GBT 16886.3-1997.pdf

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1、G B / T 1 6 8 8 6 . 3 -1 9 9 7 前言 本标准等同采用I S O国际标准 1 0 9 9 3 - 3 , 1 9 9 2医疗器械生物学评价第3 部分: 遗传毒性、 致癌 性和生殖毒性试验 。 本标准的附录 A为提示的附录。 本标准由国家医药管理局提出。 本标准由国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心归口。 本标 准起草单位: 国 家医 药 管理局医 用高分 子产品 质量 检测中 心。 本标准主要起草人: 朱雪涛、 由少华、 王科镭、 王听、 黄经春。 c a / T 1 6 8 8 6 3 -1 9 9 7 I S O前言 I S O ( 国际标准化组织) 是由

2、各国标准化团 体( I S O成员团 体) 组成的世界性的联合会。 制定国际标 准的工作通常由I S O的技术委员会完成， 各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目 感兴趣， 均 有权参加该委员会的工作。 与I S O保持联系的各国际组织( 官方的或非官方的) 也可参加有关工作。 在 电 工技术标准化方面I S O与国际电 工委员会( I E C ) 保持密切合作关系。 由 技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决， 国际标准需取得至少7 5 % 参加表决 的成员团体的同意才能正式通过。 国 际 标 准I S O 1 0 9 9 3 - 3 是 由 I S O / T C 1 9

3、4 国 际 标 准 化 组 织 医 疗 器 械 生 物 学 评 价 技 术 委 员 会 制 定 的。 I S O 1 0 9 9 3 的总题目 是医疗器械生物学评价， 由 下列部分组成: 第 1 部分: 试验选择指南， 第2部分: 动物福利要求; 第3 部分: 遗传毒性、 致癌性和生殖毒性试脸， 第4 部分: 与血液相互作用试验选择， 第5 部分: 细胞毒性试验: 体外法; 第6 部分: 植入后局部反应试验; 第7 部分: 环氧乙 烷灭菌残留量; 第8 部分: 临床调查; 第9 部分: 与生物学试验有关的材料降解 技术报告 ; 第1 0 部分: 刺激与致敏试验; 第1 1 部分: 全身毒性试验

4、; 第1 2 部分: 样品制备与标准样品; 有关其他方面的生物试验将有其他部分的标准。 本标准的附录A仅供参考。 G s / T 1 6 8 8 6 3 -1 9 9 7 引言 医疗器械生物相容性评价往往是以经验为依据， 人体安全方面的 考虑是其向 前发展的动力。 对遗传 毒 性、 致 癌性和 生殖毒 性进行评价的 试验方法并未 都得到了 很 好的 发展， 它们 在医 疗 器械侧试中的 有效 性也没有得到很好的确认。 在试验样品的尺寸和制备、 对疾病过程的科学认识以及试验有效性方面存有较大的争议， 因 此现有 的方法具有局限性。例如， 人们对固态致筋性生物学意义知之甚少。随着科学和医疗的发展，

5、 将会改变 我们对这些重要的毒性试验方法的认识和理解。 制定此文献时所推荐的那些试验方法是最易 接受的， 应 根据这些推荐的方法所限定的安全性评价的范围， 科学合理地选择试验。 当评价一具体器械需要选择试验时， 必须对预期的人体应用和器械与各种生物系统之间潜在的相 互作用进行详细评价。 这在生殖和发育毒理学领域中 尤其重要。 本标准规定的试验方法用于检验特殊的生物学危害， 因此需要最大的测试灵敏度。 研究结果的解释 以及对人体健康可能的影响不在本标准的范围之内。由于可能出现多个结果以及影响结果的重要因素 诸多， 如试验样品接触的程度、 种属差异和机械或物理方面的因素， 因此须根据具体情况对结果

6、进行危 险评价。 中华 人民共和 国 国家标准 医疗器械生物学评价第3 部分: 遗传毒性、 致癌性和生殖毒性试验 B i o l o g i c a l e v a l u a t i o n o f m e d i c a l d e v i c e s -P a r t 3 : T e s t s f o r g e n o t o x i c i t y , c a r c i n o g e n i c i t y, a n d r e p r o d u c ti v e t o x i c i t y G B / T 1 6 8 8 6 . 3 -1 9 9 7 i d t I S

