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1、1,弥漫性间质性肺疾病 Interstitial lung disease,2,肺间质的概念,肺间质是指肺泡细胞基底膜与肺泡毛细血管周围空隙（间质腔），正常时影像学上不可见 间质腔中的细胞和结缔组织，蛋白多糖、弹性纤维、少量纤维束和成纤维细胞 许多疾病都能累及肺间质，引起免疫炎症反应，形成永久性的肺纤维化,3,内容提要,弥漫性间质性肺疾病的概述 间质性肺疾病诊断 间质性肺疾病治疗,4,概述,弥漫性间质性肺疾病ILD：是以肺泡壁为主包括肺泡周围组织及其周围支撑结构病变的一组疾病 非肿瘤、也非感染性 病变也可以波及支气管和肺实质,5,概述：临床特点,基本病理改变：弥漫性肺泡炎性病变和间质不同程度的
2、纤维化，可伴有肺实质肉芽肿或继发性血管病变 临床表现：活动性呼吸困难或干咳 影像学特点：两肺弥漫阴影,6,概述：临床特点,肺功能：限制性通气障碍、弥散功能降低 动脉血气：V/Q比例失调、弥散障碍致低氧 血症、PA-aO2增大 大部分患者起病隐匿，病程缓慢，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展成弥漫性肺间质纤维化、蜂窝肺，因呼吸衰竭而死亡。,7,概念复杂,间质性肺疾病 ( Interstitial lung disease, ILD),特发性间质性肺炎( idiopathic interstitial pneumonia , IIP),特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary
3、 fibrosis , IPF),原因不明,临床影像病理,8,间质性肺疾病的分类,9,临床分类-病因已知,吸入无机粉尘：SiO2、石棉、滑石、铝、锑、煤 吸入有机粉尘：霉草尘、蔗尘、棉尘、蘑菇工人肺、饲鸽者肺 吸入气体：O2、NO2、SO2、Cl2 吸入气溶胶：脂肪、油类、甲苯等 吸入烟雾：Zn、Cu、Mn、Fe、Mg等氧化物 吸入蒸气：汞、松香等 放射性损伤 毒物接触：百草枯 感染性因素：细菌、病毒、真菌、寄生虫、PCP、军团菌 药物性因素：抗肿瘤药、抗生素、心血管药胺碘酮、靶向药物：特罗凯,10,临床分类-病因未知,IPF 结节病 胶原血管病肺部表现 组织细胞增多症X 特发性含铁血黄素沉着
4、症 淋巴细胞增生性疾病 伴有血管炎的ILD：如Wegener肉芽肿等 遗传性疾病 伴有气道疾病的ILD,PAP 伴有肝病的ILD 伴有肠病的ILD 淀粉样变 嗜伊红细胞增多Syn. 肺静脉阻塞病 由于其它脏器功能衰竭引起的ILD 慢性左心衰竭、尿毒症 ARDS恢复期,11,三者结合方能明确亚型确定治疗及预后,CRP诊断系统,C-clinical 临床,R-radiology 影像学,P-pathology 病理学,诊断困难,不同疾病 相似表现,症状体征 非特异,同一形态 不同疾病 取材局限,12,临床表现,症状和体征：进行性加重的呼吸困难，可伴有干咳、少痰； 双肺底部可及响亮的Velcro音，
5、 杵状指趾， I型呼吸衰竭 病史采集非常重要，尤其是职业史、服药史、环境,13,影像学改变,早期肺泡炎阶段表现为磨玻璃影 后出现结节样或网状阴影 晚期出现蜂窝样改变。 HRCT有助于早期诊断,14,Classic IPF HRCT,Image courtesy of W. Richard Webb, MD.,Reticular opacities,Traction bronchiectasis,Honeycombing,Basal and subpleural predominance,15,蜂窝状影,UIP 间质纤维化,16,肺功能,限制性通气功能障碍 FVC、TLC下降，残气量下降 不伴气
