系统性红斑狼疮模型鼠MRLLPR研究进展.pdf

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1、 1 1 0 中华风湿病学杂志2 0 0 6 年2 月第I n卷第， 期C h i n J R h e u m a to l, F e b - 2 0 0 6 , V u l 1 0 , N o . 22 参 考 文 献 M i n WP , Z h o u D J , I c h im T E , e t a l. I n h ib it o ry f e e d b a c k lo o p b e - ro t o r tu l e r o g e n ic d e n d r it ic c e ll s a n d r e g u la to ry T c e ll in Ir a

2、n s - p l a n t t o le ra n c e . J I m m u n a l , 2 0 0 3 , 10 7 : 1 3 0 4 - 1 3 1 2 . C a r b o n e F R , H e a l th R W. T h e role o f d e a d r iti c c o ld su b s e t s in im - m u n it y t o v ir u s e s . C u r t O p in I n r m u n o l , 2 0 0 3 , 1 5 : 4 1 6 - 4 2 0 A d o r h ri L , P e n

3、n a G , G ia tr a ta tr a N , s t a l . D e n d ri ti c c e l ls m k e y ta r g e ts fo r i n e n u n o m o d u l a ti m t b y v it a m in D r e c e p to r li g a n d s . J S t e r o i d B io c h e m Ma l B i o , 2 0 0 4 , 8 9 - 9 0 : 4 3 7 - 4 4 1 . C a r h me F C , H e a l th WR . T h e ro le o f

4、d e n d f f c c e l l s u b s e t in in- 。 杏u n .t y t o v i ru s e s . C u r , O p ln Im m o ra l , 2 0 0 3 , 1 5 : 4 1 6 - 4 2 0 14 - M G , T m r e r D , M iy e m o to T , e t a l. Nn d r it ie c e l l p o t e n t ia ls o f e a r ly ly m p th o i d a n d m y e lo id p ro g e n i to r s . B lo o d

5、, 2 0 0 1 , 9 7 : 3 3 3 3 - 3 3 4 1 . B b a s A K . T h e c o n tro l o f T c e l l a c ti v a t io n v a to le r a n c e . A u to im - m a n R e v , 2 0 0 2 , 2 : 1 1 5 - 1 1 8 . P it to n i V , V a l e s i n i G . T h e c le a r a n c e o f e p o p to t ic c e ll s : i m p l ie s - t i m r s f o r

6、 a m o im m u n i ty . A u to i m m u n R e v , 2 0 0 2 , 1 : 1 5 4 - 1 6 1 . M ia r a N , B a y ry J , I a c m i z - D e s . a z e s S , e t 司 C u tt in g e d g e : h u - m a n C D 4 C D 2 5 T c e l l, r e s tr a i n阮 m a t u r a t io n a n d a n t ig e n - p re - s e n t in g f u n c ti o n o f d

7、e n d d t ic c e ll s .) I m m u n o l, 2 0 0 4 , 1 7 2 : 4 6 7 2 - 4 6 8 0 . C o h e n A D , S h o e n f e l d Y . V a c c i n e - in d u c e d a w o irn m u r d ty . J A u - t o i n m t a n , 1 9 9 6 , 9 : 6 9 9 - 7 0 3 H e a th W R , C a r b o n , F R . C ro s - p re s e n ta ti o n , d e n d ri

8、ti c o o h s , to l - e ne n u e.n id i m m u n it y . A m m R e v Im m u n a l, 2 0 0 1 , 1 9 : 4 7 - 6 4 . S t e i n m u n R M , T u r e y S , M e ll m a n 1 . e 1 a l. T h e md n e t io n o f to le r - a n c e b y d e n d n t ic c e ll s th a t h a v e c a p t u r e d a p o p t o ti c c e l l. J

9、E z p M 浏， 2 0 ( 旧 ， 1 9 1 : 4 1 1 - 4 1 6 . B a y ry J , T h i ri o n M , D e l ig n a t S , e t a l. D e n rd ri ti c c e ll s a n d a u t u i m - . u n i ty . A u to im m a n it y R e v , 2 0 0 4 , 3 : 1 8 3 - 1 8 7 D i叼 B N , V i s in 6 n I , Me rc h a n t R M , s t . 1. P re s e n ta ti o n o f

