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1、MRSA 治疗的新进展,MRSA自1961年被发现后，到上世纪80年代后期就已经成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一。MRSA可在人体皮肤或者鼻子内定植，在特定的情况，如患者免疫力低下等，会引发机体感染，重症感染甚至会很快导致病人死亡，MRSA作为临床上毒力较强的细菌之一，不仅感染发病人数多，死亡率也很高，被列为全世界最难解决的感染性疾患之一。“由于现有的传统抗菌药物很少能有效应对此类耐药菌株，MRSA感染的治疗一直是临床十分棘手的难题之一。”,“传统的治疗药物如万古霉素等，在治疗MRSA等顽固耐药菌时，随着最低抑菌浓度不断升高，导致疗效显著降低，而且由于万古霉素对肺、脑、骨等组织穿透力低
2、，疗效并不确切。而增加用量可能加重肾脏毒性，与其他药物联合使用还常有药物的相互作用。因此医生在治疗MRSA时常常面临两难的境地。”,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是对一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌，是院内感染的重要病因之一。近15年来，社区MRSA（CA-MRSA）感染逐渐增多，日益成为严重的健康问题，尤其侵入性感染危害严重。据统计，2005年，美国共发生94360例侵入性MRSA感染，超过18000例死亡，其中多数为院内感染，约1/7为社区MRSA感染。,2011年1月4日，美国感染性疾病学会（IDSA）首次发布MRSA感染患者的循证治疗指南，对多种MRSA感染相关临床综合征的
3、治疗进行了探讨，包括皮肤和软组织感染（SSTI）、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染及中枢神经系统感染。推荐内容涉及万古霉素剂量和监测、万古霉素低敏感性MRSA菌株感染的治疗及万古霉素治疗失败后的替代治疗等，具有较高的临床指导价值。,我国著名抗生素专家肖永红作了点评：重点推荐抗菌药物应用我国不能直接照搬：评论该指南四大特点：（1）内容集中于MRSA感染的抗感染药物治疗，对临床表现、诊断及实验室等介绍较少；（2）以问答形式提出解决方案，针对性强，便于参考；（3）内容包括常见感染治疗与万古霉素应用两部分，未涉及其他可能存在MRSA感染的情况；,（4）指南推荐常见感染治疗的首选与备选药物，肯定了万
4、古霉素主要治疗地位，充分讨论了治疗药物治疗问题，澄清了一些模糊概念，尤其对万古霉素作了充分论述，也对一些缺乏证据的问题提出了研究方向，如心内膜炎、骨髓炎治疗的最佳药物选择、疗程及是否须联合用药等。,肖永红教授提出我国医师应用时应注意的问题：（1）我国分离的MRSA以SCCmec为主，耐药谱更广，对指南推荐的克林霉素、TMP-SMX（复方磺胺甲唑）、庆大霉素、利奈烷胺及利福平等耐药率均较高，仅对万古霉素、利奈烷胺、替考拉宁敏感，应用时须参考药敏试验结果；（2）指南虽考虑了社区与医院获得性感染的差异，药物推荐也在一定指向，但对二者未作明确区分，而我国缺乏较大系列CA-MRSA流行病学调查结果。因此
5、，社区感染须参考当地耐药监测量与药敏试验结果；,（3）指南推荐药物有些尚无供应，如奎奴普丁/达福普丁、特拉万里及替加霉素等，其价植有待评价，对我国常用的替考拉宁、和去甲万古霉素未作介绍；（4）指南中的药物推荐有些超过适应证，如化脓性骨髓炎和关节炎及中枢神经系统感染中将利奈烷胺和达托霉素作为备选药物，在推荐达托霉素治疗心内膜炎时未区分病变部位左右定位等，须进行关注。,指南推荐 CA-MRSA SSTI 对于化脓性蜂窝织炎门诊患者，在培养结果得出前，推荐针对CA-MRSA行经验性治疗510天（A-）。 对于非化脓性蜂窝织炎门诊患者，推荐针对B族溶血性链球菌感染行经验性治疗（A-）。对于-内酰胺类药
