细胞因子与肝纤维化.pdf

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1、新医学2 0 0 5 年 1 0 月第3 6 卷第 1 0 期 6 1 3 细胞因子与肝纤维化 山东济南市传染病医院 ( 2 5 0 0 2 1 )崔速南汪明明王灿 述 综 摘 要 细 胞 因 子 在 肝 纤 维 化 的 过 程 中 起 了 重 要 的 作 用 ， 且 主 要 表 现 在 肝 星 形 细 胞 的 活 化 、 表苏 型 改 变 等 方 面 ， 笔 者 对 部 分 细 胞 因 子 的 作 用 进 行 了 分 析 ， 以 供 同 道 参 考 。苏 关键词肝肝纤维化细胞因子血小板转化生长因子结缔组织 成纤维细胞 举介举仍 1 引言 肝纤维化是肝组织对炎性反应的一种 自我修复过程， 但过

2、度的纤维化则会引起肝小叶结构的改变，乃至假小叶 形成， 导致肝硬化、门静脉高压和肝衰竭。肝纤维化的形 成机制尚不完全清楚，目前认为肝星形细胞的活化、表型 改变和肝细胞外基质的沉积是肝纤维化的重要环节。细胞 因子在肝星形细胞的活化、 表型改变中扮演重要角色川。 本文对部分细胞因子在肝纤维化中的作用作一简要综述。 2 细胞因子在肝纤维化中的作用 2 . 1 血小板衍化生长因子 血小板衍化生长因子 ( p l a t e l e t d e r iv e d g r o w t h f a c t o r , P D G F) 由2 条高度同源的A链及B 链组成， 形成具有3 种 形式的二聚体结构，

3、 即P D G F - A A , P D G F - B B及P D G F - A B , 可分为分子量为3 1 k D 、含7 %糖的P D G F I 及分子量为2 8 k D 、 含4 %糖的P D G F 11 。在生理状态下，P D G F主要来源 于单核细胞或巨噬细胞，并以，颗粒的形式储存于血小板 中。肝脏受损时，巨噬细胞、血小板、 浸润的炎细胞、受 损的内皮细胞及激活的肝星形细胞均可以产生P D G F , P D G F 以自分泌、旁分泌的方式发挥作用。实验证明， P D G F 是一种重要的促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞 群分裂增殖的 能力， 是肝纤维化的 始动因 子

4、。 肝受损时， 大量分泌的P D G F 可以活化星形细胞，后者发生表型改变， 转化为肌纤维母细胞，并促使肝星形细胞迁移，聚集于炎 症受损区。而肌纤维母细胞合成大量细胞外基质沉积于肝 细胞间， 促进肝纤维化发生。 抑制 P D G F的产生或对其作用进行拮抗是抗肝纤维化 的 重 要 途径。 B o r k h a m - K a m p h o r s t 等; 的 研究发现， 可 溶性 P D G F 受体可以降低1 型胶原信使核糖核酸 ( m e s s e n g e r r i - b o n u c l e i c a c i d , m R N A )的表达， 抑制 P D G F

5、 - B B m R N A产 物的自 分泌， 有效抑制肝星形细胞的活化。因而认为，采 用抗P D G F 治疗可以干预肝纤维化的过程。 2 . 2 整合素 整合素 ( i n t e g r i n )是细胞表面的跨膜糖蛋白， 其功能 是作为细胞内外基质相互作用的一种钻附受体，将基质蛋 白与细胞骨架连接。人类的整合素家族有 2 4 个成员，由 + l 一 a 1 6 和田 一 P 8 亚单位组成。整合素在细胞骨架的构 成，以及在细胞内的信息传导中起着重要的作用，它可以 调节细胞的增殖、分化、凋亡和细胞移位。在肝纤维化过 程中， 层粘连蛋白最先增多，激活的肝星形细胞通过表面 整合素分子向层粘连

