磁标记反义探针对小鼠的急性毒理观察.pdf

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1、3 9 8 第3 l 卷第5 期第i 军医大学学报V 0 1 3 1 N o 5 2 0 0 9 年3 月 A C T AA C A D E M I A EM E D I C I N A EM I L I T A R I ST E R T I A E M a r 2 0 0 9 论著 磁标记反义探针对小鼠的急性毒理观察 文章编号：1 0 0 0 - 5 4 0 4 ( 2 0 0 9 ) 0 5 - 0 3 9 8 0 4 文 明，欧阳羽，柏玮，罗弋，李少林( 重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆4 0 0 0 1 6 ) 摘要：目的评价S P I O 标记的C - e r b B 2 反义寡

2、脱氧核苷酸探针对小鼠的急性毒性，为进一步将该探针用于活体M R 基因成像与靶向基因治疗奠定基础。方法6 0 只清洁级昆明种小鼠分为u 服灌胃、静脉注射、腹腔注射3 组，采用最大给 药量法，口服灌胃：总剂量为21 0 4 8m g k g ，给药容积4 0m l k g ；静脉注射：总剂量为4 3 8 5m g k g ，给药容积2 5m l k g ；腹 腔注射：总剂量为15 7 8 6m g k g ，给药容积3 0m l k g ；各组还另设2 0 只小鼠按相应方式给予等量牛理盐水作为对照。所 有实验小鼠均在2 51 ：室温下连续饲养1 4d ，观察并i d 录饲养期间小鼠的一般情况、主要

3、脏器的病理学、血常规、凝血指标 和血清主要生化指标改变。，结果在观察期间，各组小鼠均末出现死亡，仪个别m 现食欲卜降、饮水量增多、腹泻、嗜睡、 活动增加等，f E l 均在3d 内恢复正常。脏器系数尤统计学差异，肝、脾、肾、心、肺、骨髓、生殖器等主要脏器颜色、形态未见 明显异常改变，H E 染色切片肝、脾、肾、心、肺、生殖器等细胞和W r i g h t 染色的骨髓细胞均无水肿、变性、坏死等改变，普鲁 士蓝染色仅见肝、脾内分布少许蓝色铁颗粒。各组血常规、凝血指标及牛化指标尤统 f - 学差异。结论S P I O 标记的 c e r b B 2 反义寡脱氧核_ 苷酸探针对小鼠无急性毒性。 关键词

4、：反义寡脱氧核苷酸；钠米粒子；超顺磁性氧化铁；毒理实验 中图法分类号：R 一3 3 1 ；R a t ；R 9 9文献标识码：A A c u t et o x i c i t yi nm i c eo fa n t i s e n s ep r o b el a b e l e dw i t hm a g n e t i s m ，c - e r b B 2a n t i s e n s e p r o b el a b e l e dw i t hs u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x i d en a n o p a r t i c l e

5、s W E NM i n g ，O U Y A N GY u ，B A IW e i ，L U OY i ，L IS h a o l i n ( D e p a r t m e n to fR a d i o l o g y ，F i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l ，C h o n g q i n gM e d i c a lU n i v e r s i t y ，C h o n g q i n g4 0 0 0 1 6 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：O b j e c t i v e T oi n v e s

6、t i g a t et h ea c u t et o x i c i t yi nm i c eo fa na n t i s e n s eo l i g o d e o x y n u c l e o t i d e ( A S O D N ) p r o b e so fo n c o g e n ec - e r b B 2l a b e l e db ys u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x i d e ( S P I O ) n a n o p a r t i c l ei no r d e r t om a k ei tb ea

7、t a r g e tc o n t r a s ta g e n tf o rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( M R ) i m a g i n ga n dt a r g e t i n gg e n et h e r a p y M e t h - o d s T o t a l l y6 0h e a l t hc l e a n g r a d eK u n m i n gm i c ew e r er a n d o m l ya n de q u a l l yd i v i d e di n t oo r a la d m i n i s

8、t r a t i o n ， i n t r a v e n o u si n j e c t i o na n di n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o ng r o u p s A l lm i c er e c e i v e dt h em a x i m u md o s ea l t h o u g ht h r o u g h d i f f e r e n tr o u t e s T h eo r a la d m i n i s t r a t i o nw a sg i v e nw i t hat o t a ld o

