离体猪肝体外灌注治疗暴发性肝衰竭.pdf

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1、2 1 8新脸 医科大学学报J O URNA L OF X I NJ I A N G ME D I C A L UN I V E R S I TY 2 0 0 2 J u n . ， 2 5 ( 2 ) 离体猪肝体外灌注治疗暴发性肝衰竭 邵英梅 ， 华中科技大学医学部同济医院器官移植研究所.湖北 综述陈实 ，温浩“ 审校 武汉4 3 0 0 0 0 ; z 新扭医科大学第一附属医院普外科， 新扭乌鲁木齐8 3 0 0 5 4 ) 中图分类号 : R - 3 3 2 ; RS 7 5 . 3文献标识码: B文章编号 : 1 0 4 9 - 5 5 5 1 ( 2 0 0 2 ) 0 2 - 0

2、2 1 8 - 0 2 尽管近代药物治疗肝 昏迷已取得很大进展， 但肝 昏迷的 死亡率仍很高， 约达 8 0 纬。 在并发尿毒症时， 几乎全部死亡。 因此， 有试用各种外科治疗方法对肝昏迷进行抢救， 目前公 认， 肝移植是暴发性肝衰竭( F u m i n a n t H e p a t ic F a i l u r e , F H F ) 的最有效疗法， 但由于受自身病情和供体来源的限制， 多数 F H F患者难以在有限的时间内接受紧急肝移植。国内 外学者长期致力于人工肝研究， 以期做为等待肝移植的过渡 支持手段。 然而， 早期的血液灌流、 吸附等非生物型人工肝并 未取得令人满意的结果。 临

3、床应用离体猪肝体外灌注治疗暴 发型肝衰竭的成功报道日见增多， 展现出良好的应用前景. 1 猪肝体外灌注的应用 肝的再生能力极强， 动物实验证明， 肝脏被切除 7 0 %一 8 0 0 0 ， 并不显出明显的生理紊乱， 残余的肝脏可在 3周( 大 鼠) 至8 周( 狗) 内生长至原有大小川。人的肝脏也具有明显 的再生能力， 切除肝脏 8 0 %的患者， 术后 3 周肝功能大致均 恢复正常， 肝的体积和功能完全恢复正常儒 1 年左右 2 1 暴 发性肝衰竭发生肝昏迷， 特别是急性药物中毒、 急性暴发性 肝炎及等待肝移植患者发生肝昏迷和肝移植后无功能肝， 实 际上都有少量肝细胞存活， 如此时， 利用

4、体外动物肝脏暂时 取代其功能， 渡过危险期， 可为患者提供一个等待、 恢复与再 生的机会。L i e 1 3 3 报道体外灌注用异种肝， 包括牛、 羊、 狗、 拂 拂、 猪等肝脏， 其中以猪肝最常用。 灵长目虽然和人之间的进 化关系较近， 但价格昂贵， 何养不便， 繁殖慢， 脏器偏小， 来源 稀少， 捕杀会引起伦理学上的争议和有发生逆转录病毒感染 的危险。 相对来讲， 猪有许多优越性: 价格便宜， 词养方便， 繁 殖快 ， 猪的器官大小与人相近， 捕杀它无伦理学争议， 猪的病 原体容易控制， 所以很多学者主张用猪肝作为供体闭。最近 D o n a t o 等1 5 1 测定了人、 猪、 狗、

5、兔、 大鼠等肝细胞中细胞色素 P 4 5 。的含量及其代谢能力， 以比较几种常用肝细胞的生物 代谢功能， 结果显示猪肝细胞的代谢功能与人肝细胞最为接 近 ， 优于其他肝细胞。 2 体外肝脏灌注( e x t r a c o p o r e a l l i v e r p e r f u s i o n , ECLP) 早在 1 9 5 8 年， O t t o C 6 3 就用狗肝作体外灌流， 成功地降低 了高血氨狗的血氨浓度.继动物实验成功， E is e m a n C 3 1 9 6 5 年首先将异种动物肝体外灌注抢救肝昏迷应用于临床， 次年 E i s e m a n继 续 报 道 临

6、 床 共 1 6例， 进 行 了 2 7次 灌 流。 Wa t t s J , S e n E J , A b o u n a 1 0 ) 等都有临床应用， 获得不同程度 的效果。至今， 全世界共行 1 0 0 余例， 最多 1 例用了 1 6 个肝 脏， 持续 7 6 d , 结果显示 : 这种体外辅助代谢方式， 能使血胆 红素、 肌配和血氨迅速下降， 在 1 h内 降幅度最大， 后持续 稳步下降。 且患者血清中可检测到异种蛋白， 有力地证明了 异种肝脏所发挥的作用 “ , S c h o n等 ; 2 l 报道异种肝脏体外 灌注2 0 m i n 后即产生胆汁， 第一小时每 1 0 0 g

