磷酸钙骨水泥的生物学性能.pdf

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1、磷酸钙骨水泥的生物学性能/ 黄琪等 5 1 磷酸钙骨水泥的生物学性能 黄琪阮孜炜李东 旭 ( 南京工业大学材料科学与工程学院， 南京2 1 0 0 0 9 ) 摘要寻求修复各种原因引起的骨组织缺损、 崎形的新型材料和技术一直是生命科学和生物材料科学领域的 一个重要课题。 磷酸钙骨水泥具有良 好的生物相容性、 骨引导活性和生物降解性， 具有一定的杭压强度， 是一种较理 想的骨移植替代材料。 关键词磷酸钙骨水泥 生物相容性 生物降 解 载体 B i o l o g i c a l P r o p e r t i e s o f C a l c i u m P h o s p h a t e C e

2、 m e n t HU A N G Q i R U A N Z i w e i L I D o n g x u ( M a t e r ia l s S c i e n c e a n d E n g i n e e r i n g , C o l l e g e o f N a n j in g U n i v e r s i t y o f T e c h n o l o g y , N a n j i n g 2 1 0 0 0 9 ) A b s t r a c t T h e r e s e a r c h o n n e w m a t e r ia l s a n d t e c

3、 h n i q u e s t o r e p a i r d e f e c t a n d d e f o r m i t y o f b o n e t i s s u e , w h i c h c a u s e d b y v a r i o u s d i s e a s e , i s a n im p o r t a n t c h a l l e n g e i n l i f e s c i e n c e a n d b i o m a t e r i a l s c i e n c e . Wi t h e x c e l l e n t b i o c o m p

4、 a t i - b i l i t y , o s t e o c o n d u c t iv e p r o p e r t i e s , b i o d e g r a d a t i o n a n d a h i g h c o m p r e s s i v e s t r e n g t h , C P C c a n b e a n i d e a l b o n e s u b s t i - t u t e , a n d i t s c l i n i c a l u s e i n f u t u r e s e e m s p r o m i s i n g .

5、K e y w o r d s c a l c iu m p h o s p h a t e c e m e n t , b i o c o m p a t ib i l i t y , b io d e g r a d a t io n , c a r r i e r 0 概述 磷酸钙骨水泥( c a l c iu m p h o s p h a t e c e m e n t , C P C ) 是将两种 或两种以上磷酸钙粉体加人液相调和剂， 通过磷酸钙盐发生水 化硬化， 在人体环境和温度下转化为与人体硬组织成分相似的 经基磷灰石。 其具有: 与骨组织中的矿物质相似的X线衍射 性; 体温条

6、件下自 然固化; 可被注射于骨折或缺损区; 优 于松质骨的抗压强度; 可与宿主骨发生化学性结合; 较好的 骨传导性C l l ， 现已 被用于临床。C P C被植人骨缺损区后在被降 解吸收的同时通过骨传导作用引导新骨形成， 不具有骨诱导作 用， 固化前流动性较大， 不易控制。 目 前 C P C的研究进展很快， 特别是复合型 C P C的研究， 主 要集中在3 个方面: 复合无机物或有机物以改变 C P C的理化性 质; 复合生物活性因子以 增加骨诱导能力; 复合药物作为药物缓 释载体。 I 生物学性能 L e G e r o s L 2 将C P C的生物学特性总结为: 相似性， 与骨的 化

7、学组成相似; 可吸收性， 能随时间逐渐吸收， 并被宿主细胞 所替代; 生物活性， 可以在骨的表面形成 H A ， 与周围的松质 骨紧密、 直接、 突起样结合; 可促进细胞的功能和表达; 骨传 导作用， 能提供新骨形成的支架或模板。 1 . 1 生物安全性及生物相容性 生物材料与人体接触或植人体内 后会与人体发生复杂的反 应， 主要包括: 组织反应、 血液反应、 免疫反应以及这 3 种反应所 引起的全身反应。 目 前， 对于水泥型经基磷灰石的生物安全性评价， 我国尚未 建立国家级标准， 因此， 在进行C P C生物安全性实验时， 主要参 照医疗器械生物学评价 G l3 / T 1 6 8 8 6