6、道阻力增加。 CO弥散量下降 FEV1可正常。,17,支气管肺泡灌洗,右肺中叶或左肺舌叶 生理盐水局部灌洗 回收液细胞成分分析 ILD的灌洗液（BALF）：细胞总数是正常的2-3倍， 淋巴细胞增多：结节病、外源性过敏性肺泡炎 中性粒细胞增多：IPF，CTD-ILD、石棉肺,18,血液检查,诊断价值有限 SACE增高：结节病 P-ANCA: Wegener肉芽肿 抗肾小球基底膜抗体：Goodpasture syndrome,19,肺组织活检,经支气管肺活检 开胸肺活检 组织标本 对年老体弱及心肺功能衰竭者为禁忌,20,特发性肺间质纤维化（IPF）,IPF是一慢性间质性肺炎，表现为进行性呼吸困难伴
7、有刺激性干咳，病变限于肺部。 两肺Velcro音 影像学表现为以中下肺野及胸膜下弥漫分布的网格状及结节状、蜂窝状阴影， 肺功能为限制性通气功能障碍，弥散功能受限，导致低氧血症， 病变进行性进展， 治疗效果不满意，预后差。,21,病因发病机制,病因不明 与免疫反应有关 病理基础是慢性炎症 肺泡巨噬细胞首先被激活 疾病早期：淋巴细胞升高，疾病进展：中性粒细胞增高 肺损伤及修复和纤维化过程同时进行 最后正常的肺泡毁损，疤痕组织形成，蜂窝肺,22,Pathogenesis,23,镜下：,早期肺泡隔充血，炎症细胞浸润； 进展期肺泡隔中数量不等的胶原纤维，炎症细胞减少，毛细血管床部分消失； 终末期肺泡结构
8、完全破坏并有组织重建。大量增生的平滑肌束（肌硬化）、纤维细胞灶 同一标本中可以有不同类型的间质性肺炎,24,临床表现,40岁以后好发 男女发病相当 起病隐匿 进行性加重的呼吸困难，干咳 Velcro音,25,影像学检查,HRCT是诊断IPF的重要依据 毛玻璃影 斑片状实变影 不规则的线状及网格状影 小结节影 蜂窝影 牵引性支气管扩张,26,特发性肺间质纤维化病情进展,Am J Respir Crit Care Med Vol 165. 277304, 2002,27,支气管镜检查,检查常无异常发现，目的是排除其他疾病 BALF：早期淋巴细胞增高， 后期中性粒增高,28,IPF的C-R-P诊断模
9、式,临床症状、体征：隐匿起病，早期无症状，逐步出现呼吸困难，进行性加重；肺部特征性的罗音（Velcro）； 肺功能检查 其它实验室检查：血清学：RF、ANA、抗肺胶原抗体、ANCA,29,IPF的诊断标准,有外科肺活检资料 肺组织病理学表现为普通型间质性肺炎（UIP） 除外其它已知病因所致的间质性肺疾病，如药物、环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化 肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍 胸片和HRCT可见典型的异常影像,30,IPF的诊断标准（临床诊断）,主要标准 除外已知原因的ILD 肺功能表现异常 胸部HRCT示双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影 经TB
10、LB或BALF检查不支持其它疾病的诊断,31,IPF的诊断标准（临床诊断）,次要标准 年龄大于50岁 隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难 病程不短于3个月 双肺听到吸气性Velcro罗音 临床诊断必须符合所有的主要标准和3/4的次要标准,32,IPF治疗,药物剂量 激素：强的松或等效剂量的激素， 0.5mg/kg.d,口服4周，然后0.25mg/kg.d，口服8周，继之0.125mg/kg.d或0.25mg/kg QOD CTX或硫唑嘌呤：开始口服剂量为25-50mg/kg.d，每7-14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d 肺移植,33,IPF治疗,疗程： （1）3个月判断疗效，如耐