7、 肝组织产生 2 . 6 m l , 最高可达 3 . 5 m l , 4 h后可测得血氨明显下降， 也显 示了灌注肝脏的良好功能。体外灌注治疗肝昏迷， 可很快恢 复神志， 在灌流开始后几小时内， 病人即清醒， 识人， 回答问 题a E i s e m a n U 1 3 统计1 0 0 例中， 暂时存活好转者占5 0 0 0 ， 痊愈 者占 2 0 %， 以急性暴发性肝炎、 中毒性肝炎和妊娠期所致肝 昏迷疗效较好。在应用任何药物无效以后， 应用猪肝灌流对 处于濒死状态的病人进行治疗， 可抢救约 2 0 病人， 是一个 值得临床研究与应用的方法。 3 猪肝体外灌注的免疫学障碍 超急性排斥反应是

8、目前异种移植的首要障碍， 其中受体 补体在异种移植超急性排斥反应中起关键作用， 此外， 供体 ( 猪) 组织细胞表面的补体调节蛋白与受体( 人) 补体成分不 协同， 不能抑制人补体的激活及其溶细胞作用， 也是发生异 种超急性排斥反应原因之一。人体内存在针对猪的天然抗 体， 包括人杭猪红细胞、 白细胞、 血管内皮细胞杭体， 其中最 主要的是后者。 猪血管内皮细胞表面存在人天然特异性识别 的异种抗原( X NA ) ， 即 a 一 半乳糖背( a - g a l ) ， 人体内没有， 而 自然界很多细菌有着与* - g a l 类似的抗原决定簇， 通过胃肠 道等途径侵入人体， 引起免疫反应， 使人

9、类具有杭 a - g a l 的天 然抗体。当人血进入猪器官后， 夭然抗体与猪器官内的靶抗 原结合， 通过经典途径激活补体， 攻击靶细胞， 同时由于异种 间分子不匹配使补体降解减少以及通过替代途径也可使补 体系统激活， 发生超急性排斥反应 ， 毛 。 由于补体系统在超急 性排斥反应中的重要地位， 已有人利用转基因技术修饰供体 猪， 使其表达某基因产物， 抑制补体激活或其攻击效应。 常用 的基因有人 C D 4 6 , C D 5 5 , C D 5 9 等, C D 4 6 为膜辅因子， 可与 C 3 6 , C 4 b 结合而协同I 因子降解补体， C D 5 5 为衰变加速因 子， 可加速

10、补体衰变， 抑制补体激活; C D 5 9为膜反应性溶解 抑制物， 可阻断C 5 - 9 攻膜复合体对靶细胞膜的攻击 i s 。因 此， 使用上述转基因猪肝进行体外灌注， 将有效控制超急性 排斥反应的发生， 延长灌流时间， 提高灌流质量。 Ma r k 等p 6 对比研究了分别使用转 C D 5 5 基因猪肝脏和普通猪肝脏作 体外灌注， 发现前者无超急性排斥反应的发生， 并且体外肝 脏可合成更多的补体、 尿家， 且血液酸碱平衡、 钾离子浓度更 稳定。 R o b e r t 等 1 7 则报道T用转C D 5 5 , C D 5 9 基因猪肝脏成 功地抢救了 2 位急性肝功衰竭患者， 两人均平

11、稳过渡到肝移 植， 至今健在。而实际上， 迄今为止， 在动物实验及临床应用 中尚未发现有免疫反应发生， 可能肝衰竭患者免疫功能低 下， 免疫反应发生的可能性大为降低。 但具体机理不清， 有待 今后进一步探讨与研究。 4 E L C P可能存在的问题 感染和出血是E L C P最大的并发症。 因为E l - C P为有创 万方数据 新猎医科大学学报J O UR NA L OF X I NJ I ANG ME D I CA L UNI V E R S I T Y 2 0 0 2 J u n . ， 2 5 ( 2 )219 性 操作， 病人的抵抗力低下， 感染风险加大， 而E L C P时需要 使

12、用抗凝集， 体外肝脏总有微栓形成而消耗凝血物质， 肝功 能衰竭患者凝血能力降低易出血。加强无菌操作、 抗感染治 疗， 注惫检测凝血功能可避免这些并发症。体外猪肝脏作为 外 来 抗 原 ， 湘 激 机 体 发 生 免 疫 反 应 。 但 即 使 在 间 隔 多 次 接 受E L C P的患者， 也没有再次接受抗原的超敏反应发生， 原 因可能是肝功能衰竭 患者免疫反应能力差以及猪肝脏体外 抗原被提呈机会少于体内。E L C P后， 病人血清中抗猪抗体 会有短暂升高 ， 但对长期存活病人的长期随访并没有明显的 副作用。另外 ， E L C P后 ， 病人体内抗体 A, 抗 B抗体滴度上 升， 但目前