8、 ) , ( G l3 / T l 6 1 7 5 和经基磷 灰石生物陶瓷( Y Y 0 3 0 5 - 1 9 9 8 中对骨内植人材料的实验要求。 但是， 以 上评价标准中涉及的生物学性能评价都只停留在整体 水平和细胞水平， 尚未深人到分子水平。随着分子生物学的发 展， 上述评价标准日 显单薄， 生物材料的分子生物相容性评价十 分必要L 3 1 。 V er onMH 4 1. V e r o n M H 认为， 生物材料只有在分子水平的基 因表达方面产生了影响， 才会表现出细胞水平和整体水平的变 化， 分子水平的变化要早于细胞和整体水平， 所以说分子水平的 评价更灵敏。因此， 2 0 世

9、纪9 0 年代， 该领域的学者们就提出了 分子生物相容性的概念C s 7 目 前对生物材料的生物相容性评价方法主要有两类: 一类 是动物体内实验， 即将材料植人体内， 分阶段将植人体与周围组 织取出， 做组织学检查， 观察材料及周围组织病理变迁， 评价组 织相容性; 另一类是体外实验， 即观察材料或材料浸提液对组织 细胞生长、 代谢及增殖的影响， 生物材料的毒性与其在体内的相 容性密切相关困， 其有敏感性高、 重复性好、 简便易行、 易于进行 定量分析等优点 3 o J o h s o n 认为在区别生物材料的毒性及对 细胞的影响方面， 体外实验较体内植人更敏感。 生物安全性实验主要包括以下几

10、方面: ( 1 ) 皮内和皮肤刺激实验按计分标准进行判断， 致敏实验观 察激发部位反应， 依据G B / T 1 6 8 8 6 . 1 0 - 2 0 0 。 标准。 ( 2 ) 热原实验依据G B / T 1 6 1 7 5 . 1 2 - 9 6 标准及 中国药典 二 部1 9 9 5 。 ( 3 ) 急性全身毒性实验是研究当机体一次接触大剂量的某 * 江苏省研究生创新基金; 国家“ 9 7 3 ” 项目 性能调节辅助胶凝组分的 研究( 编号2 0 0 1 C B 6 1 0 7 0 3 ) 黄琪: 女， 1 9 7 8 年生， 硕士生， 主要研究方向为磷酸钙骨水泥的生物相容性李东旭:

11、通讯联系人， 教授E - m a i l : d o n g x u l is i n a . c o rn 万方数据 5 2材料导报2 0 0 5 年 7 月第1 9 卷第7 期 一外来化合物后， 观察在短时间内对动物所引起的快速而剧烈 的中毒效应的一种实验方法， 通常以实验动物的死亡为主要指 标， 参照G B / T 1 6 8 8 6 . 1 1 - 1 9 9 7 标准。 ( 4 ) 溶血实验做体外实验， 测定红细胞溶解和血蛋白游离的 程度。正常情况下血浆中的红血蛋白含量很少， 但是如果有一 些毒害化学物质存在， 就会破坏红细胞膜造成溶血。 若试样的 溶血率小于 5 0 0 ， 说明

12、C P C浸出液不引起溶血， 依据 G B / T 1 6 1 7 5 . 1 1 - 9 6 标准。 ( 5 ) 体外细胞毒性实验是将一定量 C P C浸提液加人细胞培 养液中， 培养 L - 9 2 9 细胞， 通过对 L - 9 2 9 细胞生长和增殖影响的 观察， 评价C P C对细胞的潜在毒性作用。细胞毒性是评价细 胞、 生物材料之间作用的最重要的参数。检测生物材料毒性， 细 胞系比 原代细胞灵敏、 准确 9 。按G B / T 1 6 8 8 6 . 5 - 2 0 0 3 及G B / T 1 6 1 7 5 . 4 - 9 6 标准， 采用新鲜培养基作浸提介质， 选用 L -

13、9 2 9 小 鼠成纤维细胞， 用倒置显微镜观察细胞形态， 并摄影对比， 细胞 计数以判断细胞的相对增殖度( R G R ) ， 根据细胞形态分析标 准p o 和反应分级标准 1 0 . 1 1 把R G R值转换成。 -5 级反应以评 定材料毒性反应程度。实验结果为 0 或 1 级反应为合格; 实验 结果为2 级反应的， 应结合细胞形态分析， 综合评价; 实验结果 为3 -5 级反应为不合格。 ( 6 ) 短期肌肉内植人局部反应试验按 G B / T 1 6 8 8 6 . 6 - 1 9 9 7 及G B / T 1 6 1 7 5 . 1 3 - 9 6 标准， 肉眼及镜下观察材料周围组