7、 O 1 0 9 9 3 - 3 : 1 9 9 2 1 范围 本标准规定了以下儿个生物学方面的试验: 遗传毒性， 致癌性， 和 生殖及发育毒性试验。 某些类型的医疗器械( 见注I)的生物学评价涉及到这些试验。 G B / T 1 6 8 8 6 . 1 -I S O 1 0 9 9 3 - 1 提供 了试验选择指南。当确认需要评价医疗器械和材料潜在的遗传毒性、 致癌性和生殖毒性时， 应按照本标 准进行评价。 本标准中大部分试验引用经济合作与发展组织( O E C D ) 化学药品试验指南 规定。 试验时， 应按现行的O E C D 化学药品试验指南 进行。 注1 : 术 语“ 器 械” 与G

8、 B / T 1 6 9 8 6 . 1 -I S O 1 0 9 9 3 - 1 中 给出 的定 义一 致， 包括材料、 齿科 材料 和器 械. 定义符合欧洲标 准化委员会C E N标准文献。 2 引用标准 下列标准所包含的条文， 通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时， 所示版本均 为有效。所有标准都会被修订， 使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。 G B / T 1 6 8 8 6 . 1 -1 9 9 7 医疗器械生物学评价 第1 部分: 试验选择指南( i d t I S O 1 0 9 9 3 - 1 : 1 9 9 2 ) G B / T 1 6 8

9、 8 6 . 1 1 -1 9 9 7 医疗器械生物学评价第1 1 部分: 全身毒性试验( i d t I S O 1 0 9 9 3 - 1 1 : 1 9 9 3 ) I S O 1 0 9 9 3 - 2 : 1 9 9 2 医疗器械生物学评价 第2 部分: 动物福利要求 O E C D 、 化学药品 试验指南 所选试验 体外遗传毒性试验: 4 7 1 遗传毒理学: 鼠伤寒沙门氏菌回复突 变试验 4 7 2 遗传毒理学: 大肠杆菌回 复突变试验 4 7 3 遗传毒理学: 哺乳动物体外细胞遗传学试验 4 7 6 遗传毒理学: 哺乳动物细胞体外基因突 变试验 4 7 9 遗传毒理学: 哺乳动

10、物细胞体外姊妹染色单体互换试验 4 8 。 遗传毒理学: 啤酒酵母， 基因突变试验 1 ) O E C D资料的索取见G B / T 1 6 8 8 6 . 1 1 附 录A . 国家技术监怪局1 9 9 7 一 0 6 一 2 6 批准 1 9 9 7 一 1 2 一 0 1 实施 G B / T 1 6 8 8 6 . 3 -1 9 9 7 4 8 1 遗传毒理学: 啤酒酵母， 有丝分裂重组试验 4 8 2 遗传毒理学: 哺乳动物细胞体外D N A损伤、 修复和程序外D N A合成 体内遗传毒性试验: 4 7 4 遗传毒理学: 微核试验 4 7 5 遗传毒理学: 哺乳动物体内骨髓细胞遗传试

11、验 染色体分析 4 7 8 遗传毒理学: 啮齿动物显性致死试验 4 8 3 遗传毒理学: 哺乳动物生殖细胞细胞遗传学 试验 4 8 4 遗传毒理学: 小鼠 斑点试验 4 8 5 遗传毒理学: 小鼠可遗传易位试验 致癌性试验: 4 5 1 致癌性研究 4 5 3 慢性毒性与致癌性综合研究 生殖毒性试验: 4 1 4 致畸性 4 1 5 一 代生 殖毒性 研究 欧洲共同体医药产品管理规则， 第3 卷， 人用医药产品质量、 安全与效能指南， 欧洲共同体委员会， 1 9 8 9 I SBN 9 2 - 8 2 5 - 9 6 1 9 - 2 3 定义 本标准采用G B / T 1 6 8 8 6 .