10、 t h e - H a n t ig e n m y e l i n Im a ic p ro te in b y d e n d r i ti c c e l ls le a d , to e x p e r i m e n - . 1 a n to im m u n s e n c e p h a lo m y e li ti s . J I m m o r a l , 1 9 9 9 , 1 6 3 : 3 2 - 3 9 . S e r a f ir i B , W m a b a - C a h e za s S , D i R o s a F , e t ,I . i n t -

11、 e re b r a l rec r u i t m e n t a n d m a t u r a t i o n o f d e n d r i t i c c e ll , i n t h e o n s e t a n d 1 5 1 6 1 7 1 R 1 9 2 0 21 2 2 1 0 了 l 23 】 2 2 4 1 3 1 4 p r o g r c s s io n o f e x p e r im e n t a l a u t o i n u rnn n e e n c e p h a l o m y e li t is . A m J P a th o l , 2

12、0 0 0 , 1 5 7 : 1 9 9 1 - 2 f阳 2 Q u a d h e c k B , E c k s te in A K , T -a S , e t a l. M a t u r a t io n o f th y r o i d a l d o n d ri t ic c d t, 爪 G ra v e s d i se a s e . S c a n d J I m m u n o l, 2 0 0 2 , 5 5 : 6 1 2 - 6 2 0 . B a y r y J , T h in . . M , D e li g n a t S , e t a l . D

13、 e n d r it ic c e ll s a n d a u - to i m m n n ity . A u t o i m m u m i ty R e v , 2 0 0 4 , 3 : 1 8 3 - 1 8 7 S p o r r i R , R e i s E , S o u s a C . N e w ly a c t iv a te d T c e l ls p ro m o te m a tu - r a ti o n o f b y s t a n d e r d e n d r itf c c e ll s b u t n o t I L - 1 2 p ro d

14、u c tio n , Ion,- m u n o 1 2 0 0 3 , 1 7 1 : 6 4 0 6 . S te i n m a n R M . S o m e i m e rf a c e a o f d e n d r iti e c e l l b i o l o g y . A P M IS , 2 加3 , 1 1 1 : 6 7 5 T a k a h a s h i K , H o a e y m a n M C , H a r ri s . .比. I m p a i re d y ie ld , 户已 - n o t y p e , a n d f u n e 6 m

15、 t o f m o n o c y te - d e ri v e d d e n d ri ti c c e lls in h u - 伙 m a n s a t ri s k f o r in s u l in - d e p e n d e n t d i e 6t e s . J I m m u n o l, 1 9 9 8 , 1 6 1 : 2 6 2 9 - 2 6 3 5 B i n k s M , J o n e s C E , B r ic k e l l P M , e t a l . I n t ri n s ic d e n d ri t ic c e ll a b

16、 - n m m a l if e s i n Wis k o t 卜 A ld r i h s y n d ro m e . E u r 3 Im m u n o l, 1 9 9 8 , 2 8 : 3 2 5 9 - 3 2 6 7 Wa n g J , Z h a n g l ., L o b it o A , e t a t . In h e r it e d h u m a n C a s p e s e 1 0 m u ta ti o n s u n d e r li e d e fe c t iv e ly m 帅o c y te a n d d e n d r iti c c

17、 e ll a p o p - t u s i s in a u to in u o u n e l y m p h o p ro l if e r a ti v e s y n d rom e ty p e 11 . C e ll , 1 9 9 9 , 9 8 : 4 7 - 5 8 . S a l o m o n B , B lu e s lo n e J A . C o m p l e x iti e s o f C D 2 8 y B T : C T L A - 4 c o s ti r n u l a t o r y p a t h w a y s i n a m . i m u

18、m i ty a n d t ra n s p la n t a t io n . A n - n o R e v b n m u n o l , 2 0 0 1 , 1 9 : 2 2 5 - 2 5 2 . O n u 3e h H , S c h m i tt 民 S c lm le r C , e t a l . l n d . c n u n o f h u m a n让- 1 0 - p - 4 -m g , n o n - p rolif e ra t in g C D 4 T c e l ls w i th r e g u L to ry p ro p e r tic b y