9、 s eo f21 0 4 8m g k ga n dav o l u m eo f 4 0m l k g ，i n t r a v e n o u sw i t hat o t a ld o s eo f4 3 8 5m g k ga n dav o l u m eo f2 5m l k g ，a n di n t r a p e r i t o n e a li n j e c - t i o nw i t hat o t a ld o s eo f15 7 8 6m g k ga n dav o l u m eo f3 0m l k gr e s p e c t i v e l y A

10、n o t h e r6 0m i c ew h or e c e i v e d s a m ed o s eo fn o r m a ls a l i n et h r o u g hs a m er o u t es e r v e da st h ec o n t r o lg r o u p A l le x p e r i m e n t a lm i c ew e r ef e e di n 2 5o Cf o r1 4d T h e i rg e n e r a lc o n d i t i o n ，b l o o dr o u t i n ee x a m i n a t

11、i o n ，c o a g u l a t i o ni n d e x e s ，m a i nb i o c h e m i c a li n d e x e sa n dt h ep a t h o l o g i c a lm o r p h o l o g yo fm a i nv i s c e r aw e r et e s t e da n dm e a s u r e d R e s u l t s D u r i n gt h eo b s e r v a t i o np e r i o d ，t h e r ew a sn od e a t hi na l lm i

12、c e ，a n do n l yaf e wh a da p p e t i t el o s sa n di n c r e a s e dw a t e rd r i n k i n g ， d i a r r h e a ，s l e e p i n e s s ，a n dm o r ea c t i v e ，b u ta l la b n o r m a l i t i e sd i s a p p e a r e di n 3d T h e r ew a sn oa b n o r m a l i t yi n g r o s so b s e r v a t i o na n

13、 dm o r p h o l o g yo ft h el i v e r ，s p l e e n ，k i d n e y s ，h e a r t ，l u n g s ，b o n em a r r o wa n dg e n i t a l s A l l c e l l so ft h el i v e r ，s p l e e n ，k i d n e y s ，h e a r t ，l u n g s ，b o n em a r r o wa n dg e n i t a l sh a dn oe d e m a ，d e g e n e r a t i o na n d 基

14、金项目：国家自然科学基金( 3 0 0 7 0 2 3 0 ) ；取呋市r 1 然科学基金( 瞪r c 2 0 嘴B B 5 加9 ) ；重庆市卫生局医学科研项目( 0 6 2 0 2 5 ) ；霞庆医科大学优秀博十基金( 加0 6 1 8 2 ) S u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no f C h i n a ( 3 0 0 7 0 2 3 0 ) t h eN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no f C

15、h o n g q i n g ( 2 0 0 8 8 8 5 2 0 9 ) t h eM e d i c a lS c i e n t i f i c R e s e a r c hP r o j e c to fC h o n g q i n gH e a l t hB u r e a u ( 0 6 2 0 2 5 ) a n dt h eE x c e l l e n tD o c t o r 8l “ u n d so fC h o n g q i n gM e d i c a lU n i v e r s i t y ( 2 0 0 6 1 8 2 ) 作者简介：文明，男，重庆市

16、人，博十，副主任医帅副教授，卜璎从事肿瘤分子影像学方面的研究。电活：( 0 2 3 ) 8 9 0 1 2 5 5 8 。E m a i l ：l i u y u e u n 6 5 1 6 3 c o r n 通信作者：李少林，电话：( 0 2 3 ) 6 8 4 8 5 0 6 0 ；E n m i l ：s h a o l i n l i 2 0 2 s i n a c o m 收稿日期：2 0 0 8 0 7 0 6 ；修回日期：2 0 0 8 0 9 0 6 万方数据 第5 期文明，等磁标记反义探针对小鼠的急性毒理观察 3 9 9 n e c r o s i se i t h e r

17、i nH Eo ri nW r i g h ts t a i n i n g T h e r ew a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nt h eb l o o dr o u t i n ee x a n a i n a - t i o n ，c o a g u l a t i o ni n d e x e sa n db i o c h e m i c a li n d e x e si ne x p e r i m e n t a lg r o u p sa n dc o n t r o lg r o u p C o n c l