12、1 -I S O 1 0 9 9 3 - 1 中给出的定义和下列定义。 3 . 1 遗传毒 性试验 g e n o t o x i c it y t e s t 用哺乳动物或非哺乳动物细胞、 细菌、 酵母菌或真菌测定试验材料、 器械或材料浸提液是否引起基 因突变、 染色体结构畸变以及其他D N A或基因变化的试验。 注 2 : 用整体动物试验也能得到这些结果. 3 . 2 致癌性试验 c a r c i n o g e n i c i t y t e s t 在试验动物的寿命期内， 经一次或多次接触试验材料、 器械或浸提液， 测定潜在致肿瘤性的试验。 注3 : 这类试验可以 设计成在一次试验研

13、究中同时测定慢性毒性和致肿瘤性. 3 . 3 生 殖及发 育毒 性试验 re p r o d u c t iv e a n d d e v e l o p m e n t a l t o x i c i t y t e s t s 评价试验材料、 器械或浸提液对生殖功能、 胚胎发育( 致畸性) 以及胎儿和早期婴儿发育潜在影响的 试验。 3 . 4 最大植入剂量( MI D ) m a x i m u m i m p l a n t a b l e d o s e ( MI D ) 在试验动物不受任何有害物理和机械作用的前提下， 试验动物可接受的植入材料最大剂量。 注4 : 长期试验时， 为避免

14、动物引起不必要的发病率 可能需要进行预试验。 3 . 5 储能 器械 e n e r g y - d e p o s i t i n g d e v i c e 靠其吸收电磁、 离子或超声起到治疗或诊断作用的器械。 注5 : 不包括输送简单电 流的器械。如电灸器、 起搏器或功能性电 刺激器。 4 遗传毒性试验 4 . 1 总则 必须用试验来评价医疗器械的遗传毒性时， 要 做一系列的体外试验， 至少包括三项试验， 其中至少 两项试验应采用哺乳动物细胞为靶细胞。 试验应尽量从对D N A的影响、 基因突变和染色体崎变三种水 平反映出对遗传毒性的影响。 注 6 : 试验可先采用O E C D指南的

15、4 7 1 和 4 7 3 试验， 必要时， 可进一步进行 4 7 6 试验. ( ; B I T 1 6 8 8 6 . 3 -1 9 9 7 动物体内试验只需按I S O 1 0 9 9 3 - 2 : 1 9 9 2 的4 . 1 条进行。 按照G B 1 6 8 8 6 . 1 -I S O 1 0 9 9 3 - 1 规定医疗器械应进行遗传毒性试验， 除非器械是用已知无遗传毒 性材料制造， 或是用适当的分析方法能够鉴定浸提液的全部主要成分无遗传毒性( 见G B / T 1 6 8 8 6 . 1 - I S O 1 0 9 9 3 - 1 表 1 ) , 4 . 2 样品制备 任何材

16、料或器械在浸提或试验之前应是在“ 备用” 状态( 即最终产品) ， 试验可采用浸提液进行， 也可 采用以 适当介质溶解的 材料溶解液进行。 试验使用两种浸提剂时， 其中一种采用生理介质， 另一种采用与试验系统相容性较好的溶剂， 如二 甲基亚矾 ( D MS O) , 注意: 当 所选择的水溶剂中D M S O浓度大于5 g / L时， 可产生细胞毒性。 在合理的情况下， 表面积与浸提液体积之比( 以c m E / m L表示) 应尽可能高。 对使用部位固化的材料和器械， 应在固化状态和非固化状态进行试验。 浸提应在密闭的容器中进行， 并使其顶端空间尽可能小。 为保证结果的可比 性， 浸提温度最

17、好采用3 7 0C, 浸提时间至少2 4 h , 当预计到有双相性释放特性时， 必须考虑该问题。 注7 : 样品制备的通用指南正在制定中， 可能会修订或部分代替样品制备 这一条， 4 . 3 试验方法 月 . 3 . ， 体外遗传毒性 试验方法一般选自O E C D化学药物试验指南: 4 7 1 , 4 7 2 , 4 7 3 , 4 7 6 , 4 7 9 , 4 8 0 , 4 8 1 和4 8 2 , 注s : 有些器械设计成含有对细胞产生作用的物质. 如含有对细胞起作用的抗生素或抗菌剂。 4 - 3 . 2 体内遗传毒性 如果科学上已经证实或体外试验结果已表现出潜在的遗传毒性， 则应进