11、受性好可继续治疗至少6个月以上； （2）已治疗6个月者，病情恶化应停止原治疗或改用、合用其它药物，病情稳定则维持原治疗；,34,治疗,疗效判定： 反应良好或改善： （1）症状减轻，活动能力增强；（2）胸片或HRCT异常影像减少；（3）肺功能表现TLC、VC、DLco、PaO2较长时间保持稳定 反应差或治疗失败：（1）症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽；（2）胸片或HRCT异常影像增多，特别是出现蜂窝肺或肺动脉高压迹象；（3）肺功能恶化,35,非特异性间质性肺炎 Nonspecific interstitial pneumonia, NSIP,发病年龄高峰在4050岁，男女比例相等 临床表现与UIP
12、相似，呼吸困难和咳嗽， 肺功能表现限制性通气障碍 影像学：可见散在、不十分对称分布的网状、片状浸润性阴影或磨玻璃样阴影，胸膜下为主的广泛的网状、毛玻璃影。 病理学检查示炎症和纤维化呈均匀一致性分布，成纤维细胞灶很少，罕有蜂窝肺改变。 激素治疗有效，病程较短。预后较UIP好。,36,脱屑性间质性肺炎( Desquamative interstitial pneumonia, DIP),40 50岁好发，男性明显多于女性, 90%患者有吸烟史 临床表现为渐进性干咳、隐匿性呼吸困难 肺功能显示轻度的限制性通气障碍 BALF中可见含吸烟色素颗粒的组织细胞增多。 影像学改变为两肺毛玻璃影 病理学：特征性
13、改变为肺泡腔内大量的巨噬细胞，肺间质轻度纤维性增厚， 戒烟、激素治疗有效, 10年生存率达70%,37,呼吸性细支气管炎合并间质性肺病 ( Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease combined, RBILD ),男性多于女性，4060岁发病，常有严重的吸烟史 临床症状多不明显，少数有呼吸困难和咯血 轻度限制性、混合性通气功能障碍 HRCT示小叶中央性结节影、毛玻璃影和小气道壁增厚。 病理改变：呼吸性细支气管腔内大量的含色素巨噬细胞沉积 戒烟及激素治疗有效,38,急性间质性肺炎 ( Acute interstitial pneu
14、monitis, AIP),即Hamman-Rich病，又称原因不明ARDS，急性肺损伤 可发生在各种年龄的健康人 起病急，病程发展迅速，出现严重的呼吸困难，低氧血症甚至呼吸衰竭，常伴发热， HRCT示两肺弥漫毛玻璃影和(或)实变影 病理变化：弥漫性肺泡损伤（DAD），肺间质水肿，透明膜形成，很快进展为肺纤维化 预后较差，病死率高达70%,39,AIP,40,淋巴细胞性间质性肺炎 Lymphocytic interstitial pneumonia LIP,倾向发生于和自体免疫异常有关的中年妇女 临床表现常见咳嗽和呼吸困难 HRCT显示弥漫性毛玻璃、微结节或网状结节影。 病理变化：肺间质弥漫性
15、炎症细胞(主要为浆细胞和淋巴细胞) 浸润，小气道和肺泡腔巨噬细胞聚集，一般无广泛的纤维化。 激素治疗治疗有效。,41,LIP,Am J Respir Crit Care Med Vol 165. 277304, 2002,42,隐源性机化性肺炎 Cryptogenic organizing pneumonia, COP,突发性的、亚急性咳嗽、呼吸困难和发热乏力常见，病程一般短于2个月。 HRCT：双肺多灶、斑片状毛玻璃或实变影，及小结节状阴影，肺底部和肺外周更常见。 病理可见呈多灶性分布，小支气管和周围肺泡管和肺泡腔中肉芽组织突入，是COP的主要特征 预后良好，激素治疗有效，多数患者几周到几月