19、re p e ti ti v e s t im u l a ti o n w it h a l lo g e n ic i m m a t u re d e n - d ri t ic c e ll s . J E x p M e d , 2 0 0 0 , 1 9 2 : 1 2 1 3 - 1 2 2 2 . B o n h a m C A , P e n g 1, L i a n g 凡e t a l . M a r k e d p ro l o n g a t io n o f c a r d ia c a l lo g r e f t s u r v iv a l b y d e n

20、 d r i tic c e l ls g e n e t ic a ll y e n g i n e e re d w ith N F - k a p p a B o l lg n d e o x y r ib o n u c l e o t id e d e c o y s a n d a d e n o v ir a l v e c - t o m e n c o d i n g C T L A 4 - I g 1 I m m u n o L 2 0 0 2 , 1 6 9 : 3 3 8 2 - 3 3 9 1 . ( 收稿日期: 2 0 0 5 - 0 9 - 0 1 ) 本文编辑:

21、 杨金萍) 系统性红斑狼疮模型鼠M R I J Ip r 研究进展 张魔唐福林 系 统 性 红 斑 狼 疮( s y s t e m ic l u p u s e r y t h e m a t e s u s , S L E ) 是 一 种常见多因性自 身免疫病，病因和发病机制尚未完全阐明。 狼 疮小鼠模型是研究S L E 的良 好T 具， 对探讨本病的 发病# 1 1, 制、病理变化和治疗方法具有重要意义。 其中M R I / I p r 是常 用 作者单位: 1 0 0 7 3 0中国医学科学院中国协和医科大学北京协 和医院风湿 科 的S L E动物模型之一， M R L fl p r

22、小鼠的症状与人类红斑狼疮 相 似， 包括显著的血 清自 身抗体， 免 疫复合物肾小球肾 炎， 血 管炎等， 现对其研究进展简述如下 1 遗 传 背 景 M R L A p r 小鼠由美W J a c k s o n 实验室的M u r p h y 和H o th s 在 1 9 7 8年培育成功. 该鼠由L G L i , A K R / 1 , C 3 H A ) 及 C 5 7 R U6 中华风湿病学杂志2 0 0 6 年2 月第1 0卷第2 蟹 C h in JR h e u m a t l , F e b - 2 0 0 6 , V o l 1 0 , N o . 2 I I I 儿种

23、不同品系小鼠经过一系列复杂的杂交至第 1 2代时产 生，同 种抗原和 表型为H - 2 k , l y t- 1 .2 + , l y t- 3 . I + , l y t - 1 .2 + T L M R I A p r 小鼠 的基因 来自L G /J 小鼠7 5 % , A K R / J 小鼠1 2 . 6 % , C 3 H / D小鼠1 2 . 1 % , C 5 7 B U 6 小鼠0 .3 % , M R I A p r 含有与细胞 自 发性程序性死亡有关的F a s 基因隐性突 变n .= 1 ， 出 现淋巴细 胞增生基因， 导致T 细胞增生， 全身淋巴结肿大， 加速了自 身

24、免疫反应， 出现侵蚀性关节炎， 抗D N A 、 抗S m 、 抗S u 、 抗核昔 p 抗体、 高滴度 A N A、 高丙种球蛋白血症、 半数出现类风湿因 子( R F ) 。肾脏损害为亚急性增生性肾小球肾 炎， 轻中度蛋白 尿， 发病无性别优势， 其5 0 % 死亡 率发 生于 第5 个月。 2 免疫病理机制 2 . 1 B 细胞和抗体产生细胞的作用 M R I A p r 小鼠自 然发生的自 身免疫综合征与人类S L E类 似可产生自身抗体和免疫复合物肾小球肾炎， B细胞在狼疮 肾炎的起始和发展中起关键作用 l o k in e等a 证明有大量抗 体产生细胞出现在M R I J Ip r