18、行体内遗传毒性试验。 试验 方法一般选自O E C D化学药物试验指南: 4 7 4 , 4 7 5 , 4 7 8 , 4 8 3 , 4 8 4 和4 8 5 . 注9 : 最近， 用于遗传毒性试验的转基因动物试验系统正在发展中 这些试验对植入试验有价值 但目 前尚 未投入使 用。附录A中A I 给出了转基因动物试验系统参考文献 5 致痊试验 5 . 1 总则 致癌试验应按照G B / T 1 6 8 8 6 . I -I S O 1 0 9 9 3 - 1 的要求进行。 须进行致癌试验的情况包括以下几种: a ) 可吸收材料或器械， 具有人体应用或接触的有效和充分数据者除外; b ) 在

19、用哺乳动物细胞进行的遗传毒性试验中得出阳 性结果的材料和器械; c ) 进 入 人 体 或 体 腔 持 续 或 累 计 接 触时 间 在3 0 日 或3 0 日 以 上 的 材 料 和 器 械， 具 有 长 期 有 效 的 人 体 应用史者除外。 在遗传毒 性试验未发现异常还需要进行致癌试验的情况下， 临床试验可与致癌试验同 期进行。 植入不能代表最典型的接触方式时， 应考虑采用经科学验证了的其他方案。 5 . 2 样品制备 只要可能， 器械都应在“ 备用” 状态下试验。 否则， 应将试验材料加工成适当形状的植入物， 还要考虑 潜在的固态致癌性( O p p e n h e i m e r 作

20、用， 见附录A中A 3 ) , 注 1 0 : 样品制备的通用指甫正在制定中， 可能会修订或部分代替样品制备这一条。 5 . 3 试验方法 植人材料经适当处置后， 应按O E C D指南4 5 1 和4 5 3 进行致癌试验。 一般选用两种剂量水平: 最大植人剂量( MI D ) 和最大植人剂量的一个分数( 一般是MI D的一半) G B / T 1 6 8 8 6 . 3 -1 9 9 7 对照材料一般包括聚乙烯植入物或其他形态和形状可比， 且经证实无致癌性的材料。 用啮齿动物做致癌试验时， 应采用材料或器械的最大植入剂量。在可能的情况下， 该剂量应为人体 接触最高剂量的 倍数. 以m g

21、/ k g 表示。 被评价组织应包括植人部位的组织和周围组织。 注 1 1 可采用适宜的细胞转化系统进行致癌性预筛。 目 前还没有相应的细胞转化试验的国际标准和国家标准， 附录A 中给出了细胞转化试验系统的参考文献 1 2 也有一些关于两步细胞转化分析能检测非遗传毒性的致癌物的论证， 但现在不能确定细胞转化分析能检定所 有非遗传毒性的致癌物。因此至少应对一种适宜的啮齿动物进行终生的体内致癌性研究 6 生殖弃性试验 6 . 1 总则 对以下器械一般要进行生殖毒性试验: a ) 宫内节育器( I U D s ) 或任何其他可能与生殖组织、 胚胎或胎儿直接长期接触的器械; b ) 储能器械; c )

22、 可吸收或可沥滤材料和器械。 对可吸收器械或含可沥滤成分的器械， 如果在吸收、 新陈代谢、 分布以及浸提液所有主要成分的生 殖毒性方面有充分可靠的数据， 就没有必要做该试验。已知能引起生殖毒性的个别成分， 不应是材料或 器械浸提液的主要成分。 6 . 2 样品制备 对于储能器械， 动物的全身辐射剂量应为人体所需剂量的倍数。 对于宫内器械、 可吸收器械或含有可沥滤材料的器械， 应尽可能在其“ 备用” 状态下试验。试验材料 应加工成适当形状的植人体。 试验应采用材料或器械的最大植人剂量， 如可能该剂量应为人体最高接触剂量的倍数， 以m g / k g 表示。 注”: 样品制备的通用指南正在制定中，