14、织反 应。根据肌肉植人实验的炎性分级标准和纤维囊腔分段标 准 10 . 1 1 进行评定。 判定标准: 植人1 4 天后炎性反应程度应不 大于班 级， 囊腔形成至少为W 级， 植入2 8 天后炎性反应程度应不 大于II 级， 囊腔形成至少为m 级。供试品和对照品组织学观察比 较， 供试品反应程度超过对照品的组织切片数不得多于1 / 4 0 ( 7 ) 遗传毒性试验采用生理盐水作浸提液 T A 9 7 , T A 9 8 , T A 1 0 0 和T A 1 0 2 为试验菌株， 采用标准平皿掺人法， 将样品浸提 液分为5 个剂量组， 同时设自 发、 浸出液溶剂、 阳性剂进行平等试 验比较， 按

15、G B / T 1 6 8 8 6 . 3 - 1 9 9 7 和G B / T 1 5 1 9 3 . 5 - 9 4 进行判断。 G r u n ig e : 等 ， 2 进行了C P C的 生物安全性实验。 体外实验 包括溶血实验、 鼠急性毒性实验、 小鼠纤维母细胞克隆实验及 A m e s 实验; 体内实验包括豚鼠皮下植人、 大鼠胫骨内植人实 验。结果显示， C P C对离体细胞无毒性或致突变作用， 组织学 上未见动物体不良的组织细胞反应。7 周后， 植人的C P C未见 吸收， 被紧紧地固定于骨洞内。I . 1 Y W等 13 报道了一种新型的 可用于治疗椎体骨折及椎体骨质疏松的可注

16、射型 C P C 。其生 物相容性研究结果是: 细胞毒性实验 I 级( 无毒性) ， 溶血率为 1 %( 无溶血) 。 注射后的C P C 强度和疲劳载荷分别是完整骨的 1 1 2 %和9 5 ， 类似于正常骨组织。孙明林等 14 研究的C P C / B MI 动物实验表明材料无毒， 不含致热原， 体外实验不引起溶 血反应， 对凝血功能无明显影响。植人兔或小鼠肌袋内未检测 出特意性抗体， 组织学检查未见免疫排斥反应， 对肌肉无刺激作 用且对体外培养的细胞增殖没有明显抑制作用。 1 . 2 骨传导活性 C P C的成骨效应在于它的骨传导活性， 植人体与骨组织形 成骨性连接， 新骨以爬行替代的方

17、式生长。 C o s t a n t i n o 等 1s 将 C P C 植人猫的皮下和肌肉组织内， 只有植人物吸收而无新骨形 成， 植入颅骨骨膜下则有新骨形成， 并伴有植人物吸收， 证明 C P C只有骨传导性而无骨诱导性。骨诱导的定义是: 材料诱导 间充质细胞直接分化为骨母细胞、 成软骨细胞或成骨细胞， 最后 形成骨组织的现象。骨诱导性能使一般不能愈合的缺损修复。 骨传导是指骨组织沿植人体表面或其内部孔隙攀附延生的现 象。骨传导描述了生物材料在骨环境中引起的一种积极的长期 的宿主反应， 其发生条件除与材料本身的性质和结构有关外， 植 人体还必须植人骨内或与原骨接触， 才得以使存在于外骨

18、膜中 骨生长所必需的成骨细胞等从植人体一 骨界面向植人体迁移， 新 骨组织沿植人体爬行生长， 植人体在骨传导中起着一种骨架或 桥的作用。骨传导有利于加速骨缺损的愈合， 并促进植人体和 原骨间的结合。 1 . 3 生物降解性 生物降解是指材料在生理环境中逐渐衰变， 并被机体吸收、 利用或排出体外的过程， 是一个多种因素共同作用的复杂过程， 含物理作用和化学作用。 具有生物降解特性的钙磷系统多孔生物陶瓷是骨缺损修复 的理想材料， 其原因是所降解的钙磷成分可参与骨缺损局部的 骨重建和人体的钙磷代谢， 且降解产生的空间又为骨组织的不 断长人提供了条件。C P C具有生物降解性且降解速率和新骨 生成速率