25、 小鼠 肾脏， 分离M R IA p r 小鼠肾 脏浸润的抗体产生细胞后研究这些细胞分泌抗体的抗原特 异性， 发现分泌针对肾 小球抗原成分的抗体产生细 胞在肾脏 富集， 这些细胞分泌的 针对肾小球抗原的 特异性抗体有多种 结合活性， 可在体外结 合。 s D N A , d s D N A , I g G 等不同抗原， 同 时也可以在体内与正常小鼠的肾小球结合， 但不能结合组蛋白 和S t n 等抗原。 产生抗肾小球抗体的细胞占肾脏浸润的B细胞 1 0 % 以上， 这些细胞在肾脏中 募集和 滞留， 可能在M R Ip r 第二个高峰期在肾 病开始 时， 与肾小管上皮细胞 肾小球细胞、 平滑肌细

26、胞和浸润的细 1 1 2 中华 风湿病学 杂志 2 0 0 6 年 2 月第 10卷第 2 期 C h i nV A - , 2 f 1 0 6 . Vn 1 1 0 . N . - 2 胞产生的T N F - a 增加一 致 “ % T N F - “ 可以增加T G F - p 的表 达， 刘 透明 质酸在肾脏的病理沉积 发挥作用, T N F 。在局部与 皮炎的 发生相关。 还有一种以 膜形式表 达的T N F - a , M R i / lp r 自身反应B细胞产生自身抗体时有一种依赖T N F - a - T N F - . R 的 机制， T N F - a - T N F R系统

27、可以代替C D 4 0 - C D 4 0 L系 统在 自 身反应T - B 细胞相互作用中 提供所需的 辅助刺激信号， 辅 助B 细胞产生I g G 2 a 型的a n t i- s n R N P自 身抗体o s; 2 .4 .3 白 细胞介素( I L ) l, I L - 1 0 , I L r 1 2 、 干 扰素( I F N ) J y ; I L - 1 2 和I F N - ， 促进M R I l l p r 小鼠自 身免疫病发生， I F N - y 能促进 I g G 2 a 和I g G 3 的 类型 转 换， I g G 2 a 和k G 3 与M R L / l p

28、 r 小鼠 的 肾 损害严重程度相关， 在I F N - y R和I F N - y 缺陷M R I J l p r 小 鼠I g G 2 a 和I g G 3 在肾 脏的 沉 积 减 少， 并且 不 发 生 肾 病和 生 存 期延长n : 。肾脏内的T 细胞是I F N - ， 的一个丰富的 来源， I L - 1 2 可以 募集T 细胞进人肾 脏，肾内 局部和系 统性产生的 I L - 1 2 激活肾内C D 4 ，细胞， C D 8 ，细胞和C D 4 - C D 8 -T细胞 分泌I F N - y , I F N - y诱导细 胞集落刺激因 子( C S F ) - l 和T N F

29、 - 在肾内 表达增加， C S F - 1 促进体内巨噬细胞和T 细胞进入肾 脏， 并发生扩增， 引起自 身免疫性肾 脏损害z q o I L - 4 和I L - 1 0 是T h 2 细胞分泌的细胞因子， 在M R L / I p r 小鼠I L A表 达水平 降低了3 - 9 倍， 也有研究揭示在I L - 1 0 缺乏的M R I A p r 小鼠 死亡率和肾 炎的 严重程度增加， 表明I L - 4 和IL - 1 0 对M R U I p r 小鼠有保护作用。 I L -4 和I L - 1 0 显著下调狼疮小鼠T i l l 反应， 由于I L - 4 和I L - 1 0 的

30、分泌减少， 对T h 。 细胞向T h l 细胞分化 的 抑 制 作用 降 低， 在M R L J Ip r 小鼠 出 现C D 4 T 细 胞反 应 的 T h l 偏移特征，大量T h l 细胞在1 1 - 1 2 的诱导下产生I F N - y , 加重M R Ll p r 小鼠自 身免疫病的发生。 2 . 4 .4 趋化因子及受体: 趋化因子， 有潜在的 炎症介质功能， 他们能有通过与其受体相互作用募集和活化特定的淋巴细 胞。单 核细胞 趋化蛋白( M C P 卜1 / C C L 2 和R A N T E S / C C L S 及浸 润的淋巴 细胞表达的C C R 2 和C C R