18、 u s i o n S P I Ol a b e l e dc e r b B 2A S O D Np r o b eh a sn oa c u t et o x i c i t yt om i c e ，a n db e l o n g st on o n t o x i cc o m p o u n d K e yw o r d s ：a n t i s e n s eo l i g o d e o x y n u c l e o t i d e ；n a n o p a r t i c l e s ；s u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x

19、 i d e ；t o x i c i t yt e s t 在分子影像学研究中，制备特异性好、亲和力高的 靶向探针是实现成像的关键因素f 2 。探针制备后， 除了检测其连接率、理化性质、稳定性等参数外，是否 存在毒性也是必须评价的指标之一。本研究将超顺磁 性氧化铁( s u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x i d e ，S P I O ) 标记于 c e r b B 2 癌基因反义寡脱氧核苷酸( a n t i s e n s eo l i g o d e o x y n u c l e o t i d e ，A S O D N ) ，制成A

20、S O D N 探针，通过不同 的给药方式对小鼠进行急性毒理实验，观察小鼠主要 脏器的病理学及血常规、凝血指标、血清主要生化指标 改变，评价其急性毒性，为进一步用于活体成像与治疗 靶向基囚研究打下基础。 1 材料与方法 1 1 主要材料 1 1 1 实验材料S P I O 标记的c e r b B 2 癌基因A S O D N 探 针采用化学交联法，粒径小，T 2 弛豫率高，具有超顺磁性一。1 。 1 1 2 实验动物健康清洁级昆明种小鼠1 2 0 只，1 5 2 0 月龄，体质量( 1 54 - 2 ) g ，雌雄各半，由重庆医科大学实验动 物中心提供。 1 2 实验方法 将实验小鼠分为 1

21、 服灌胃、静脉注射、腹腔注射3 组，每组 2 0 只。根据课题组的预实验数据，本实验采用最大给药量法进 行，每只小鼠的给药剂鼍为：几服灌胃组1 2h 内分3 次给药 ( 8 ：0 0 、1 3 ：0 0 、1 8 ：0 0 ) ，总剂量为21 0 4 8m g k g ，以给药容积 4 0m l f k g 调整给药浓度，3 次共灌药1m l ；静脉注射组总剂量为 4 3 8 5m g k g ，以给药容积2 5m l k g 调整给药浓度，从小鼠尾静 脉一次性注射0 4m l ；腹腔注射组1 2h 内注射3 次( 9 ：0 0 、 1 4 ：0 0 、1 9 ：0 0 ) ，总剂量为l5 7

22、 8 6m g k g ，以给药容积3 0m l k g 调整给药浓度，3 次共注射0 8m l 。此外，各组还另没2 0 只小 鼠按同样方式、同样时间给予等量的生理盐水作为对照。所有 实验小鼠均在2 5 室温下自由摄食、饮水，连续饲养1 4d 后处 死。 1 3 观察指标 饲养期间观察并记录每只小鼠的食欲及活动状况，以及有 无饮水增加、呕吐、腹泻、便血、嗜睡或死亡等_ 现。饲养期末 从每只小鼠眼球采集血液，分别置于小试管，检测血常规( 红细 胞R B C 、白细胞W B C 、血小板P L T 、血红素H ( 灌、红细胞比积 H C T 、平均红细胞体积M C V 、平均红细胞血红蛋白浓度M

23、 C H C 、 红细胞分布宽度系数R D W C V ) 、凝血指标( 凝m 酶原时间P 1 r 、 活化部分凝m 酶原时间A P T r 、纤维蛋白原F I B ) 和主要生化指 标( 谷草转胺酶A S T 、谷丙转胺酶A L T 、肌酐c r 、尿素氮B U N 、乳 酸脱氢酶L D H 、尿酸U A 、总胆红素T B I L 、总胆汁酸T B A 等) 。 随后计算每组的脏器系数( 脏器湿质量体质量) ，并在每组中 随机抽取4 只，对肝、脾、肾、心、肺、骨髓( 取自股骨) 、生殖器 ( 睾丸或卵巢) 进行病理学榆查，大体标本重点观察脏器颜色、 形态；组织切片染色均包括H E 染色( 其

