白细胞抗原DR的表达和年龄及感染的关系.pdf

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1、中华老年医学杂志2 0 0 5 年8 月第2 4 卷第8 期C h in J G e r i a t r , A u g u s t 2 0 0 5 , V o l . 2 4 , N o . 8 综 j 主 白细胞抗原一 D R的表达和年龄及 感染的关系 周静周苏明程蕴琳 感染性疾病是重症监护病房最常见、 最主要的 疾病。菌血症和脓毒症患者的病死率可达3 0 %左 右， 最高可达 6 0 0 o 1 1 。人类白细胞抗原( H L A ) - D R 主要在抗原递呈细胞上表达，HL A - D R的表 达程度反映了细胞递呈抗原的能力。近来发现， 单 个核细胞上 H L A - D R的表达量

2、与感染性疾病预后 关系密切， 为此， 我们就 HL A - D R的作用及其与年 龄、 感染的关系等综述如下。 一、 H L A系统 H L A是人类的主要组织相容性复合体( m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x , MH C ) ， 由一组紧密连 锁的等位基因组成。HL A复合体是人类基因组中 最复杂、 最具多态性的遗传系统F z 1 ， 在人类第 6 号 染色体短臂上， 全长约 4 X1 0 6 个碱基， 在 4 Mb区 域内已确认了2 0 0 多个基因座位， 其中有半数以上 基因产物被确定具有免疫功能， 因

3、此， HL A系统在 人类免疫系统中起重要作用， 长期以来被认为是多 种疾病的基因危险信号。H L A表达的产物以其分 子特征主要区分为 工、 I I . IU类。HL A - I类基因 区包括 HL A - A, B , C , E , F , G, K位点， II 类基因区 主要包括 HL A - D R , D Q和D P 3 个亚区， U1类基因 区也已检出4 0 多个基因。经典 HL A - I 类分子由 重链( a 链) 和轻链( R 链) 经非共价键连接成的异二 聚体 3 1 。分布在几乎所有的有核细胞及血小板表 面， 表达最高的是淋巴细胞。HL A - II类分子亦是 由a 链

4、和 R 链以非共价键相互连接组成的异二聚 体。a 链和日 链各自均有 2 个胞外结构区( a l , a 2 和队、 日 2 ) 、 跨膜区和胞内区。a l 与 邵 组成抗原结 合槽, a 2 / 即 与 T细胞表面的C D 4 受体结合。11 类分子主要分布在树突状细胞、 巨噬细胞、 激活的 T细胞、 成熟 B细胞表面， 即抗原递呈细胞 ( a n t i g e n p r e s e n t a t i o n c e l l , A P C ) 的表面。 HL A - II 类分子专一的和 C D 4 + T细胞相互 作者单位: 2 1 0 0 2 9南京医科大学第一附属医院老年医学科

5、 通讯作者: 周静， E m a i l : n j z h o u j i n g )s i n a . c o m 作用( 也称为辅助性 T细胞) ， 诱导特异性的细胞 毒性 T细胞的产生， 或激活B淋巴细胞， 促进其分 化为浆细胞， 产生特异性的抗体， 以清除病原微生 物的人侵。HL A - D R在抗原递呈过程中， MH C限 制性方面起重要作用。同时， 细胞上表达 H L A - D R 是细胞被激活的标志。许多研究探讨了 H L A - D R与感染之间的关系 5-9 1 ， 表明单个核细胞 上 H L A - D R表达的减少是创伤、 烧伤、 术后感染、 外科手术应激、 菌血症和

6、脓毒症等感染性疾病危险 度增加、 多器官功能衰竭的一种早期的预后指标。 二、 HL A - D R与抗原的递呈 抗原的递呈过程是引起特异性免疫反应关键 的起始事件， HL A - D R在此起着增强 MHC限制 性的作用。A P C吞噬外源性的病原体或抗原， 并 在胞浆中消化分解 Z 1 ， 继而将分解的肤段携带至细 胞表面。分解的抗原肤和 HL A复合体形成一复 合物， 被 C D 4 + T细胞上的抗原特异性 T细胞受 体( T C R ) 识别， 分解的抗原肤, HL A和T C R形成 稳定的复合体， 从而完成了外源性的抗原向 T细 胞递呈的过程。随后协同刺激分子传递 T细胞活 化的协