31、 S 已被 证明 在M R I ,/ I p r 小 鼠狼疮肾炎病理机制中起重要作用rzz l尿中M C P - I 与淋巴 细胞在肾脏的浸润严重程度明显相关， 巨噬细胞炎性蛋白 ( M I P ) - 1 / C C L 4 和炎症蛋白( I P ) - 1 0 也在M R L/ Ip r 小RF 调， 研 究证明m肾小球和间质局部趋化因子表达增高出现在炎症细 胞浸润、 蛋白 尿和肾损害之前， 趋化因子受体的 表达和单个核 细胞的浸润相平行， 表明特 异性趋化因 子的表达是M R L / l p r 小 鼠 狼疮肾炎发生的 早期介导因 子， 在肾脏 单个核细 胞浸润、 前 炎性细胞因子表达增

32、加和炎性细胞浸润发挥起始作用。 3相 关 基 因 3 . 1淋巴 细胞增生基因 M R I A p r 带有与凋亡相关的F m基因的突 变，由于逆转 座子早期可转录成分E T n插人在 F a s 基因的第二内含子， 导 致这个基因的异常转录” 一 出现淋巴细胞增生基因( l y m p h o - p ro l if e r a ti v e , lp r ) , F a s 属于T N F 受体家族， 可介导凋亡免疫 系统依赖凋亡机制删除 无用细胞， 包括那些可能对自身 抗原 有特异性和产生免疫反应的细胞。M R I A p r 小鼠 存在凋亡缺 陷， 因此外周存在大量的活化T , B细胞

33、， 并出 现高， 球蛋白 血症。F a s 突变伸逃僻胸腺选择的自身反应性淋巴细胞增生. 并可增加循环免疫复合物的产生， 循环免疫复合物沉积在肾 小球微血管， 启动多种炎症介质的合成， 导致细胞浸润， 蛋白 尿和进行性肾损害 3 .2 转录因子基因 3 .2 . 1 F l i - 1 基因:n-1基因 是转录因子E t ， 基因家族成员， 有保守序列 E t ， 区域。E t s 蛋白结合 D N A序列后可作为转录 活化子或抑制子。E ts蛋白可调节基因的表达， 在细胞增殖、 分化和程序性细胞死亡中起关键作用。有报道F li - 1 蛋自在 转基因鼠2 - 3 倍的 表达增高 导致狼疮样疾

34、病的 发生， 包括自 身抗体的产生， 免疫复合物在肾脏沉积， 肾小球肾炎， 高丙种 球蛋白血 症， 自 身反应T 和B淋巴细胞数量的增加， 死亡率 增加7m l. Z h a n g 等3 研究发现M R U l p r 小鼠 脾脏F L i- 1 的表达 比B a lh k小鼠增高。在F l i - 1 表达降低 5 0 %的F l i - 1 + / - MR U l p r 小鼠 在疾病进展过程中 血清总工 g G和抗d s D N A 抗体水平 显 著降低， 脾中细胞 亚群发生变化， C D 8 T 细胞和纯真T 细胞 显著增加， 蛋白 尿和血清M C P - 1 都显著减少， 肾 脏

35、病理积分 降低。 M C P - 1 减少限制巨噬细胞和中胜 粒细胞向炎症部位移 动 。 在F li - 1 + / - M R U l p r 小鼠 肾 脏 切片 中 ， 有 轻 度 的 肾 小 球 增 生和炎症反应， 而F l i - 1 + / + M R U I p r 小鼠 有显著的肾小球增生 和 炎 症， 细 胞发 生 增 生和 坏 死， 最 重 要的 是F l i - 1 + / - M R I J l p r 小鼠存活显著延长。这些结果表明F l i- 1 表达在狼疮样疾病 发展中发挥作用， F l i - I 表达的 调节可以显著减低M R T / Ip r 小 鼠肾 疾病和