6、物反应不佳及伴全身毒性反应患者，建议对CA-MRSA进行经验性覆盖。推荐治疗510天。,对于SSTI门诊患者的CA-MRSA经验性覆盖治疗，可选口服抗生素包括：克林霉素、复方磺胺甲唑（TMP-SMX）、四环素类和利奈唑胺（A-）。在必要时，可同时覆盖B族溶血性链球菌和CA-MRSA，可选药物包括：克林霉素（单用）、TMP-SMX或四环素类药物联合-内酰胺类药物及利奈唑胺（A-）。 目前不推荐用利福平（单药或联合）治疗SSTI（A-）。,对于复杂性SSTI住院患者，除手术清创和应用广谱抗生素外，应在培养结果得出前进行MRSA经验性治疗714天。 上述治疗均应根据患者临床反应进行个体化调整。 对于
7、接受抗生素治疗、伴严重局部或全身感染征象、对初始治疗反应不佳者及出现暴发感染时，推荐行脓肿或其他化脓性SSTI培养（A-）。,复发性SSTI 口服抗生素仅推荐治疗活动性感染，不推荐常规去定植（A-）。若应用预防措施后感染仍复发，可联用利福平去定植（C-）。 若既往出现过1次以上MRSA感染，不推荐在去定植前常规筛查培养，亦不推荐在无活动性感染时行去定植后常规监测培养（B-）。 菌血症和感染性心内膜炎 非复杂性菌血症成年患者应至少接受2周万古霉素（A-）或达托霉素静注治疗（A-）。对于复杂性菌血症，据感染程度治疗46周。 对于感染性心内膜炎成年患者，推荐6周万古霉素（A-）或达托霉素（A-）静注
8、治疗。 对于菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎，不推荐在万古霉素治疗基础上添加庆大霉素（A-）或利福平（A-）。 应进行临床评估明确感染源和感染程度，并清除其他部位感染（A-）。,推荐在初始培养阳性后24天再次进行血培养，其后根据需要进行，以明确菌血症清除情况（A-）。 推荐对全部菌血症成人患者行超声心动图检查；经食管超声心动图优于经胸壁超声心动图（A-）。 若出现大型赘生物、治疗2周内发生1次以上栓子事件、严重瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或破裂、失代偿性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发传导阻滞及持续发热或菌血症等情况，推荐评估瓣膜置换术（A-）。 对于人工瓣膜感染性心内膜炎，推荐万古霉素和利福平联用6周
9、，继以庆大霉素治疗2周（B-）。推荐早期评估瓣膜置换术（A-）。,万古霉素剂量和监测 对于肾功能正常者，推荐每812小时静注1520 mg/kg，单次剂量应2 g（B-）。 对于可疑MRSA感染重症患者，可予2530 mg/kg负荷剂量。在应用大剂量万古霉素时，因存在红人综合征和过敏反应风险，可将给药时间延长至2小时并在负荷剂量应用前予抗组胺药物（C-）。 应在第4或第5剂前测定稳定状态下的血药谷浓度，不推荐监测峰浓度（B-）。 对于MRSA重症感染， 推荐万古霉素谷浓度为1520 g/ml（B-）。 对于肾功能正常的非肥胖性SSTI患者，每12小时1 g已足够，且无须监测血药谷浓度（B-）。
10、 对于肾功能不全或分布容积波动且病态肥胖的重症感染者，推荐监测血药谷浓度（A-）。 不推荐持续输注治疗（A-）。,万古霉素药敏试验 对于最低抑菌浓度（MIC）2 g/ml的菌株，应据患者的临床反应而非MIC决定是否继续使用万古霉素；对于MIC2 g/ml的菌株，应采用万古霉素治疗（A-）。 万古霉素治疗失败的 持续性菌血症 推荐搜寻并清除其他感染灶，并行引流或清创（A-）。 若为敏感菌，可予大剂量达托霉素联合其他药物治疗（B-）。,肺炎 对于住院治疗的严重社区获得性肺炎患者，推荐在痰和（或）血培养结果得出前行MRSA经验性治疗（A-）。 对于医院获得性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA
11、肺炎，若为敏感菌株，可根据感染程度，行721天的万古霉素、利奈唑胺（A-）或克林霉素（B-）治疗。 对于伴脓胸者，应联用抗MRSA治疗和引流（A-）。,骨和关节感染 骨髓炎主要治疗方法为手术清创和引流。抗生素最佳给药途径及治疗时间尚不明确（8周，A-）。对于并发菌血症者，清除菌血症后应加用利福平。 化脓性关节炎应行关节腔引流清创，治疗34周（A-）。对于症状持续时间较短（3周）且植入物稳定的早发（术后2个月内）或急性出血性人工关节感染，推荐初始行万古霉素或达托霉素联合利福平治疗，其后予利福平联合氟喹酮、TMP-SMX、四环素类或克林霉素治疗。若植入物不稳定、出现迟发感染或症状持续较久，应即刻清