7、同刺激信号到核内， 从而 T细胞活化、 扩增 并分化为效应细胞， 产生效应分子， 杀伤受感染细 胞、 癌细胞， 清除病原体。H L A这一多基因家族和 其基因具有的多态性使得每个个体都拥有各自特 异性的抗原肤绑定区， 所绑定肚的不同及 H L A分 子和T C R之间的接合的变化， 导致病原体很难直 接侵害人体。而单个核细胞上H L A - D R的表达是 能成功地将外源性的抗原递呈给 T细胞上特异性 的T C R ， 完成对外来抗原特异性免疫反应的先决 条件。 三、 HL A - D R常见的检测方法 检测 HL A - D R的常见方法有微量淋巴细胞毒 试验、 免疫荧光染色流式细胞仪分析法

8、、 聚合酶链 式反应( P C R ) , P C R - E L I S A法、 HL A - D R细胞学 分型法、 HL A基因分型法等。 中华老年医学杂志2 0 0 5 年8 月第2 4 卷第8 期C h i n J G e r i a t r , A u g u s t 2 0 0 5 , V o l . 2 4 , N o . 8 四、 影响 HL A - D R表达的因素 1 9 9 3 年， Wi l l i a m 认为， 在健康人群中， 单个 核细胞上 HL A - D R的表达与年龄、 性别、 种族及饮 酒无关， 与日昼的轮回、 季节的变化无关。H L A - D R 的

9、表达有家族遗传性， 有的家族表现为 HL A - D R 的高表达， 有的家族则表现为低表达， 此种特 性能遗传数代。服用泼尼松龙、 环抱素等免疫抑制 剂不会 降低单核细胞上 H L A - D R 的表达。 B o e l e n s 等 证实， 富含谷氨酞胺的肠内营养能够 增加创伤患者单个核细胞表面 HL A - D R的表达。 而体育运动、 锻炼对 H L A - D R的表达无影响 1 2 1 在感染性疾病、 外科手术后、 创伤、 烧伤、 自身免疫 性疾病、 肿瘤、 先天性或获得性免疫缺陷疾病等情 况， 单个核细胞 H L A - D R的表达也明显降低 5 - 9 单个核细胞上 HL

10、 A - D R表达降低常提示人体的免 疫防御受到损害， 因而， 单个核细胞H L A - D R表达 的动态变化被普遍认为是上述疾病预后的重要指 标， H L A - D R持续的低表达常提示预后不佳。 五、 单核细胞 H L A - D R的表达与感染性疾病 德国学者K l a u s 等， 3 对脓毒症及外科术后患 者单个核细胞上 HL A - D R蛋白的表达量进行了前 瞻性、 纵向研究， 结果表明， 脓毒症患者外周血单个 核细胞H L A - D R的阳性率明显低于健康人群， 通 常在发病的早期即可显著的下降 5 0 ， 但在随后 的7 天内， 逐渐恢复， 甚至在第 5 -7 d 超

11、过发病最 初的水平， 且存活组与死亡组之间无任何差异。而 在发病的第2 周， 单个核细胞上H L A - D R蛋白表 达的变化决定了患者的预后， 存活组表现为单个核 细胞上 HL A - D R的表达持续增加， 直至在第 1 4 d 恢复至正常范围; 死亡组则再次下降 5 0 %左右。 对于外科手术后的患者， 恢复顺利， 无任何并发症 者， 其单个核细胞上 HL A - D R的变化仅表现为术 后第 1 天微弱的降低， 在随后的 1 4 d内逐渐恢复 至正常。K l a u s同时指出外周血单个核细胞 HL A - D R变化的趋势对判断脓毒症患者的预后至 关重要， 而不是 H L A -

12、D R表达的比率。法国学者 T u l z o 和P a n g a u l t 等 “ ， 则采用流式细胞仪和定 量逆转录P C R方法观察到， 所有感染患者在病程 的早期， 外周血单个核细胞表面 H L A - D R的表达 均是降低的， 且持续的低表达若长达 6 d 则提示存 在继发感染或增加死亡的可能。同时， 他们发现败 血症休克时内源性可的松水平的升高， 引起II 类反 式激活蛋白( c l a s s II t r a n s - a c t i v a t o r , C I I T A ) 的异 构体工 和m的下调， 继而减少了C I I T A m R N A的 水平， 可能

13、是在转录水平减少单个核细胞上 H L A - D R 表达的一种新的机制。L e k k o u 等 1 5 认为， 单 个核细胞上 HL A - D R蛋白表达的变化不仅在严重 感染的患者刚人院时， 且可在整个病程中都可以作 为判断预后的一种动态的指标。 六、 HL A - D R与细胞因子 炎症过 程是机体对感染产生的重要 反 应 1 5 , 1 6 。 单个核细胞在其中起着中心作用， 它能 分泌大量的致炎因子， 如肿瘤坏死因子( t u m o r n e c r o s i s f a c t o r , T N F ) 、 白介素( i n t e r l e u k i n , I