24、中骨髓为W r i g h t 染色) 和普鲁士蓝染色2 种方式，重点观察细胞有无水肿、变性、坏死 以及铁颗粒沉着等情况。 1 4 统计学处理 脏器系数、血常规、凝血指标和血清生化指标以元s 表 示，组间差异统计采用完全随机没计多元方差分析，数据处理 用S A S8 0 软件。 2 结果 2 1 小鼠的一般急性毒理反应 在观察期间，实验组和对照组小鼠均未出现死亡。，口服灌 胃组当天有1 6 只出现食欲卜降和饮水量增多，3 只腹泻，2 只 嗜睡，次口全部恢复止常；静脉注射组和腹腔汴射组小鼠分别 有2 2 只、1 7 只出现活动增加、烦躁，3d 内恢复止常；对照组小 鼠无异常发现。 2 2 小鼠主

25、要脏器的病理学改变 脏器系数：各组之间无统计学差别( 表1 ) 。，大体标本观察： 4 组小鼠的肝、脾、肾、心、肺、骨髓、生殖器( 睾丸或卵巢) 组织颜 色、形态未见明显异常改变。光学显微镜卜观察：H E 染色切片4 组小鼠肝、脾、肾、心、肺、生殖器( 睾丸或卵巢) 等细胞和W r i g h t 染色的骨髓细胞均无水肿、变性、坏死等改变( 图1 A G ) ；普鲁 上蓝染色切片见3 组实验组小鼠肝、脾内均分布少许铁蓝色颗 粒( 图1 H 、I ) ，肾、心、肺、骨髓、睾丸或卵巢无异常发现。 2 3 小鼠血常规、凝血指标和血清主要生化指标 从表2 4 町见，3 种给药方式对小鼠血常规、凝血指标

26、和 主要生化指标的影响不明显，组问无显著差异( P 0 0 5 ) 。 表13 种给药方式的反义探针对小鼠脏器系数影响( i s ) 万方数据 4 0 0第三军医大学学报 第3 l 卷 A ：肝脏( H EX 4 0 0 ) ；1 3 ：脾脏( H E 2 0 0 ) ；( ：肾脏( H EX 4 0 0 ) ；D ：心脏( H E 2 0 0 ) ；E ：骨髓( W r i g h tX 10 0 0 ) ；F ：睾丸( H E 4 0 0 ) ； G ：卵巢( H EX 4 0 0 ) ；H ：肝脏( 普鲁士蓝染色4 0 0 ) ；I ：脾脏( 普鲁士蓝染色2 0 0 ) 图1 小鼠主要脏

27、器的病理学观察 表23 种给药方式的反义探针对小鼠血常规影响( n = 2 0 ，i s ) 绀别R B C ( 1 0 1 2 L )w ( ：( 1 0 9 L )P L T ( 1 0 9 I ) H G I I ( L ) H C T ( U 1 ) I 、_ I C V ( f 1 )I V l C t I ( “ ( g I )R D W C V ( ) 1 I 服对照组 7 2 0 15 8 0 4 7 8 4 1 0 9 1 3 9 4 9 0 4 9 0 O l6 7 74 - 1 32 8 1 1 30 1 3 0 0 01 口服灌胃组 7 0 O 25 7 O 77 8

28、8 9 61 3 4 5 70 4 7 士0 0 l6 8 5 2 02 8 8 70 1 2 0 0 0 6 静脉对照组 6 9 0 45 7 o 17 7 9 1 1 21 3 6 7 10 4 2 O 0 26 9 0 1 92 8 5 1 20 1 2 o 0 0 2 静脉注射组 7 2 土0 15 9 = t O 97 8 1 1 2 51 3 9 2 60 5 1 士1 0 96 8 2 O 6 2 8 8 1 40 1 1 0 0 1 3 腹腔对照组 6 8 O 65 7 ：c O 77 9 6 5 61 3 7 8 20 4 4 1 ”6 8 8 1 2 2 9 3 50 1