13、肝移植绝大多数为 A B O血型相配， 所以影响不 大。猪和人亲缘关系较远， 猪肝细胞产生的很多蛋白分子与 人体不同， 如补体蛋白、 凝血因子和多种酶类。 这种分子构象 不同会导致它们与反应底物间的不匹配， 进而影响机体代 谢， 目前这方面的研究不多。但目前 E L C P目的是使患者过 渡到肝移植 ， 而 不是进 行 长期 代谢支持 ， 所 以在 没有其 他方 法 选 择时， 仍实施E L C P E s 3 , 5 展望 转基因动物的出现以及肝移植的发展使 E I . C P更加可 行， 给急性肝功能衰竭治疗带来新的希望。 同时， E L C P可作 为研究猪到人异种移植模型， 进行异种移

14、植排斥反应的发生 及防治机制研究。最近 ， 在国家“ 8 6 3 计划” 及 自然科学基金 重大项 目资助下， 我们研究所已开始转基因 E L C P研究， 随 着研究深入， 对异种移植和急性肝功能衰竭的治疗都将起到 推动作用 。 参考文献 : 5 1 4 B e n g ma r k S , O l s s o n A M, S c h r o d e r R . A c i d - b a s e , e l e c - t r o l y t e , u r e a a n d c r e a t i n i n e c h a n g f o l l o w i n g n e p h

15、 r e c t o m y a f - t e r a d r e n a l e c t o my a n d a f t e r i n f r a r e n a l v e n a c a v a l i g a t i o n i n r a t s J . A c t s C h i r S c a n d , 1 9 7 4 , 1 4 0 ( 7 ) : 5 5 1 - 5 5 5 . B e n g m a r k S . L i v e r r e g e n e r a t i o n i n t u m o r s o f t h e l i v e r M . B

16、e r l i n : S p r i n g e r V e r l a g , 1 9 7 0 . 1 8 7 - 2 0 7 . L i e TS . Tr e a t me n t o f a c t u e h e p a t i c f a i l u r e b y e x t r a c o r p o r e a i h e m o p e r f u s i o n o v e r h u m a n a n d b a b o n l i v e r M .B e r l i n ; S p r i n g e r V e r l a g , 1 9 8 0 . 2 6

17、8 . C h i c h e L, Ad a m R, C a i i l a t Z . X e n o t r a n s p l a n t a t i o n ; b a b o o n s a s p o t e n t i a l l i v e r d o n o r s ? s c i e n t i f i c a n d e t h i c a l i s s u e s J . T r a n s p l a n t a t i o n , 1 9 9 3 , 5 5 : 1 4 1 8 - 1 4 2 1 . D o n a t o MT, C a s t e l l

18、 J V, G o me z MJ . C h a r a c t e r i z a t i o n o f d r u g me t a b o l i z i n g a c t i v i t i e s i n p i g h e p a t o c y t e s f o r u s e i n b i o a r t i f i c i a l l i v e r d e v i c e s ; c o mp a r i s o n wi t h o t h e r h e p a t i c c e l l u l a r mo d e l e s J “ J H e p a

19、t o l , 1 9 9 9 , 3 1 . 5 4 2 - 5 4 9 . Ot t o J J . T h e u s e o f d o n o r l i v e r i n e x p e r i me n t a n i ma l s wi t h e l e - v a t e d b l o o d a mm o n ia J . S u r g e r y , 1 9 5 8 , 3 , 1 6 2 - 1 6 5 . E i s e m a n B . H e t e r o l o g o u s l i v e r p e r f u s i o n i n t r

20、e a t m e n t o f h e p a t - i c f a i l u r e J . S u r g e r y , 1 9 6 5 , 4 3 , 3 0 1 - 3 0 5 . Wa t t s J . He t e r o l o g o u s l i v e r p e r f u s i o n i n a c u t e h e p a t i c f a i l u r e J . B r i t J Me d , 1 9 6 7 , 2 c 2 4 1 - 2 4 5 . S e n P K. Us e o f i s o l a t e d p e r f

21、 u s e d c a d a v e r i c l i v e r i n t h e ma n - a g e m e n t o f h e p a t i c f a i l u r e J . S u r g e r y , 1 9 6 6 , 5 9 . 7 7 4 . A b o u n a G M. H e p a t i c c o m a d u e t o f u l m i n a t i n g h e p a t i t i s t r e a t - e d w i t h e x t r a c o r p o r e a i p i g - l i v e

22、 r p e r f u s i o n J . B r i t J S u r g , 1 9 6 9 , 5 6 : 2 2 3 - 2 2 6 . C h a r i s R S , C o l l i n s B H, Ma g e e j C. e t a l . B r i e f r e p o r t , t r e a t - m e n t o f h e p a t i c f a i l u r e w i t h e x v i v o p i g - l i v e r p e r f u s i o n f o l - l o w e d b y l i v e