19、相协调， 降解产物为 H A颗粒。 C P C的降解过程开始 于材料的化学溶解和侵蚀分裂， 溶解后形成的大量 H A P晶体 颗粒， 一部分直接参与局部新生类骨质的钙化， 另一部分则经由 髓腔及哈佛氏管运输进人代谢系统 1 s 。在骨修复的起始阶段， 骨水泥在骨缺损部位提供一个中间层， 随着骨修复的进行， 这一 中间层不断被降解吸收， 在生物体内诱发新生骨的生长， 并逐渐 被新生骨替代。 新骨的形成和向材料内部的长人加速了材料的 溶解和降解， 而材料本身释放出来的钙离子又参与新骨的形成， 为新骨的形成和钙化提供了物质条件和生长空间。两者相互协 调， 互相促进， 材料逐渐消失， 骨组织不断长人，

20、 材料最终完全被 骨组织所替代， 完美修复骨缺损， 可实现从无生命的材料向有生 命的骨组织的转化。P io l e t t i 等 1 7 发现在降解过程中产生的 C P C 微粒能降低成骨细胞的生存能力、 增殖能力和产生细胞外 基质的能力， 每个成骨细胞最多能耐受5 0 个C P C 微粒， 微粒直 径越小， 对成骨细胞的影响越大。由于C P C的溶解度很小， 降 解过程非常缓慢， 因而不会造成血液中钙磷水平的波动。 以 多 孔汗 T C P ( 仔 磷酸三钙) 为 例来具体说明 钙磷系统骨修 复材料的降解机理。T C P的生物降解主要有 2 条途径: 在体液 中的溶解和被破骨细胞与吞噬细胞

21、吞噬消化。体外模拟溶解实 验证明， 多孔T C P 材料在植人区的组织液中有一定溶解性， 在 酸性环境中 溶解量最大。有两种细胞可能参与T C P陶瓷生物 的降解， 即破骨细胞和吞噬细胞。破骨细胞为体内对活骨组织 进行吸收的细胞。 其骨吸收过程为: 破骨细胞首先粘附于骨表面形成一个封 闭吸收区， 细胞内代谢产生( ( 2， 溶于水中形成 H 2 C 0 3 ， 电解后 再形成 H + 十H C 衡 。全部过程由细胞内碳酸醉酶( C A ) 催化 完成。 细胞内的H + 再通过细胞膜上耗能质子泵( H +一K +- A T P酶) 转移至细胞外封闭的吸收区， 形成局部酸性环境， 由于 H + 的

22、活化作用， C a t + 与P O ; -的牢固结合被解离: C a 3 ( 尸 以) : +2 H+ -C a + +2 C a HP O , -3 C a 2 + +2 P O , “ 一 +2 H+ 破骨细胞表面众多手指样突起形成的皱折边缘具有较强的吸收 能力， 使解离的钙磷成分迅速转移而使化学平衡向C a 3 ( P O , ) z 万方数据 磷酸钙骨水泥的生物学性能/ 黄琪等 5 3 解离方向进行。 另一方面， 体内巨 噬细胞也对R一T C P 的生物降解产生很 大的 作用。巨噬细胞对汗 T O 陶瓷的降解有细胞内降解和细 胞外降解两种方式。当巨噬细胞遇到较小的仔 T C P陶瓷颗

23、粒 ( 小于巨噬细胞) 时， 它们在多种水解酶的作用下进行细胞内降 解， 并且细胞内降解后产生的C a , P 0 4 “ 一 可被转运到细胞外; 对于 直 径大于巨 噬细 胞的仔 T C P 陶瓷颗粒或颗粒团， 则进行细 胞外降解， 其机理同破骨细胞作用相似。 T C P 材料降解后释放的C a , P可参与植入区的新骨形成， 被成骨细胞摄取， 构成新骨基质中的无机成分。同时， 释放的 C a , P还可刺激局部新骨形成， 发挥成骨作用。 加广阔的前景。 工程化骨的研究深化了材料科学与生命科学的 交叉与融合， 从仿生出发的骨修复材料的研究与开发将面临更 大的机遇和挑战。 2 作为药物载体和细