6、蛋白沉积处聚集并将信息传导到细胞 内，引起细胞骨架的改变，向成纤维细胞和肌成纤维细胞 转变， 胶原合成增加， 从而启动肝纤维化的进程。N e j j a r i 等; 4 对9 4 例慢性丙型 病毒性肝炎患者肝组织整 合素表达的 研究发现， 8 8 . 2 %的患者有整合素表达， 其中5 5 %有整合 素a l 表达增强， 5 8 . 5 %有整合素 0 c5 表达增强， 7 8 . 7 %有 整合素u- 6 表达。 整合素田明显表达者， 细胞间勃附分子 - 1 的表达水平也较高， 但与表达不明显者比较差异不明显。 在肝窦隙周围有层粘连蛋白沉积者，整合素R 1 表达较明 显， 并且观察到， 整

7、合素o t6 的诱导作用和肝窦状隙周围的 层粘连蛋白沉积存在明显的正相关 ( P 0 . 0 0 1 ) 。结果表 明， 整合素的诱导作用是慢性病毒性肝炎肝纤维化发生发 展的因素之一，整合素的表达与肝组织炎性活动指数和纤 维化分级相关;与炎性标志物 ( 例如细胞间勃附分子一 1 ) 的表达相关; 与肝窦状隙周围层粘连蛋白沉积的范围和密 度相关。 2 . 3 转化生长因子R 和结缔组织生长因子 转化生长因 子(3 ( t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r p ， T G F - 日 ) 在组织的纤维化的发生中起着关键的作用。动物活体研究

8、表明， 阻断T G F - R 的活性能有效地抑制各种器官对损伤所 产生的 纤维化反应。同样， 在转基因动物中， T G F - P的表 达可以增强器官的纤维化反应。T G F - (3 不仅可以促进细胞 外基质的合成， 还可以协调与纤维化有关的各种关键性蛋 白的表达。这包括下调间质胶原酶和其他基质金属蛋白酶， 上 调 抗蛋白 酶 ( 例如血浆酶原 催化物抑制剂) 。 T G F - P 还能调节肝星形细胞的基因表达类型和表达水平， 对激活 肝星形细胞并使其向纤维母细胞转化、 合成大量的细胞外 基质有重要影响。 T G F - P 的信号转导首先是通过靶细胞膜上的特异性受 体而介导的。目 前认

9、为， T G F - p的促纤维化作用是通过它 的下游效应物质结缔组织生长因子 ( c o n n e c t i v e t i s s u e g r o w t h f a c t o r , C T G F )而发挥作用的。 C T G F 是高度保守的即刻早期基因 C C N ( 包括 C T G F , C e f 1 0 或c y ifi 1 和N o v )家族成员之一， 分子量为3 8 k D ， 含 3 4 9 个氨基酸， 富含半胧氨酸。C T G F 是T G F - P的下游效应 介质， 可以 介导T G F - (3 的促细胞外介质效应。 实验研究提 示， C T G

10、 F 具有明显的丝裂原性和趋化性， 能诱导成纤维细 胞增殖和分泌细胞外基质，参与调节细胞增生、分化、胚 6 1 4新医学2 0 0 5 年1 0 月第3 6 卷第1 0 期 胎发育以及伤口愈合。动物实验证明，C T G F 与皮肤瘫痕形 成， 动脉粥样硬化，肝、 肺、肾等器官的纤维化以及创伤 修复密切相关 6 。目 前认为， _ 星 形细胞是C T G F 的重要来 源， 原位杂交结果显示， C T G F m R N A在肝纤维间隔和窦状 隙的星形细胞内均有高度表达，且明显受控于肝星形细胞。 在体外研究中， 采用D N A印迹法发现， C T G F m R N A的表 达在培养大鼠的肝星形

11、细胞活化过程中逐渐升高;蛋白质 印迹法也可以证实，经培养并已活化的肝星形细胞比刚分 离的肝星形细胞分泌更多的C T G F 。研究表明，纤维母细 胞、 肌纤维母细胞和星形细胞中， C T G F的过度表达在肝纤 维化中可能起着重要的作用川。 2 . 4 瘦素 瘦素 ( l e p t i n )是由1 6 7 个氨基酸组成的分泌蛋白质， 分子量为1 6 k D ，具有强亲水性。最初发现瘦素的作用是 调节能量代谢和脂肪沉积，现已发现瘦素尚有其他更广泛 的作用。研究发现， 肝窦内皮细胞和库普弗细胞存在瘦素 的 功能性受体， 在瘦素的作用下， T G F - (3 增加， 后者反过 来介导肝星形细胞