14、 L ) - I 等， 帮助清除人侵的病原微生物， 但过度的分泌又 会导致患者发生多器官功能衰竭， 增加病死率。在 炎症过程中， 产生致炎因子的同时， 机体也会伴随 着分泌一定数量的抗炎因子， 以调节过度的炎症反 应给机体带来的伤害。抗炎因子有肿瘤生长因子 ( t u m o r g r o w t h f a c t o r , T G F ) , I L - 4 , I L - 1 0 等， 它 们 能够抑制活化的巨噬细胞和单核细胞合成致炎因 子， 体外试验证实， I L - 1 0能降低单个核细胞上 HL A - D R的表达， I L - 4则能通过下调细胞膜上 T o l l 样受体

15、( t o l l - l i k e r e c e p t o r , T L R ) 2和 T L R 4 , 使单个核细胞失活。T G F - 日 : 则能和I L - 1 0 联合， 共同抑制7 - 干扰素( i n t e r f e r o n , I F N - 1 ) 在转录水平 对各种细胞表面H L A - D R的诱导表达。 七、 HL A - D R与老年 随着年龄的增长， 感染、 肿瘤、 自身免疫性疾病 的发病机率随之增高， 体液免疫、 细胞免疫反应也 随之改变 。法国学者Mo r v a n 等 1 s 采用流式细 胞仪的方法， 观察了年龄对外周血单核细胞和淋巴 细

16、胞 H L A表达的影响情况， 结果表明， 老年人群 与青年人群比 较， 尽管表达H L A - D R产物的T细 胞比例是增加的， 但表达在每个T细胞上的H L A - D R 分子数量则是减少的; B细胞上 H L A - D R的 抗原结合位点的数量虽无变化， 但表达的H L A - D R 分子的 B细胞比率则是显著地减少。意大利的 G i n a l d i 等 1 7 则认为免疫反应效率降低的原因绝 大部分是由于T细胞的改变。 、他们对2 0 例8 2 - 1 0 0 岁健康老年人和 1 5 例 2 5 -5 0 岁健康成年人 进行了对照研究， 采用定量的三色流式细胞仪方 法， 检

17、测随着年龄的增长， T细胞亚群的分类情况 及 T细胞上最常见的抗原和豁附分子表达的变 化， 结果表明， 老年人群中， 表达 H L A - D R的 C D 3 + 淋巴细胞的比率是增加的， 但 C D 3 十 淋巴细 胞膜表面的H L A - D R的平均荧光强度则显著低于 青年人， 证实了T细胞在激活过程中存在着异常， 6 3 6中华老年医学杂志 2 0 0 5 年 8 月第2 4 卷第 8 期C h in J G e r i a t r , A u g u s t 2 0 0 5 , V o l . 2 4 , N o . 8 是老年人免疫功能下降的主要原因之一。加拿大 和美国的学者比较

18、了衰弱的老年人和健康的青年 人之间3 3 种免疫指标的不同， 结果表明， T细胞上 H L A - D R的表达， 老年人群比年轻人群高2 倍C l s 7 , 这种改变可能与体内T N F - a 的水平相关。德国学 者也证实， 老年人同年轻人相比， 其表达H L A - D R 的C D 3 + T淋巴细胞是增加的， 但引起其增加的是 I F N - Y ， 而非T N F - a 2 0 1 。细胞表面 H L A - D R的表 达与老年人各种类型疾病的报道尚不多见。 八、 研究与治疗展望 人类的 HL A系统与多种疾病之间的联系越 来越受到人们的关注。 单个核细胞上H L A - D

19、 R表 达的下降提示机体免疫麻痹、 免疫抑制的状态， 与 感染性疾病的预后有着密切的关系。单个核细胞 上 H L A - D R的表达与预后之间显著的联系， 提示 能否通过改善或恢复感染患者单个核细胞上 H L A - D R的表达， 阻止感染的恶化， 提高患者的生 存率。目前， 已知 I F N - Y 、 重组人粒一 单细胞刺激因 子 2 1 .2 2 1 , I L - 1 0 抗 体 16 等 制 剂 能 增强 单 个 核 细 胞上 H L A - D R的表达， 但大规模的临床试验尚未能进 行 。 参考文献 1 E l i s a b e t h P, T h o ma s S ,

20、Ma r i a P , e t a l . C y t o k i n e p r o f i l e a n d c o r r e l a t i o n t o t h e A P A C HE H i a n d MP M 1 1 s c o r e s i n p a t i e n t s w i t h s e p s i s . A m J R e s p i r C r i t C a r e Me d , 1 9 9 7 ， 1 5 6 : 8 2 5 - 8 3 2 . 2 J a n e w a y C A, T r a v e r s P , Wa l p o r