23、 可能会修订或部分代替样品制备这一条。 6 - 3 试验方法 对子一代( F 1 ) 影响的评价应按照吸收动力学数据和O E C D指南4 1 4 和4 1 5 进行。 O E C D指南不适 用于可植人器械， 所以应考虑在下列几方面进行修改: 剂量( 对储能器械) ; 应用途径; 接触时间( 可能时， 器官形成期间升高血液水平) 。 注1 4 : 可以根据人体使用和材料特性说明分娩前后的研究( 见欧洲共同体医药产品管理规则， 第3 卷) 。 如果其他试验表明对雄性生殖系统有潜在影响， 则应进行相应的雄性生殖毒性试验。 注1 5 : 最近， 已经开发出体外生殖试验系统， 可用于生殖毒性预筛试验

24、。附录A中A 4 中列出了体外生殖试验系统 的参考文献。 C 日 / T 1 6 8 8 6 中 3 -1 9 9 7 附录A ( 提示的附录) 文 献 目录 A 7 转荃因动物文献 1 K O H L E R, S W. , P R O V O S T, G S . , K R E T Z , P L . , D Y C A I C O, Ml . , S O R G E , J A . a n d S H O R T, J M. D e v e l o p m e n t o f a s h o r t - t e r m i n v i v o m u t a g e n e s i s

25、 a s s a y : t h e e f f e c t o f m e t h y l a t i o n o n t h e r e c o v e r y o f a l a m b d a p h a g e s h u t t l e v e c t o r f r o m t r a n s g e n i c m i c e . N u c l e i c A c i d R e s e a r c h . 1 9 9 0 , v o l . 1 8 , p . 3 0 0 7 - 3 0 1 3 . 2 S H O R T , J M . , K O H L E R , S

26、 W. 。 “P R O V O S T , G S . T h e u s e o f l a m b d a p h a g e s h u t t l e v e c t o r s i n t r a n s g e n i c m i c e f o r d e v e l o p m e n t o f a s h o r t t e r m m u t a g e n ic i t y a s s a y . I n Mu t a t i o n a n d t h e e n v i r o n m e n t . Wi l e y - L i s s ; N e w Y o

27、r k , 1 9 9 0 . p . 3 5 5 - 3 6 7 . A 2 细胞转化分析文献 3 A d v a n c e s i n M o d e r n E n v i r o n m e n t a l T o x i c o l o g y , V o l . 1 . M a m m a l i a n C e l l T r a n s f o r m a t i o n b y C h e m i c a l C a r c i n o g e n s . N . Mi s h r a , V . D u n k e l , a n d M. Me h l m a n (

28、e d s ) . S e n a t e P r e s s : P r i n c e t o n J u n c t i o n ( N e w J e r s e y , 0 8 5 5 0 ) , 1 9 8 1 . 4 T r a n s f o r m a t io n A s s a y s o f E s t a b l i s h e d C e l l L i n e s : M e c h a n i s m s a n d A p p l i c a t i o n . T . K a k u n a g a a n d H . Y a m a s a k i ( e

29、 d s ) . P r o c e e d i n g s o f a Wo r k s h o p O r g a n i z e d b y I A R C i n C o l l a b o r a t i o n w i t h t h e US N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e a n d t h e U S E n v i r o n me n t a l P r o t e c t i o n A g e n c y , L y o n 1 5 - 1 7 F e b . 1 9 8 4 . I AR C S c i e

30、 n t i f i c P u b l i c a t i o n N o . 6 7 . 5 B A R R E T T, J C . , O H S H I MU R A, M. , T A N A K A, N . a n d T S U T S U I , T . G e n e t i c a n d E p i g e n e t - i c Me c h a n is m s o f P r e s u m e d N o n g e n o t o x i c C a r c in o g e n s . I n B a n b u r y R e p o r t 2 5 :