36、改 善M R U l p r 存活 3 .2 . 2 N rf 2 基因: N r 12 是一种转录活化子， 具有亮氨酸拉链 ， 结构， 能结合 N F - E 2增强子元件。研究发现N r f2缺陷的雌性 小鼠可以 发生狼疮样自 身免疫性肾炎， 说明N r f2 可能是自 身 免疫 疾病的易感基因， 而在MW/1p,小鼠N r 12的缺陷使许多 免疫异常明 显改善m ,n l 淋巴 细胞增生降低， 高丙种球蛋白血 症、 狼 疮肾 炎症状明显改善， 并且存活时间比N rf 2 正常M R U l p r 小鼠显 著延长， 研究表明N r f 2 缺陷的M R I A p r 小鼠对 T N F

37、 - 。介导凋亡敏感, T N F - a 增加了 增生的淋巴细胞的凋 亡， 从而 使M R I A p r 小鼠 狼疮症状改善I M 。 表明在M R I / lp r 小 鼠N r 12 缺陷是作为自 身免疫加速基因l p r 的抑制因子发挥作 用。 说明N r f2 基因在M R I J l p r 小鼠狼疮疾病的发展中起促进 作用， 从而 表明单独l p r 基因的 存在不能引起自 身免 疫病的 发生， 必须有其他因 素的 存在。 3 . 3 易感基因x 血管炎是M R L Ip r 小鼠 的基本病理变化， 出现在M R L Ip r 小鼠 的全身各处血管， 表现为肉芽肿性动脉损伤和血

38、管周围 区 域 的 单 个 核 细 胞 浸 润 ， 外 弹 力 板 破 坏 合 并 内 弹 力 板 破 晌 ， 可导致内 弹力板的 显著 增厚。M R I A p r 小鼠 的系统性血管炎 是受到遗传控制的多基因位点累积作用的结果， 每个位点都 有组织特异性， 每个基因位点控制血管炎的组织分布。 控制 各个组织对血管炎易感性的基因位点分布在不同的染色体 位置。大动脉血管炎主要受 D 4 Mi t2 l 3标记位点上的基因 A -.1 影响， 而下肢血管炎是受位于 D 8 Mi t3 1 和D 5 Mit 1 3 6 标 记位点上的两个基因A e v ml 和A e v n12 控制。肾脏血管炎

39、易 感性 的两个基 因分别 是分布于 标 记位 点 D 4 Mi t 8 9和 生华 风 湿 病学 杂志2 0 0 6 年2 月 第1 0 卷第2 期C h in J R h e u m a t o l , F e b ru a ry 2 0 0 6 , V o l 1 0 , N o . 2 1 1 3 D 4 M it 1 4 ， 周围的A r v m l 和A r v m 2 基因，肾 脏血管炎还与 D 3 M A 4 2 紧密 性别连 锁的血管炎抗性基因L p r m 2 有关， 他们 有隐性遗传的特征r . l 4 小结 虽然M R I A p r 小鼠 产生与人类S L E 相似的

40、 症状， 通过对 其研究阐明了人类S L E发病机制中的很多问 题对当前发展 新的疗法有重要意义， 但是由 于人类S L E 发病的多因 性和复 杂性， 单独应用M R L A p r 小鼠模型不能完全揭示人类S L E 发 病 原因 和 病 理 机 制。 M R U T p r 发病 机 制 中 不 能 包 括 影 响 人 类 S L E的所有因素如多种遗传因素、 雌激素、 主要组织相容性复 合体( M H C ) 基因和环境因素等， 因此应该联合应用其他狼疮 模型小鼠来阐明人类 S L E的发病机制和病理变化的复杂性。 参 考 文 献 1 S a n t ia g o - R a b e

41、r M L , L a p o r te C , R e in in g e r L , e t a l. G e n e t ic b a s is o f m u ri n e lu p u s . A u t o i m m u n R e v , 2 0 0 4 , 3 : 3 3 - 3 9 . 2 Q u WM , Miy a a a k i T , T e r a d a M , a t a l . G e n e ti c d is s e c t io n o f v a s - c u li ti s in M R I J lp r l u p u s m i c e :