29、2 0 0 0 3 腹腔注射组 6 8 0 15 6 O 27 8 5 1 0 31 3 7 土5 30 4 3 士1 1 86 7 7 1 4 2 8 9 士1 l0 1 1 O 0 0 1 表43 种给药方式的反义探针对小鼠血清主要生化指标影响( n = 2 0 ，z s ) 组别A s T ( U L )A ( | 1 I 。) C r ( 斗m o l L ) B U N ( m m 0 1 L ) L D H ( L 1 )U A ( i x m o l Z l ，)T B 斗m o L L ) T B A ( 斗m o l l ，) 口服对照组 1 4 9 1 7 7 2 53 7

30、 4 4 6 7 49 8 3 0 2 28 7 2 0 7 14 1 9 7 7 9 0 61 4 6 0 4 6 7 3 1 8 8 0 1 21 6 0 0 1 4 f I 服灌胃组1 4 8 7 0 7 6 63 7 8 7 7 1 2 9 1 l 0 4 38 7 6 0 3 74 2 2 1 7 7 5 11 4 5 0 3 8 2 1 1 9 04 - 0 0 7 1 6 2 0 1 9 静脉对照组 1 4 1 5 9 7 5 83 8 4 9 4 2 99 1 9 0 0 98 6 6 0 6 14 2 7 2 0 9 5 71 4 4 8 2 5 7 l 1 8 7 0 4

31、l1 6 0 0 2 4 静脉注射组1 4 3 3 l 8 7 l4 1 3 4 5 0 99 7 5 0 8 48 8 3 0 4 94 1 8 6 7 1 1 3 31 4 1 4 0 7 3 9 1 9 1 0 1 l1 6 0 0 2 0 腹腔对照组 1 4 6 0 7 8 3 l3 7 4 64 - 6 0 49 6 6 0 4 78 9 2 0 3 24 1 9 6 3 7 2 71 4 6 0 5 5 7 9 1 9 0 0 0 91 5 6 0 2 6 堕壁堡垒f 丝! 竺：! ! ! ! ：i ! ! ：! ! ! ! ：! i ! ：堑! ! ：箜 ! ：! ! ! ! ：

32、丝 ! 垫：! ：! ：丝! 塑：! ! ! ! ： ! ：坠! ! ：堑 ! ：堑! ! ：! i 表33 种给药方式的反义探针对小鼠凝血指标影响( n = 2 0 ，i s ) 绀别PT(s)A P l T ( s )F I B ( m d L ) 口服对照组 9 2 44 - 0 2 72 2 I 1 41 6 7 3 9 【1 服灌胃组 8 8 9 0 2 92 1 74 - 1 11 6 5 2 l 静脉对照组8 9 64 - 0 2 7 2 2 4 1 11 5 9 2 2 静脉注射组 9 1 7 0 2 42 3 0 0 91 6 1 1 5 腹腔对照组9 0 8 0 1 9 2

33、 1 5 1 7 1 6 6 2 6 腹腔注射组 9 1 8 0 2 62 1 6 0 21 6 0 3 3 3 讨论 本研究根据反义基因原理6 | ，选择c e r b B 2 癌基 因作为靶基因，将S P I O 标记于A S O D N 上制成探 针h 8 9 ，拟同时用于M R 基因成像与靶向基因治疗。 但该法为氧化还原反应，反应过程中是否会出现具有 万方数据 第5 期 文明，等磁标记反义探针对小鼠的急性毒理观察 4 0 l 毒性的氧化产物或羟基自由基等，从而造成细胞损伤 或死亡刚还未知，所以，对A S O D N 探针进行急性毒理 检测十分必要。 急性毒理实验指对受试动物行一次或2

34、4h 内数 次染毒后，) I ! | l 察其中毒表现的一种方法。考虑到染毒 方式小同，毒物进入体内后被吸收的速度、吸收率和暴 露量不同，可以表现出不同的中毒反应，所以本实验选 择液体试剂3 种常见使用方式，分别进行口服灌胃、静 脉注射和腹腔注射染毒，连续观察1 4d ，尽町能多 角度、最大限度地客观评价探针对靶器官的毒性。 有关S P I O 标记A S O D N 探针的急性毒理实验，国内 外少见文献报道。仅有文献记载，S P I O 标记造血干细 胞或胚胎干细胞，没有发现短期或长期毒性反应2 ”- 。 本研究在预实验基础上，采用最大给药量法进行，剂量 远远高于临床及常见实验中所需的铁含量