31、 N o n g e n o t o x i c Me c h a n i s m s i n C a r c i n o g e n e s i s , 1 9 8 7 , p . 3 1 1 - 3 2 4 . 6 O S H I MU R A, M. , H E S T E R B E R G, T W. ， T S U T S U I , T . a n d B A R R E T T, J C . C o r r e l a t i o n o f A s b e s t o s i n d u c e d C y t o g e n e t i c E f f e c t s w

32、i t h C e l l T r a n s f o r m a t i o n o f S y r i a n H a m s t e r E mb ryo C e l l s i n C u l t u r e . C a n c e r R e s . N o v . 1 9 8 4 , v o 1 . 4 4 , p . 5 0 1 7 - 5 0 2 2 . 7 1 B A R R E T T, J C . , O S H I M U R A, M. , T A N A K A, N . a n d T S U T S U I , T . R o l e o f A n e u p

33、 l o i d y i n E a r l y a n d L a t e S t a g e s o f N e o p l a s t i c P ro g r e s s i o n o f S y r i a n H a m s t e r E m b r y o C e l l s i n C u l - t u r e . I n A n e u p l o i d y . Wi c k i L . D e l l a r g o , P e t e r E . V o y t e k a n d A l e x a n d e r H o l l a e n d e r ( e

34、 d s ) . P l e n u m P u b l i s h i n g , 1 9 8 5 . 8 1 F I T Z G E R A L D , D J . a n d Y A MA S A K I , H . T u m o r p r o m o t io n : m o d e l s a n d a s s a y s y s - t e m s . T e r a t o g e n e s i s C a r c i n o g . Mu t a g e n . , 1 9 9 0 , v o l . 1 0 , N o . 2 , p . 8 9 - 1 0 2 .

35、9 K U R O K I , T . a n d MA T S U S H I MA, T . P e r f o r m a n c e o f s h o r t - t e r m t e s t s f o r d e t e c t i o n o f h u m a n c a r c i n o g e n s . Mu t a g e n e s i s , 1 9 8 7 , v o l . 2 , N o . 1 , p . 3 3 . 1 0 1 R A Y, V A . , K I E R, L D . , K A N N A N, K L . ， H A A S ,

36、 R T . , A UL E T T A, A E . , WA S S O M, J S . ， N E S N O W, S . a n d WA T E R S , MD . A n a p p r o a c h t o i d e n t i f y i n g s p e c i a l i z e d b a t t e r i e s o f b i o a s - s a y s f o r s p e c i f i c c l a s s e s o f c h e m i c a l s ; c l a s s a n a l y s i s u s i n g m

37、u t a g e n i c i t y a n d c a r c i n o g e n i c i t y r e l a t i o n s h i p s a n d p h y l o g e n e t i c c o n c o r d a n c e a n d d i s c o r d a n c e p a t t e r n s . 1 . C o m p o s i t io n a n d a n a l y s i s o f t h e o v e r a l l d a t a b a s e . A r e p o rt o f p h a s e 1

38、1 o f t h e U . S . E n v i r o n m e n t a l P ro t e c t i o n A g e n c y G e n e - T o x P r o g r a m. Mu t a t R e s , 1 9 8 7 , v o l . 3 , p . 1 9 7 - 2 4 1 . 47 G B / T 1 6 8 8 6 . 3 -1 9 9 7 1 1 D U N K E L , V C . ， S C H E C H T MA N, L M. ， T U, A S . ， S I V A K, A . ， L U B E T, R A .

39、 a n d C A ME R O N, T P . I n t e r l a b o r a t o r y e v a l u a t i o n o f t h e C 3 H/ 1 0 TI / 2 c e l l t r a n s f o r ma t i o n a s - s a y . E n v i r o n . Mo l . Mu t a g e n . , 1 9 8 8 , v o l . 1 2 , N o . l , p . 2 1 - 3 1 1 2 1 J O N E S , C A . , H U B E R MA N, E . , C A L L A

40、H A M, MF . . T U, A . , H A L L O WE E N, W. . P A L - L O T A, S . , S I V A K, A. . L U B E T, R A. ， A V E R Y, MD . ， K O UR I , R E . , S P A L D I N G, J . a n d T E N N A N T. R W. A n i n t e r l a b o r a t o r y e v a l u a t i o n o f t h e S y r i a n h a m s t e r e mb r y o c e l l t