23、r t r a n s p l a n t a t io n J . N E n g l J Me d , 1 9 9 4 , 3 3 1 : 2 3 4 - 2 3 7 . S c h o n MR. H e i l W, L e m me n s HP . X e n o g e n e i c , e x t r a c o r p o - r e a l l i v e r p e r f u s i o n i n p r i ma t e s i mp r o v e s t h e r a t i o o f b r a n c h e d - c h a i n a m i n

24、 o a c i d s t o a r o ma t i c a m i n o a c i d s J . E u r S u r g R e s , 1 9 9 9 , 3 1 ( 3 ) = 2 3 0 - 2 3 9 . E i s e ma n B . T e c h n i q u e s f o r e x t r a c o r p o r e a l a n d a u x i l i a r y l i v e r s u p p o r t J . A m S u r g , 1 9 7 0 , 3 6 ( 1 1 ) , 6 5 7 - 6 1 . T e r a j

25、 i m a H, S h i r a k a t a Y, Y a g i T . S u c c e s s f u l l o n g - t e r m x e n o p e r f u s i o n o f t h e p i g l i v e r , c o n t i n u o u s a d mi n i s t r a t i o n o f p o s t g l a n d i n E a n d i n s u l i n J . T r a n s p l , 1 9 9 7 , 6 4 : 5 0 7 - 5 1 3 . P a s c h e r A, P

26、 o e h l e i n C, S t a n g e l M. Ap p l i c a t i o n o f f o r d e l a y - i n g h y p e r a c u t e r e j e c t i o n d u r i n g i s o l a t e d x e n o g e n i e p i g l i v e r p e r f u s i o n J . T r a n s p l , 1 9 9 7 , 6 3 , 8 6 7 - 8 7 5 . Ma r k S , C a r y A. A r t i f i c i a l l i

27、v e r s u p p o r t - p i p e d r e a m o r r e a l i - t y J . N E n g l J Me d , 1 9 9 4 , 3 3 1 : 2 6 9 - 2 7 0 . R o b e r t C . R a n d a l l R . E x t r a c o r p o r e a l h c p a t i c p e r f u s i o n i n t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w it h a c u t e l i v e r f a i l u r e

28、J 1 . T r a n s p l Re v , 1 9 9 4 , 8 , 7 3 - 7 9 . A b o u n a G m, A m e n i y a H, A n d r e s s G . I m mu n o l o g i c a l s t u d i e s r e c e i v i n g r e p e a t e d a l l o g e n i c a n d x e n o g e n i c l i v e r h e m o p e r f u - , i o n J . T r a n p l , 1 9 7 4 , 1 8 : 3 8 5 .

29、收稿 日期. 2 0 0 1 - 0 5 - 2 2 1叼门幻幻上习司月幻 防口阳91巨巨llll11 -IJ工.J 勺山，口 rLL. 月 市 移植的研究进展 张 昌明综述吴 明拜张 ( 新孤 医科大学第一附属 医院胸外科 ， 新疆 铸审校 乌鲁木齐8 3 0 0 5 4 ) 中图分类号 : R 6 1 7文献标识码 : B文章编号: 1 0 0 9 - 5 5 5 1 ( 2 0 0 2 ) 0 2 - 0 2 1 9 - 0 3 肺移植术的开展为许多终末肺疾病患者提供了一种有 效的治疗方法 。近年来随着供体和受体选择的完善， 供肺的 处理保存及手术技术的发展， 高级免疫抑制剂和新生抗生素

30、 的问世以及对排异监测水平的不断提高， 肺移植术得到长足 的发展， 现对肺移植的研究进展做以下综述。 1 肺移植简史与现状 5 0 年代早期， Me t r a t 7 以及H a r d i n 等 z 分别报道T犬肺 移植的可行性。1 9 6 3 年 6 月美国Mi s s i s s i p p i 大学的 H a r d y 等 3 1 首次为肺癌合并慢性阻塞性肺病的病人进行了单肺移 植手术， 开创了异体人肺移植的历史， 虽然病人术后 1 8d 死 于肾功能衰蝎 ， 但存活期间移植肺功能 良好， 尸检移植肺无 明显组织学异常改变， 提示了人肺移植的可行性。随着移植 技术的进步， 1 9 8 3 年 1 1 月 7日由加拿大的T o r o n t o总医院 C o o p e r 等 a 7 为一位肺纤维化病人采用网膜包裹气管吻合口 技术施行右肺移植首次取得了肺移植的成功， 患者术后存活 6 年余。 此后肺移植术得到不断地开展。 9 0年代大规模进入 万方数据