21、t M, e t a l . A u t o i m mu n i t y a n d t r a n s p l a n t a t i o n . I m m u n o b i o l o g y 5 t h . N e w Y o r k ; G a r l a n d P u b l i s h i n g , 2 0 0 1 . 5 0 1 - 5 5 1 . 3 胡洁.H L A与骨髓移植.福建医药杂志， 2 0 0 2 , 2 4 ; 8 9 - 9 3 . 4 G i n a l d i L, D e Ma r t i n i s M, Mo d e s t i M, e t

22、 a l . I m m u n o p h e n o t y p i c a l c h a n g e s o f T l y m p h o c y t e s i n t h e e l d e r l y . G e r o n t o l o g y , 2 0 0 0 , 4 6 : 2 4 2 - 2 4 8 . 5 Hy n n i n e n , Ma r i a , P e t t i l a， e t a l . P r e d i c t i v e v a l u e o f m o n o c y t e h i s t o c o m p a t i b i

23、l i t y l e u k o c y t e a n t i g e n - D R e x p r e s s i o n a n d p l a s m a i n t e r l e u k i n - 4 a n d一 1 0 l e v e l s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s w i t h s e p s i s . S h o c k , 2 0 0 3 , 2 0 : 1 - 4 . 6 Me n t u l a P , K y l a n p a a - B a c k ML , K e m p p a i

24、 n e n E , e t a l . D e c r e a s e d H L A ( h u m a n l e u c o c y t e a n t i g e n ) - D R e x p r e s s i o n o n p e r i p h e r a l b l o o d m o n o c y t e s p r e d i c t s t h e d e v e l o p m e n t o f o r g a n f a i l u r e i n p a t i e n t s w i t h a c u t e p a n c r e a t i t i

25、 s . C l i n S c i e n c e , 2 0 0 3 , 1 0 5 : 4 0 9 - 4 1 7 . 7林洪远， 郭旭生， 姚咏明， 等.C D 1 4 ( +) 单核细胞人类 白细胞抗原一 D R预测脓毒症预后及指导免疫调理治疗 的初步临床研究.中国危重病急救医学， 2 0 0 3 , 1 5 : 1 3 5 - 1 3 8 . 8 S a e n z J J , I z u r a J J , Ma n r i q u e A, e t a l . E a r l y p r o g n o s i s i n s e v e r e s e p s i s v i

26、 a a n a l y s i n g t h e m o n o c y t e i mmu n o p h e n o t y p e . I n t C a r e Me d , 2 0 0 1 , 2 7 : 9 7 0 - 9 7 7 . 9 O c z e n s k i W , Kr e n n H， f i l c h R, e t a l . HL A - D R a s a m a r k e r f o r i n c r e a s e d r i s k f o r s y s t e m i c i n f l a m m a t i o n a n d s e

27、p t i c c o m p l i c a t i o n s a f t e r c a r d i a c s u r g e r y . I n t C a r e Me d , 2 0 0 3 , 2 9 : 1 2 5 3 - 1 2 5 7 . 1 0 Wi l l i a m G C . T h e h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e n s a n d t h e i r r e l a t i o n s h i p t o i n f e c t i o n . A m J S u r g e r y , 1 9 9 3 ，

28、1 6 5 ( S u p p l ) : 7 5 S - 8 1 S . 1 1 B o e l e n s P G, H o u d ij k A P , F o n k J C , e t a l . G l u t a m i n e - e n r i c h e d e n t e r a l n u t r i t i o n i n c r e a s e s HLA- DR e x p r e s s i o n o n mo n o c y t e s o f t r a u ma p a t i e n t s . J N u t r , 2 0 0 2 , 1 3 2

29、: 2 5 8 0 - 2 5 8 6 . 1 2 K a p a s i Z F , O u s l a n d e r J G, S c h n e l l e J F , e t a l . E f f e c t s o f a n e x e r c i s e i n t e r v e n t i o n o n i m mu n o l o g i c p a r a m e t e r s i n f r a i l e l d e r l y n u r s i n g h o m e r e s i d e n t s . J G e r o n t o l A B i

30、o l S c i Me d S c i , 2 0 0 3 , 5 8 : 6 3 6 - 6 4 3 . 1 3 K l a u s T, Mo n i k a HG, A l b e r t S , e t a l . C o i n c i d e n c e o f p r o - a n d a n t i - i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e s i n t h e e a r l y p h a s e o f s e v e r e s e p s i s : l o n g i t u d i n a l s t u d y o

31、 f m o n o n u c l e a r h i s t o c o m p a t i b i l i t y l e u k o c y t e a n t i g e n - D R e x p r e s s i o n , p r o c a l c i t o n i n , C - r e a c t i v e p r o t e i n , a n d c h a n g e s i n T - c e l l s u b s e t s i n s e p t i c a n d p o s t o p e r a t i v e p a t i e n t s .