12、产生细胞外基质，导致肝纤维化的产 生 a o O t t e 等9 进行的 小鼠 动物实验表明， 正常肝组织可 表达瘦素受体 m R N A ，当存在肝纤维化时，肝组织中的瘦 素m R N A水平升高，并与纤维化程度呈正相关。在不同的 肝纤维化时期， 瘦素的免疫反应活性都仅局限于有活性的 肝星形细胞内。这一活体研究证明，瘦素与慢性肝病时的 病理生理改变和形态学改变有关。 S a x e n a 等 “ 的 研 究 证明， 瘦 素 对星 形细 胞 具 有 强 有 力 的促有丝分裂作用， 并且主要作用于细胞有丝分裂的S 期、 G : 期或M期， 能有效地防止星形细胞的凋亡。瘦素显著增 加细胞周期素

13、 D 1 的表达。采用A G 4 9 0( 一种细胞因子信 号3 过度表达抑制剂)的研究提示，阻断瘦素受体磷酸化 过程可以终止瘦素诱导的肝星形细胞增殖。磷醋酞肌醇一 3 激酶抑制剂 L Y 2 9 4 0 0 2 、促分裂激活蛋 白激酶抑制剂 P D 9 8 0 5 9能显著降低瘦素诱导的星形细胞增殖， 瘦素诱导 星形细胞的增殖有赖于细胞外调节激酶A k t 和E r k的活性。 2 . 5 成纤维细胞生长因子 成纤维细胞生长因子 ( f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r , F G F ) 作为细胞间信号分子在胚胎发生和分化过程中起重要作用。

14、 F G F 是由约1 5 0 - 2 0 0 个氨基酸组成的多肤，相互之间的氨 基酸序列有2 0 % 一 5 0 %是相同的，其中心区域有大约 1 2 0 个氨基酸序列存在高度的同源性 ( 3 0 % 一 7 0 %) 。动物实 验研究证明， F G F I 和F G F 2 能特异性地诱导肝组织细胞外 基质的沉积和肝纤维化的发生，对此进行干预可以阻断肝 纤维化的 过程 ” 。 J i n - n 。 等 1z 在 对 慢性 肝炎、 肝硬化和 肝癌的比 较研究 中发现， 患者血清F G F 的升高与肝病的进行性加重明显相 关， 3 组血清F G F 水平分别为( 3 . 7 t 2 . 4

15、) n g / L、 ( 8 t 7 ) n g / L和( 1 2 土7 ) n g / L , 3 组比较差异均有统计学意义。研 究提示，成纤维细胞生长因子是慢性肝病进行性恶化的一 种新型标志物， 其血浆浓度的显著升高可能提示肝细胞癌。 参考文献 【 1 B a t a l l e r R , B re n n e r D A . L i v e r fi b ro s i s . J C l i n I n v e s t , 2 0 0 5 , 1 1 5 ( 2 ) : 2 0 9 - 2 1 8 . 2 C a m p b e ll J S , H u g h e s S D ,

16、G i l b e r t s o n D G , e t a l . P l a t e l e t - d e ri v e d g ro w t h f a c t o r C i n d u c e s l i v e r f i b ro s i s , s t e a t o s i s , a n d h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a P r o c N a t l A c a d S c i U S A, 2 0 0 5 , 1 0 2 ( 9 ) : 3 3 8 9 - 3 3 9 4 . 3 ) B o r k h

17、a m - K a m p h o r s t E , S to ll D , G re s s n e r A M , e t a l . I n h ib ito ry e ff e c t o f s o l u b l e P D G F - b e ta r e c e p t o r i n c u l t u re - a c t i v a t e d h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s . B i o- c h e m B i o p h y s R e s C o m m o n , 2 0 0 4 , 3 0 ( 2 ) : 4

18、 5 1 -4 6 2 . 4 N e j j a ri M , C o u v e l a r d A , M o s n i e r J F , e t a l . I n t e g r i n u p - re g u l a t i o n i n c h r o- n i c li v e r d i s e a s e ; re l a t i o n s h i p w i t h i n f l a m m a t i o n a n d f i b r o s i s i n c h r o n i c h e p a t i t i s C . J P a t h o l