41、r a n s f o r - m a t i o n a s s a y u s i n g e i g h t e e n c o d e d c h e m i c a l s . T o x i c o l o g y i n v i t r o , 1 9 8 8 , v o 1 . 2 . N o . 2 , p . 1 0 3 - 1 1 6 A 3 遗传毒性和致疡性试验文献 1 3 1 D e p a r t m e n t o f H e a l t h . G u i d e l i n e s f o r t h e t e s t i n g o f c h e m i

42、 c a l s f o r m u t a g e n i c i t y . L o n d o n : H MS O, 1 9 8 9 . ( R e p o r t o n H e a l t h a n d S o c i a l S e c u r i t y S u b j e c t s N o . 3 5 ) . 1 4 D e p a r t m e n t o f H e a l t h . G u i d e l i n e s f o r t h e e v a l u a t i o n o f c h e m i c a l s f o r c a r c i n

43、 o g e n i c - i t y . L o n d o n : H MS O, 1 9 9 2 . ( R e p o r t o n H e a l t h a n d S o c i a l S e c u r i t y S u b j e c t s N o . 4 2 ) . 1 5 1 O P P E N H E I ME R , B S . , O P P E N H E I M E R , E T . a n d S T O U T , A P . S a r c o m a s i n d u c e d i n r a t s b y i m p l a n t

44、i n g c e l l o p h a n e . P r o c . S o c . E x p . B io l . Me d . , 1 9 4 8 , v o l . 6 7 , N o . 3 3 1 6 1 B R A N D , K G . , J O H N S O N , K H . a n d B U O E N, L C . F o r e i g n B o d y , T u m o r g e n e s i s C R C C r i t . R e v . I n T o x i c o l o g y , O c t o b e r 1 9 7 6 , p

45、 . 3 5 3 . 1 7 1 B R A N D , L . a n d B R A N D , K G . T e s t i n g o f I m p l a n t M a t e r i a l s f o r F o r e i g n B o d y C a r c i n o g e n e - s i s . I nB i o ma t e r i a l s , 1 9 8 0 , p . 8 1 9 . G. D . Wi n t e r , D . F . G i b b o n s , H . P l e n kj r . ( e d s ) . A d v a

46、n c e s i n B i o m a t e r i a l s , v o l . 3 . N e w Y o r k : J . Wi l e y , 1 9 8 2 1 8 B i o lo g i c a l B a s e s f o r I n t e r s p e c ie s E x t r a p o l a t io n o f C a r c i n o g e n i c i t y D a t a . H il l T A . . W a n d s , R C . , L e u k r o t h R W. J r . ( e d s ) . ( P r

47、e p a r e d f o r t h e C e n t e r f o r F o o d S a f e t y a n d A p p l ie d Nu t r i - t i o n , F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t io n , D e p a r t m e n t o f H e a l t h a n d H u ma n S e r v i c e s , Wa s h i n g - t o n , D . C . ) J u l y 1 9 8 6 , B e t h e s d a ( MD ) : L

48、i f e S c i e n c e R e s e a r c h O f f i c e , F e d e r a t i o n o f A me r i c a n S o c i e t i e s f o r E x p e r i m e n t a l B i o l o g y 1 9 N a t i o n a l T o x i c o l o g y P r o g r a m R e p o r t o f t h e B T P A d H o c P a n e l o n C h e m i c a l C a r c i n o g e n e s is

49、T e s t i n g a n d E v a l u a t i o n , A u g u s t 1 9 8 4 , B o a r d o f S c i e n t i f i c C o u n s e l o r s A q 生殖毒性试验文献 2 0 1 1 9 9 0 G u i d e l i n e f o r t o x i c i t y s t u d i e s o f d r u g s m a n u a l , C h a p t e r 4 : R e p r o d u c t i v e a n d d e v e l o p - m e n t a l t o x i c i t y s t u d i e s . F i r s t e d i t i o n . E d i t o r i a l S u p e r v i s i o n b y N e w D r u g s D i v i s i o n , P h a r m a - c e u t ic a l A f f a i r s B u r e a u , Mi n is