16、内恢复，少数患者可自愈,43,隐源性机化性肺炎(COP),44,IIP诊断流程,病史、体检、胸片、肺功能,疑似IIP,HRCT,非IIP,明确IPF诊断,不典型IPF特征,疑为其它IIP,其它IIP特征,外科肺活检,TBLB或BAL,不能诊断,非IIP,组织病理分型,明确诊断,结合临床,45,结节病 Sarcoidosis,46,定义,结节病是一种原因不明的以非干酪性肉芽肿为病理特征的多系统受累的肉芽肿性疾病 任何脏器均可受累，以肺及胸内淋巴结肿大最常见，其次皮肤和眼的损害 免疫学特征是病灶部位细胞免疫功能增强、周围血液中细胞免疫功能减弱，表现为迟发型变态反应受抑制 特征性病理改变：淋巴细胞和
17、单核-巨噬细胞聚集，非干酪性类上皮肉芽肿形成 预后良好，部分病人可以自愈,47,流行病学,结节病是世界性分布，地区差别甚大。寒冷的瑞典最高，为64100，000。 黑种人发病率较白种人可高达1017倍。我国1958年始报道了第一例， 青、中年多见，女性略多于男性 1.06：1。 发病年龄：男性3040 岁. 女性二个高峰 2529 岁 6569 岁,48,病因,病因尚不清楚， 具有遗传易感性 与环境有关 目前认为是由于自身免疫反应的结果,49,病理,早期为单核巨噬细胞和淋巴细胞广泛浸润的肺泡炎 结节肉芽肿为非干酪性病变，由聚集的巨噬细胞和上皮样细胞组成。 上皮样细胞相互溶合则形成朗罕氏多核细胞
18、。 淋巴细胞多在结节周边浸润。 慢性阶段：肉芽肿周围 成纤维细胞胶原化和玻璃样变，非特异性纤维化,50,临床表现,全身表现 缺乏特异性，30%40%病例无临床症状。 症状轻微：乏力、低热、食欲不振、肌肉及关节疼痛，体重下降。 肺外表现 胸内表现,51,临床表现-肺外表现,心脏 5% 心律失常和心肌舒张受限 肝脏 50%80%受累但触到者不到20% 皮肤 25%结节红斑、丘疹、斑块 眼睛 11-83%畏光、流泪、视力减退、疼痛 神经系统 10%颅神经麻痹、头痛、癫痫、颅内占位。 骨骼及肌肉 25%39% 关节痛、肌肉痛。 胃肠道系统 1.0% 腹痛、黄疸、咽下困难 血液系统 4%20% 贫血、白
19、细胞、血小板 内分泌系统 2%20% 高血钙、糖尿病、下丘脑、 肾脏 6%肾功能衰竭、肾结石 腮腺 40%肿大、疼痛,52,临床表现-胸内表现,咳嗽 胸痛 呼吸困难 咯血 胸腔积液,53,实验室和辅助检查,血液检查：活动进展期可有白细胞减少，贫血，ESR升高，血钙及碱性磷酸酶升高， SACE：增高，有一定的诊断价值 PPD试验：阴性或弱阳性，排除诊断 活检组织病理诊断,54,影像学检查-胸片临床分期,55,Gallium-67 scintigraphy in sarcoidosis: Panda sign,Intense tracer uptake in both lacrimal and p
20、arotid glands,是诊断活动性结节病的较为敏感指标，无特异性,56,支气管镜及BALF检查,病理诊断： 黏膜活检 41%57% TBLB 40%90% 开胸肺活检 90% BALF 淋巴细胞比例增加，28%提示病变活动 CD4/CD8比值明显增高,57,肺功能检查,早期肺功能可正常 后可发生弥散功能障碍、限制性通气功能障碍 部分患者出现阻塞性通气功能障碍,58,诊断与鉴别诊断,胸片及胸部CT：肺门对称性淋巴结肿大 CT常见的典型表现：广泛的小结节，以胸膜下分布为主 小叶间隔增厚 结构紊乱 有聚集成肿块的表现 CT少见的表现： 蜂窝样改变 囊性改变和支气管扩张 肺泡实变,59,诊断,取