35、4 | 。除r 观 察主要脏器标本并同时进行2 种方式染色外，还通过检 测血清生化指标以J ，解是否对小鼠脏器功能存在损害； 此外，考虑到可能会影响血常规或凝血指标，故也将其 纳入观察内容。实验结果显示，实验组仪在早期有部分 小鼠出现轻度中毒症状，无1 例死亡。另外，也将该探 针用于体外转染高表达c e r b B 2 癌基因的S K B r - 3 细 胞，发现对细胞形态、生长曲线均无影响。5J 。 铁是常见的无机类趋肝毒物，可造成多种多样的 肝损害，故除了采用2 种不同的染色方法莺点观察外， 还对f I L 清学指标进行测定，期望从形态及代谢两方面 了解对肝脏的毒理。同理，选择其他脏器观察

36、是因为 毒物容易使肾功能特别是分泌功能障碍，在血液循环 中损害心脏、肺组织和生殖器；此外，本探针属于纳米 级化合物，有町能在骨髓组织中沉积，故将骨髓也列为 观察组织。通过对上述脏器或组织的病理观察，未见 明显的损伤性改变，仅见到肝、脾内少量铁颗粒沉积； 血常规、凝血指标和血清学指标检测显示各组问差异 无显著性( P 0 0 5 ) ，这一切说明探针对主要脏器功 能无明显影响。 参考文献： 1 B e l l i nMF M Rc o n t r a s ta g e n t s ，t h eo l da n dt h en e w J E u rJR a d i o l ，2 0 0 6 ，6

37、 0 ( 3 ) ：3 1 4 3 2 3 2 文明，李少林磁共振成像用了：分子影像学研究 J 中围医学 影像技术，2 0 0 7 ，2 3 ( 1 ) ：1 4 7 1 5 0 3 W e nM ，L iBB ，B a iW ，e ta A p p l i c a t i o no f a t o m i cf o r c em i c r o s c o p y i nm o r p h o l o g i c a lo b s e r v a t i o no fa n t i , m n s ep r o b el a b e l e dw i t hm a g n e t i s m

38、 J M o lV i s ，2 0 0 8 ，1 4 ：1 1 4 一1 1 7 4 文明，柏玮，李必波，等S P I O 标记的反义探针磁学性能检 测 J 重庆大学学报，2 0 0 8 ，3 1 ( 8 ) ：9 5 6 9 6 0 5 文明，李必波，柏玮，等超顺磁性氧化铁标记反义寡脱氧核 苷酸探针在转染细胞磁共振成像中的应用【J j 中国医学科学院 学报，2 0 0 8 ，3 0 ( 5 ) ：5 5 4 5 5 8 6 文明，柏玮，李少林分子影像学中的肿瘤反义基因显像 J 萤庆医科大学学报，2 0 0 7 ，3 2 ( 5 ) ：5 5 4 5 5 7 7 O z k a lS ，O

39、z e rE ，C a n d aT ，e ta 1 E x p r e s s i o no fc e r b B - 2g e n ep r o d u c t a n dh o r m o n er e c e p t o rs t a t u si np h y l l o d e st u m o r sa n df i b r o a d e n o m a s ：a n i m m u n o h i s t o c h e m i c a ls t u d y J A n nM e dS c i ，2 0 0 3 ，1 2 ( 1 ) ：l O 1 4 8 T a l a n

40、o vVS 。G a r m e s t a n iK ，R e g i n oCA ，e ta 1 P r e p a r a t i o na n di n v i - 1 3 0e v a l u a t i o no fan o v e ls t a b i l i z e dl i n k e rf o r2 11A tl a b e l i n go fp r o t e i n J N u c lM e dB i o l ，2 0 0 6 ，3 3 ( 4 ) ：4 6 9 - 4 8 0 9 H o g e m a n nD ，J o s e p h s o nL ，W e i