24、胞载体的研究 与其他硬组织替代材料相比， C P C具有良好的自行固化 性、 可塑性、 生物相容性、 生物安全性、 可降解性、 骨传导性， 且反 应不生热， 大大减轻了对周围组织的损害。尤其是随着快速凝 固型、 可注射型、 抗水型等新型C P C的问世， 越来越显示出其广 阔的应用前景。 许多骨骼疾病如炎症、 肿瘤等手术后可导致骨缺损。应用 既能填充缺损又能长时间释放治疗药物使药物能在局部缓慢释 放以 保持局部高水平的药物浓度的生物材料修复是最理想的治 疗方法， 对防止骨肿瘤术后复发、 加速骨愈合、 促进新骨再生等 方面具有很好的临床意义。P MM A曾被用于这方面， 但存在许 多缺点， 如聚

25、合时放热， 不能与骨组织生物连接， 无降解活性， 新 骨不能长人， 残留的单体有毒性。C P C可以克服上述缺点， 有 望成为理想的药物缓释载体。所载药物的种类目前主要有三 类: 抗生素、 抗肿瘤药和生物活性物质。王传军等， s 用载药 6 . 5 % 妥布霉素的C P C 进行动物实验， 载药的C P C 仍然保持了 良 好的生物相容性、 骨传导作用和生物降解性。 抗肿瘤药物的 载药试验国内尚未见报道， 国外T a h a r a s 报道将载有1 0 m g / k g 顺铂( C D D P ) 的C P C 植人到成年家兔的骨骼中， 检测局部铂的 浓度， 发现6 周后局部仍可维持较高的

26、浓度， 产生持续的抑瘤效 果， 并且副作用低。 在组织工程领域， 人们正努力寻找一种理想的细胞载体。 有学者已尝试应用 C P C作为细胞载体， 但相关报道较少。S i - m o n 等 2 0 将成骨样细胞与微球形的C P C结合， 并将细胞进行 培养， 结果细胞可较好地粘附、 增殖并保持活性。该实验为 C P C成为组织工程化骨的载体提供了理论基础。 3 结语 磷酸钙骨水泥在骨修复材料研究中占有重要地位。研究者 从生物相容性和骨传导性出发， 选用不同的磷酸钙盐， 并与天然 或人工合成高分子复合， 或在其中添加纤维以增加其强度， 转载 生物活性物质增加其诱导成骨能力， 使磷酸钙骨水泥的强度

27、、 生 物相容性等各项性能更接近活体骨。目前， 无机钙基生物活性 材料与高分子复合材料， 基本上是无机颗粒与聚合物的机械混 合， 复合材料两相间缺乏化学键合， 材料的性能优化也往往只限 于聚合物的结晶化。如何增强无机分散相与有机基质间的相互 作用， 是此复合材料的研究关键。随着对骨结构研究的深人， 材 料复合方法的改进， 有机一 无机复合骨替代材料的发展会具有更 参考文献 1 马东洋， 薛振询， 毛天球. 骨组织修复材料和技术. 国外医学 生物工程分册， 2 0 0 4 , 2 7 ( 1 ) : 4 4 2 L e G e ro s R Z . P r o p e rt i e s o f

28、o s t e o c o n d u c t i v e b i o m a t e r ia l s : c a l - c i r m p h o s p h a t e s . C l in O rt h o p , 2 0 0 2 , ( 3 9 5 ) : 8 1 3 宁丽， 薛森， 董海宁， 等. 皮肤再生膜的生物相容性系列研究. 中国 修复重建外科杂志， 2 0 0 0 , 1 4 ( 1 ) : 4 5 4 V e ro n M H . S e l e c t i v e i n h i b i t io n o f c o l l a g e n s y n t h e s

29、 i s b y f l u o r id e i n h u m a n p u l p f ib ro b l a s t i n v i t ro . C a l c i f i e d T i s s u e , 1 9 9 3 , 5 3 : 3 8 5 C h o u LMo l e c u l a r b i o c o m p a t i b i l i t y . D c n t R e s , 1 9 9 5 , 7 4 : 1 9 0 6 P i z z o f e r r a t oAB io c o m p a t i b i l i t y t e s t i n

30、g o f p ro s t h e t i c i m p l a n t m a t e r i a l s b y c e l l c u l t u r e . B io n i a t e r i a l s , 1 9 8 5 , 6 : 3 4 6 7 P e t z o l d t RA r a p i d q u a n t i t a t iv e m e t h o d b a s e d o n m o t i l i t y o f b u l l s p e r m c e l l f o r in v i t ro t o xi c i t y t e s t i