12、创并取出植入物（A-）。 当脊柱植入物早发感染（术后30天内）或位于活动性感染区域时，推荐初始行万古霉素或达托霉素联合利福平治疗，其后长期口服药物治疗。对于迟发感染，在任何适宜的情况下均推荐取出植入物（B-）。,中枢神经系统感染 推荐对脑膜炎行2周万古霉素静注治疗（B-）。对于中枢神经系统分流装置感染，推荐将分流装置取出，且不应在脑脊液重复培养阴性前更换（A-）。 对于脑脓肿、硬脑膜下积脓和硬脊膜外脓肿，推荐切开引流进行评估（A-），并万古霉素静注46周（B-）。 对于海绵窦或硬脑膜静脉窦的感染性血栓形成，推荐对邻近区域切开引流进行评估（A-），并静注万古霉素46周（B-）。 辅助治疗 对于侵
13、入性感染，不推荐常规应用蛋白合成抑制剂和静脉注射免疫球蛋白治疗（A-），但可将其用于坏死性肺炎或严重脓毒症。,近年来，全球对MRSA的检出率均逐年升高。20世纪80年代，我国MRSA的检出率为524，90年代上升至3560，21世纪以来为50%70%。目前，全球MRSA的检出率排名各种细菌前列。 鉴于此，MRSA检测在临床意义重大。因为明确是否为MRSA，对临床抗菌药的选择至关重要。如金葡菌对甲氧西林敏感则有许多抗菌药可用，其中首选药物为苯唑西林，也可选用头孢唑啉、头孢呋辛、克林霉素及红霉素等。如为MRSA，则可供选用的抗菌药有限。,需注意的是，并不是所有临床标本中分离的MRSA均为感染的真正
14、病原菌，也可能为患者使用抗菌药后的菌群交替，也可能是携带菌。医师应根据是否有感染症状、体征及相应的辅助检查如外周血白细胞及其分类、胸部X线检查等确定MRSA是否为致病菌。 在临床实践中，不仅要重视检测是否有MRSA，还应该重视对MRSA对糖肽类敏感性进行检测。,近年来，有学者发现，MRSA对万古霉素等糖肽类抗菌药也出现了耐药或敏感性下降的现象，而临床微生物室使用的纸片扩散法不能检测出万古霉素中介（VISA）及异质性万古霉素中介（hVISA）的MRSA。美国临床与实验室标准化研究所（CLSI）自2009年起，推荐使用测定最低抑菌浓度（MIC）的方法来确定MRSA对万古霉素的敏感性。,合理选择抗M
15、RSA药物 糖肽类 糖肽类药物为治疗MRSA感染的首选药物，包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。以往认为万古霉素存在明显的耳肾毒性，但目前使用的药物纯度提高，毒性下降，临床应用增多。 近年来，人们更多关注的是细菌对这类药物的敏感性下降问题。MRSA对糖肽类敏感性下降表现为：MIC漂移，是指不同时期分离的金葡菌虽然仍在万古霉素敏感范围内，但其MIC出现逐渐上升的现象；对万古霉素耐药，包括万古霉素耐药（VRSA）、万古霉素中介（VISA）及异质性万古霉素中介（hVISA）。 近期我国14个城市分离的315株MRSA中，hVISA的发生率为9.5%，这应引起临床的重视。,利奈唑胺 利奈唑胺为一类新
16、抗菌药恶唑烷酮类的第1个品种。该药对MRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）、青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）均具良好抗菌作用。 该药在体内分布广泛，消除半衰期为4.55.5小时，不良反应为胃肠道反应、头痛、失眠、皮疹、血小板减少等。常用给药方案为600 mg每日2次静滴。对轻中度肾功能不全者，不需剂量调整。 其他 在国际上，已上市的治疗MRSA及万古霉素耐药革兰阳性菌感染的新抗菌药有替加环素（tigecycline）、达托霉素（daptomycin）等，目前国内已完成或正在进行这两个药物的注册临床试验。,重要提示 在临床上，对MRSA轻中度感染患者，可根据药敏结果选用夫西地酸、复方新诺明等；治疗MRSA重症感染的宜选药物为万古霉素或去甲万古霉素，替考拉宁也为可选药物；严重感染者可合用磷霉素或利福平，如病情确实需要，少数情况下也可联合氨基糖苷类短期应用，但必须严密观察，防止出现肾、耳毒性。对此类患者不宜选用任何内酰胺类药物。 另外，当万古霉素确有指征用于肾功能不全患者时，应根据肾功能损害的程度调整剂量及给药间隔。,万古霉素可透过胎盘进入胎儿体内，属妊娠期B类用药，妊娠期患者应在有明确指征时慎用。儿童患者需在血药浓度监测下应用，以避免出现肾耳毒性。此外，应尽可能避免将万古霉素与其他肾毒性药物合用。,