41、 s s l e d e rR ，e ta 1 I m p r o v e m e n to fM R I p r o b e st oa l l o we f f i c i e n td e t e c t i o no fg e n ee x p r e s s i o n 【Jj B i o c o n j u g C h e m ，2 0 0 0 ，1 1 ( 6 ) ：9 4 1 9 4 6 1 0 E m e f i tJ ，B e a u m o n tC ，T r i v i nF I r o nm e t a b o l i s m ，f r e er a d i c a

42、l s ，a n d o x i d a t i v ei n j u r y J B i o m e dP h a r m a c o t h e r ，2 0 0 1 ，5 5 ( 6 ) ：3 3 3 3 3 9 11 国家食品药品临督管理局关于发布化学约物稳定性研究等1 6 个技术指导原则的通知 s 国食药临注 2 0 0 5 j 1 0 6 号 1 2 D a l d r u p L i n kt I E ，R u d e l i u sM ，O o s t e n d o r pRA ，e ta 1 T a r g e t i n go f h e m a t o p o i e

43、t i cp r o g e n i t o rc e l l sw i t hM Rc o n t r a s ta g e n t s 【Jj R a d i o l o g Y ，2 0 0 3 ，2 2 8 ( 3 ) ：7 6 0 7 6 7 1 3 H i m e sN ，M i nJY ，L e eR ，e ta 1 I nv i v oM R Io fe m b r y o n i cs t e mc e l l s i nam o u s em o d e lo fm y o c a r d i a li n f a r c t i o n 【JJ M a g nR e i

44、nM e d ， 2 0 0 4 ，5 2 ( 5 ) ：1 2 1 4 1 2 1 9 1 4 M c t zS ，B o n a t e r r aG ，R u d e l i u sM ，e ta 1 C a p a c i t yo fh u m a nm o n o - c y t e st op h a g o c y t o s ea p p r o v e di r o no x i d eM Rc o n t r a 。s ta g e n t s 讯v i t r o 【J j E u rR a d i o l ，2 0 0 4 ，1 4 ( 1 0 ) ：1 8 5 l

45、一1 8 5 8 ( 编辑吴培红) ：芷毒蛙：耋骘j 毫：基鲨翟蠢笙。：墨：鲨耋噬j 墨：j 璺：疽：墨茁i 蛙癯：墨：耋盛监：蓝：监：；鲨j 监i 监! 监i 墨：i 蜢：；当之；：蜢：! ：墨：! ；芷蛙磊瑶；鬣蠢瑶j ：蛙是蛙最蛙最埴善篮蕞篮簋蠼簋蛙美麟基噬矗噬矗 军医大学学报( 英文版) 欢迎投稿 J o u r n a lo f M e d i c a lC o l l e g e so f P L A 是由3 所军医大学和南方医科大学共同主办的、国内外公开发行的综合性 医学学术类英文期刊，是中国英文版科技论文统计源期刊，并被纳入中文科技期刊数据库、中国期刊网、万方数据 库、重庆维普

46、数据库。从2 0 0 7 年开始，本刊电子版由全球著名的科技出版集团爱思唯尔( E l s e v i e r ) 负责海外发 行，全文已进入S c i e n c e D i r e c t 全文数据库，期刊网址h t t p ：w w w e l s e v i e r c o m l o c a t e j m c p l a 。国内统一刊号： C N 3 1 1 0 0 2 R ，国际标准刊号：I S S N1 0 0 0 1 9 4 8 。双月刊。设有论著、技术与方法、个案报道、交流等栏目。若 无彩图，无需缴纳版面费；亦不收取审稿费；无稿酬。投稿要求：中( 或大摘要) 、英文稿各1 份，照片提供3 份。 电子投稿E m a i l ：g a n g e l a m a i l t m m u c o m c n 。照片需以附件形式单独提供J P G 或r I I F 格式。电子投稿请注明 英文版。 联系地址：重庆市沙坪坝区高滩岩第三军医大学学报编辑部( 4 0 0 0 3 8 )电话：( 0 2 3 ) 6 8 7 5 2 7 8 2 万方数据