19、 , 2 0 0 1 ，1 9 5 ( 4 ) : 4 7 3 -4 8 1 . 5 S h e k F W, B e n y o n R C . H o w c a n t r a n s f o r m i n g g ro w t h f a c t o r b e t a b e t a r g e t e d u s e f u ll y t o c o m b a t l i v e r fi b ro s i s ? E u r J G a s t m e n t e ro l H e p a t o l , 2 0 0 4 , 1 6 ( 2 ) :1 2 7 - 1 3 5

20、6 H a y a s h i N , K a k i m u m a T , S o m a Y , e t a l . C o n n e c t i v e t i s s u e g r o w t h f a c t o r i s d i r e c t l y re l a t e d t o l i v e r f i b r o s i s . H e p a t o g a s t ro e n t e ro l o g y , 2 0 0 2 , 4 9 ( 4 3 ) : 1 3 3 - 1 3 5 . 7 P a r a d i s V , D a r g e re

21、D , B o n v o u s t F , e t a l . E ff e c t s a n d re g u l a t i o n o f c o n - n e c t i v e t i s s u e g ro w th f a c t o r o n h e p a t i c s t e ll a t e c e ll s . L a b I n v e s t , 2 0 0 2 , 8 2 ( 6 ) : 7 6 7 - 7 7 4 . 8 B a ta ll e r R , B re n n e r D A . L i v e r f i b ro s i s .

22、J C l i n I n v e s t , 2 0 0 5 ， 1 1 5 ( 4 ) : 1 1 0 0 . 9 O tt e C , O t t e J M , S t r o d t h o ff D , e t a l. E x p r e s s i o n o f l e p t i n a n d l e p t i n r e c e p - t o r d u r i n g t h e d e v e l o p m e n t o f li v e r fi b ro s i s a n d c i r r h o s i s . E x p C l i n E n

23、d o c r i - n o l D i a b e t e s , 2 0 0 4 , 1 1 2( l ) :1 0 - 1 7 . 1 0 S a x e n a N K , T i t u s M A , D i n g X , e t a l. L e p t i n a s a n o v e l p ro f i b r o g e n i c c y - t o k i n e i n h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s ; m i t o g e n e s i s a n d i n h i b i t i o n o f a

24、p o p t o s i s m e - d ia t e d 场e x tr a c e ll u la r re g u la te d k in a s e( E r k ) a n d A k t p h o s p h o ry l a t io n . F A S E B J , 2 0 0 4 , 1 8 ( 1 3 ) :1 6 1 2 - 1 6 1 4 . 【 1 1 Y u C , W a n g F , J i n C , e t a l. R o l e o f f i b ro b l a s t g ro w t h f a c t o r ty p e 1 a

25、 n d 2 i n c a r b o n t e t r a c h l o ri d e - i n d u c e d h e p a t i c i n j u ry a n d f i b ro g e n e s i s . A m J P a t h o l , 2 0 0 3 , 1 6 3 ( 4 ) :1 6 5 3 - 1 6 6 2 . 1 2 J i n - n o K , T a n i m i z u M, H 洲。 1 , e t a l . P l a s m a l e v e l o f b a s i c f ib ro b l a s t g ro

26、w t h f a c t o r e n t e ro l , 1 9 9 7 i n c r e a s e s wi t h 3 2 ( 1 p ro g r e s s i o n o f c h r o n i c l i v e r d i s e a s e . J G a s t r o - 1 9 - 1 2 1 . ( 收稿日 期: 2 0 0 5 ( 编挥: 一 0 7一1 5 ) 洪悦民) 奥 . 爽 澳 淡澳 澳。 _ 。 _ .J澳 - -I * -负产 澳 产 澳 产 女产 澳沪 澳之 澳 洲 澳 产 澳 次 次 澳- 澳产 澳尸女次澳 澳 沪 澳2 澳 升奥淡次 次 浪澳 沪 澳 产 澳 明年征仃已租开始，敬靖读者到咨地邮局仃阅碑刊， 邮发代号: 4 6 - 3 3 ，每冲仃价苟7 . 0 0元，全年仃价8 4元。