32、 C r i t C a r e Me d , 2 0 0 2 , 3 0 : 1 0 1 5 - 1 0 2 3 . 1 4 L e T u l z o Y, P a n g a u l t C , A m i o t L , e t a l . Mo n o c y t e h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e n - D R t r a n s c r i p t i o n a l d o w n r e g u l a t i o n b y c o r t i s o l d u r i n g s e p t i c s h o c k

33、. A m J R e s p i r C r i t C a r e Me d , 2 0 0 4 ， 1 6 9 : 1 1 4 4 - 1 1 5 1 . 1 5 L e k k o u A, K a r a k a n t z a M, Mo u z a k i A, e t a l . C y t o k i n e p r o d u c t i o n a n d m o n o c y t e HL A - D R e x p r e s s i o n a s p r e d i c t o r s o f o u t c o m e f o r p a t i e n t

34、s w i t h c o m m u n i t y - a c q u i r e d s e v e r e i n f e c t i o n s . C l i n D i a g n L a b I m m u n o l , 2 0 0 4 , 1 1 :1 6 1 - 1 6 7 . 1 6 F u me a u x T, P u g i n J J . R o l e o f i n t e r l e u k i n - 1 0 i n t h e i n t r a c e l l u l a r s e q u e s t r a t i o n o f h u ma

35、n l e u k o c y t e a n t i g e n - D R i n m o n o c y t e s d u r i n g s e p t i c s h o c k . A m J R e s p i r C r i t C a r e Me d , 2 0 0 2 ， 1 6 6 :1 4 7 5 - 1 4 8 2 . 1 7 G i n a l d i L, D e Ma r t i n i s M, Mo d e s t i M, e t a l . I m m u n o p h e n o t y p i c a l c h a n g e s o f T

36、 l y mp h o c y t e s i n t h e e l d e r l y . G e r o n t o l o g y , 2 0 0 0 , 4 6 : 2 4 2 - 2 4 8 . 1 8 L e Mo r v a n C L , C o g n e M, T r o u t a u d D, e t a l . Mo d i f i c a t i o n o f H L A e x p r e s s i o n o n p e r i p h e r a l l y m p h o c y t e s a n d m o n o c y t e s d u r

37、i n g a g e i n g . Me c h A g e i n g D e v , 1 9 9 8 , 1 0 5 : 2 0 9 - 2 2 0 . 1 9 F a h e y J L , S c h n e l l e J F , B o s c a r d i n J ，e t a l . D i s t i n c t c a t e g o r i e s o f i m m u n o l o g i c c h a n g e s i n f r a i l e l d e r l y . Me c h A g e i n g D e v , 2 0 0 0 , 1 1

38、 5 : 1 - 2 0 . 2 0 B o r n J , Ut h g e n a n n t D, D o d t C , e t a l . C y t o k i n e p r o d u c t i o n a n d l y mp h o c y t e s u b p o p u l a t i o n s i n h u ma n s . An A g e i n g D e v , 2 1 Ni e r h a u s A, i m m u n o p a r a l - ma c r o p h a g e a s s e s s m e n t d u r i n g

39、 n o c t u r n a l s l e e p . a g e d M e c h 1 9 9 5 , 8 4 Mo n t a g y s i s b y 1 1 3 - 1 2 6 . B, Ti mml e r r e c o mb i n a n t N, e t a l . R e v e r s a l o f h u ma n g r a n u l o c y t e c o l o n y - s t i mu l a t i n g f a c t o r i n p a t i e n t s w i t h s e v e r e s e p s i s .

40、I n t C a r e Me d , 2 0 0 3 , 2 9 : 6 4 6 - 6 5 1 . 2 2 D r o s s o u - A g a k i d o u V, K a n a k o u d i - T s a k a l i d o u F , S a r a f i d i s K, e t a l . I n v i v o e f f e c t o f r h GM- C S F a n d r h GC S F o n mo n o c y t e HL A - D R e x p r e s s i o n o f s e p t i c n e o n a t e s . C y t o k i n e , 2 0 0 2 ， 1 8 : 2 6 0 - 2 6 5 . ( 收稿日 期: 2 0 0 4 - 0 8 - 3 0 ) ( 本文编辑: 阳俊琴)