42、a n o v e l s u s c e p t ib il it y l m u s in v o lv - in g t h e C D 7 2 c a ll e l e . E u r J I n u a u n o l, 2 0 0 0 , 3 0 : 2 0 2 7 - 2 0 3 7 . 3 S h lo m c h ik胡， M a d a ioM 只N i D , e t a l. T h e ro le o f B c e ll s in l p r/ Ip r- in d u c e d a u t o in u n n n i ty . J E x p W e d ,

43、1 9 9 4 , 1 8 0 : 1 2 9 5 - 1 3 0 6 . 4 S e k i n e H , Wa t a n a b e H , G i lk e so n G S , e t a l . E n r ic h m e n t o f a n t i - g l o m e mla r a n ti g e n a n ti b o d y - p r o d u c in g c e ll s in th e k id n e y s o f M R LM p J - F m ( l p r ) m i c e . J I m m u n o l , 2 0 0 4 ,

44、1 7 2 : 3 9 1 3 - 3 9 2 1 . 5 C h a n O T , H a u n u m L G , H a b e r a ta n A M , e t a l . A n o v e l m o u s e w ith B ill s b u t la c k in g s e ru m a n ti b o d y r e v e a l s a n a n t ib o d y - in d e p e n d e n t role f o r B c e l ls in m a ri n e lu p u s . J E x p M e d 1 9 9 9 ,

45、1 8 9 : 1 6 3 9 - 1 6 4 8 6 C h a r O , S h lo m c h ik M J . A n e w r o l e fo r B c e l ls in s y s te m i c a n - to in u n u n it y : B c e l ls p ro m o te s p o n ta n e o u s T c e ll a c ti v a tio n i n M R L - I p r /l p r m ic e . J l o r n u n a l , 1 9 9 8 , 1 6 0 : 5 1 - 5 9 . 7 A m e

46、 l - K mh i p m M R , H u g g i n s M L , L a n y o n P , e t a l . A s s e s s m e n t o f B e t a n d B e t c e l ls i n s y st e m ic l u p u s e r y t h e m a to s u s i n d ic a te s e l e - r a te d I L - 1 0 p r o d u c i n g C D 5 B c e l ls . L u p u s , 2 0 0 3 , 1 2 : 3 5 6 - 3 6 3 . 8 O

47、N e il l S K , S h lo m c h i k M J , G la n t TT , e t a l . A n t ig e n - s p e c i fi c B c e ll s a r e re q u i re d a s A P C s a n d a u t u a n ti la x l y - p ro d u c i n g c e lls fo r i n d u c t io n o f s e v e r e a u to im m u n e a rt h r it is - J I m m u n o l , 2 0 0 5 , 1 7 4 :

48、 3 7 8 1 - 3 7 8 8 . 9 K o h D R , H o A , R a h e m u tu l la式 a t a l. M a r i n e lu p u s i n M R U I p r m ic e la c k in g C D 4 o r C D 龟 T c e ll s . E a r J I m m u n a l , 1 9 9 5 , 2 5 : 2 5 5 8 - 2 5 6 2 . 1 0 P e n g S L , M a d a i o M P , H 妙 e s D P , s t a l. M u r in e l u p u s in

49、 th e a n - ti b o d y a b s e n c e o f a (i T c e l ls . J I m m u n a l, 1 9 9 6 , 1 5 6 : 4 0 4 1 - 4 0 4 9 . I 1 C h e a n u t t M 5 , F in c k B K , K il le e n N , s t a l . E n h a n c e d ly m p h o p m - G f e r a t io n a n d d i m i n is h e d a u t o im m a n ity in C D 4 - d e f ic i e n t M R U l p r m ic e . C h . h o rm o n a l I m m u n o p a th o l , 1 9 9 8 , 8 7 : 2 3 - 3 2 . 1 2 Z i e li n s k i C E , J a c o b S N , B o u z a h z a h F , e t a l . N a iv e C D 4 “ T c e ll s f ro m lu p u s - p ro n e F a s - i n ta c t