31、 n g o f b io m a t e r i a l s . H i o m a t e - r i a l s , 1 9 8 5 , 6 : 1 0 5 8 J o h s o n H J . B i o c o m p a t i b i l i t y t e s t p ro c e d u r e s f o r m a t e r i a l s e v a l - u a t i o n in v i t r o -I c o m p a r a t i v e t e s t s y s t e m s e n s i t i v i t y . J B i o m e

32、 d Ma t e r R e s , 1 9 8 3 , 1 7 : 5 7 1 9 J o h s o n H J . B io c o m p a t i b i l i t y t e s t p ro c e d u r e s f o r m a t e r i a l s e v a l - u a t i o n i n v i t r o -o b j e c t i v e m e t h o d s t o xi c i t y a s s e s s m e n t .J B i - o me d Ma t e r R e s , 1 9 8 5 , 1 9 : 4 8

33、 9 1 0 G B / T 1 4 2 3 3 . 1 - 1 9 9 3 中华人民共和国国家标准医用输 液、 输血、 注射器具检验方法 S 1 1 G B / T 1 6 1 7 5 - 1 9 9 6 ( I C S 0 7 . 1 0 0 . 1 0 C - 4 8 ) 中 华人民共和国国家 标准医用有机硅材料生物学评价实验方法 S 1 2 G r u n i g e r S E , e t a l . E v a l u a t io n o f t h e b io c o m p a t ib i l it y o f a n e w c a l c i u m p h o s

34、p h a t e s e t t in g c e m e n t . J D e n t R e s , 1 9 8 4 , ( 6 3 ) : 2 0 0 1 3 L i Y W, e t a l . A n o v e l in j e c t a b l e b i o a c t i v e b o n e c e m e n t f o r s p i - n a l s u r g e r y : a d e v e l o p m e n t a l a n d p r e c l i n i c a l s t u d y . J B io m e d Mit e r R

35、e s , 2 0 0 0 , 5 2 ( 1 ) : 1 6 4 1 4孙明 林， 胡蕴玉， 贾新斌. 磷酸钙骨水泥/ 骨形态发生蛋白复 合人工骨的 生物相容性. 第四军医大学学报， 2 0 0 1 , 2 2 ( 1 1 ) : 1 0 0 6 1 5 C o s t a m t in o P D, F r i e d m a n C D , J o n e s K, e t a l . P l a s t R e c o n s t r S u r g , 1 9 9 2 , 9 0 : 1 7 4 1 6王文波， 陈中 伟， 陈统一， 等.自固化磷酸钙人工骨的生物学 安全 性试验研究.

36、 中国 生物医 学工程学报， 2 0 0 1 , 2 0 ( 3 ) : 1 9 8 1 7 P io l e t t i D P 厂I a k e i H, L i n T, e t a l . B i o m a t e r i a l s , 2 0 0 0 , 2 1 ( 1 1 ) : 1 1 0 3 1 8王传军， 陈统一， 张键， 等. 载药妥布霉素人工骨( 磷酸钙骨水 泥) 修复骨缺损的动物试验. 复旦学报( 医学科学版) , 2 0 0 1 , 2 8 ( 6 ) : 4 7 3 1 9 T a h a r a Y, I s h i i Y . A p a t i t e c

37、 e m e n t c o n t a i n i n g c i s -d i a r n m i n e d i - c H o ro p l a t i n u m i m p l a n t e d i n r a b b it f e m u r f o r s u s t a in e d r e l e a s e o f t h e a n t ic a n c e r d r u g a n d b o n e f o r m a t io n. O r t h o p S c i , 2 0 0 1 , 6 ( 6 ) : 5 5 6 2 0 S im o n C G J

38、 r , K h a t r i C A , Wig h t S A , e t a l . P r e l i m i n a r y r e p o r t o n t h e b io c o m p a t i b i l i t y o f a m o l d a b l e , r e s o r b a b l e , c o m p o s i t e b o n e g r a f t c o n s i s t i n g o f c a l c i u m p h o s p h a t e c e m e n t a n d p o l y ( l a c t id e - c o - g l y c o l i d e ) m i c ro s p h e r e s . J ( ) r t h o p R e s , 2 0 0 2 , 2 0 ( 3 ) : 4 7 3 ( 责任编辑林芳) 万方数据