3 ) : 1 8 5 5 一 1 8 5 7 . 61H es s e ll AJ， H an g aItn e r LH u n te r M ， e t 以 . Fcrece p t O r b u t not co m p le m e n t b i n d i n g isim 侧 rtan t in an ti l洲 x l y p 印 tec ti on 昭ai n s t H I V J 1 . N atUre ， 2 (X)7 ，4 4 9 (7 1 5 8 ) : 1 0 1 一

26、1 04. 7 IH o ff m ann C ， M in k ahN ， 此ip z i g J ， e t 以 . D N A bar c odi n g an d p ” 陷 Se 卿e n c i n g toid e n ti fy， H I Vd ru g 心is tanc e m u ta- ti on s J N u c l e i c A c i d s R es ，2 007 ， 3 5 ( 1 3 ) :9 1 . 1 8 M ad ru ，J V ， C ahn P ， G rins zt ej n B ， e t 己 . E ffi c a c y an d s a

27、fety ofT M C 1 2 5(e 恤v i ri n e) in流atm e n t es 吧 x p e ri e n c edH I V 一 1 - i n 公 ted P at i e n tsi n D U E T-l :24-we e k resu lts肠ma ran- d omis ed， dou bl e-blind， Pl ac e 卜 卜 c o n t ro U edtri al 田. 】 血I c et， 2 加7 ， 3 7 0 (9 5 8 1 ) : 29一 3 8 . 9 1B lu m e n th alR ， D im i tIOv D S . T

28、a 飞 e t i n g the s tickyfi n g e rsof H I V 一 1 J . C e ll ， 2 的7 ， 1 2 9 (2 ) : 243 一 245 . 1 1 0 M u n c h J ， S t 且 n d k erLA d erm ann K ， e ， al . D i s c o v e ryand O P timiZa tion ofa n a tU 耐 H ry一 l entry inhib i tor ta 飞 e t i n g th e g P4l fo s ionp e Ptid e l刀 . C e ll ，2 007 ， 1 2 9

29、 (2):2 6 3 一 2 7 5 . l l l l s arkarl ， H aub erl ， H aube r J ， e : 心 . H I V 一 l p ro v ira 1 D N A ex- c i ， i onu s i n g anev o l v ed二o n th i nase团 .Scie nce ，2 (X)7 ，3 1 6 (5 8 3 3 ) : 1 9 1 2 一 1 9 1 5 . 1 1 2 N e il SJ， 蚕n g T ， B i e n 姚z P D . 及t h erin i n h i b i tare t m v 如。 re- l e

30、as e a n d i s an 加 唱 o n iZe d byH IV一 I V p u 团 . N ature ，2 (X)8 ，4 5 1 (7 1 7 7 ) :4 2 5 礴3 0 . ( 2 加7 一 1 卜1 7 收稿2 佣8 刁2 一 29修回) l2l34 ( 上接第 1 20页) 有启动子 序列) 作为阴 性对照， p c A T 3 一 co n trol ( 该质 粒C A T 报告基因的上游含有S V 40强启动子) 作为 阳 性对照。 将重组质粒p C A T 3 一 N s3T p 6 一 p 转染后， C A T的表达较对照质粒组明显升高，吸光度值约 增加3

31、 倍， 表明细胞内表达的TAH C C PI 蛋白对 N S3TP6 启动子具有反式激活作用。 3 讨论 TAH c c PI是H c v 核心蛋白 反式激活的未知功 能新基因， 本课题组前期利用基因表达谱芯片技术 对T A H C C PI转染细胞后反式调节差异表达基因进 行了筛选，发现其能够上调 N S3T p 6 基因表达 ( C y s l c y 3 值 达3 .4 ) 。 N S 3 T p 6 基因 为 本 课 题组 邵 清 等冈 从人肝组织。 D N A文库克隆得到的H C v非结构 蛋白N S3反式激活的新基因， 目 前对于它的功能研 究并不多。 本实验通过美国国立图书馆在线

32、软件分 析， 确定N S3T P 6 基因的启动子序列， 构建C A T 表 达的载体， 转染细胞检测到C A T 酶的表达， 表明 N s3仰6 基因的启动子序列确实具有启动子活性， 能够转录激活该序列下游 C A T酶的表达。当与 TAH C C P I 真核表达载体共转染时， 发现C A T 酶的 活性显著高于对照组， 表明细胞内表达的T A H C C PI 蛋白 能够反式激活N S3T P 6 基因启动子活性， 验证 了 前期TAH C C PI反式激活 基因的芯片筛选结果。 H C V 核心蛋白 反式激活基因T A H C C P I 对H C V N S 3 蛋白 反式激活基因N

33、 S3TP6 的转录激活作用， 表 明 肝炎病毒感染后病毒在宿主体内 不是孤立存在的， 病毒蛋白 之间、 病毒蛋白 与宿主 肝细胞蛋白 之间以 及 肝 细胞蛋白 之间 都 存在着 相互作 用网 络。 本实 验 进 步完 善了 新基因TAH C C PI的生物学功能， 为深人了 解 H C V 筷合 蛋白 的 反 式激 活调节 机制提供了 新的 依据。 参考文献 l 刘妍， 王建军， 成军， 等. 丙型肝炎病毒核心蛋白 反式激 活基因TAH C C PI的克隆化研究 田 .解放军医学杂志， 2 0( 又，2 9 (3 ) : 2 3 7 一 2 3 9 . 2 1召 肠 清， 成军， 白 雪帆， 等. 丙型肝炎病毒非结构蛋白N s3 反 式 激 活 基 因6 的 克 隆 化 研 究 J . 胃 肠 病 学 和 肝 病 学 杂 志，2 003 ， 1 2 (3 ) : 2 4 5 一 24 7 . 3 刘妍， 成军， 纪冬， 等. 基因表达谱芯片技术筛选TAH C - c PI转 染 细 胞差 异 表 达 基因J1 .世 界 华 人消 化 杂志， 2 ( 义 抖 ， 1 2 ( 1 2) : 2 8 7 卜2 8 8 0 . 2 007 一 1 0 0 7 收 稿 2 008 刁2 刁3 修回) 万方数据