21、决于相应的临床表现及活检病理，并除外结核、淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病 活检部位：浅表淋巴结，支气管粘摸、TBLB、经皮肺活检、开胸肺活检,60,诊断标准,组织活检证实或符合结节病+ 双侧肺门淋巴结肿大，伴或不伴肺内网状结节影、片状阴影 除外结核病、淋巴系统肿瘤或其他类似结节病,61,诊断标准2：无病理活检,主要条件： 双侧肺门淋巴结肿大，伴或不伴肺内阴影 经气管镜检查不支持其他疾病的诊断 临床表现不符合结核病、淋巴瘤及其他肉芽肿性疾病 次要条件： PPD试验：阴性或弱阳性 高血钙、高尿钙， SACE活性升高 Gallium-67 scintigraphy符合结节病表现 BALF：T淋巴比例
22、升高,62,鉴别诊断,肺癌： 肺结核 肺门淋巴结结核：单侧多见，不对称，PPD阳性 淋巴瘤：肺门肿块呈波浪状，不对称，肺实质病变少见,63,结节病的治疗,目的： 控制结节病活动， 保护重要脏器功能,64,哪些病人需要治疗,累及心脏、神经系统、肾脏、或恶性高钙血症，累及眼部、局部用药无效。 肺结节病：II期以上的患者、有肺功能进行性损伤（Dlco)、II期有明显肺部症状。,65,结节病的治疗药物,结节病治疗药物： 糖皮质激素 硫唑嘌呤 氨甲蝶呤 氯喹 CTX,66,激素剂量,时间,起始剂量,减量,维持量,减量,观察期,糖皮质激素减量步骤,67,复 发,20-70%激素减量中或停用后复发，复发的病
23、人多需要更长期，可能是数年的治疗 判断有无复发的可能性：困难 有肺外侵犯者较高,68,外源性过敏性肺泡炎,Extrinsic allergic alveolitis EAA,69,概述,吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎 病理特征为肺泡炎和慢性间质性肺炎，伴有非干酪样肉芽肿 临床表现为吸入有机粉尘后出现发热、咳嗽、呼吸困难 肺功能损害,70,病因发病机制,多种职业的病患，与接触不同的抗原有关 主要是特异的IgG沉淀，以体液免疫为主，多种变态反应 细胞免疫参与了发病,71,临床表现,急性型：吸入抗原后4-8h出现发热乏力咳嗽呼吸困难，脱离抗原12h后症状开始缓解 亚急性型：由急性发展而来，咳嗽
24、及呼吸困难持续数日以上，未能脱离抗原所致 慢性型：发病隐匿，症状轻，由于不断吸入抗原，呼吸困难逐步加重，最后发展为纤维化,72,胸部影像学检查,表现为间质性病变的影像：弥漫分布的毛玻璃影，粟粒样结节影， 慢性的患者可出现弥漫性纤维化及蜂窝样阴影,73,肺功能检查,FVC 及 FEV1减少 弥散功能降低 慢性型患者出现不可逆的限制性通气功能障碍和弥散障碍,74,BALF,细胞总数增加，以淋巴细胞增高为主，主要是T淋巴细胞,75,诊断,吸入粉尘的病史 吸入抗原后出现咳嗽，呼吸困难等 胸部影像学表现为毛玻璃影及细小粟粒影 肺功能以弥散功能障碍为主 BALF淋巴细胞明显增高 Biopsy,76,治疗,
25、尽快脱离致病源 吸氧 糖皮质激素，30-60mg/d强的松，2-4周后减量停药 适当应用抗生素预防感染。,77,药物性肺部疾病,药物可引起严重的肺部病变，造成永久性的损害，也可以是暂时的，可逆的 可发生于用药的即刻，也可以发生在数年后，最多见是7-10天 药物的毒性一般与剂量呈正相关 与靶器官的敏感性增强有关,78,临床表现,肺水肿：海洛因、某些麻醉剂多见 哮喘：药物性支气管痉挛：受体阻滞剂、胆碱酯酶抑制剂、ACEI、阿司匹林 弥漫性肺纤维化：胺碘酮、细胞毒药物 肺动脉高压：口服避孕药、减肥药 肺血管炎：安体舒通、磺胺类、别嘌呤醇 肺肉芽肿样反应：碘油,79,Wegeners granulom
26、atosis,是一种坏死性肉芽肿性病变伴有血管炎。 典型表现为呼吸道累及的肉芽肿、血管炎 是一种超敏反应 肾脏受累 P-ANCA 阳性 胸部影像学表现为肺内多发浸润影及空洞， 治疗：糖皮质激素和免疫抑制剂，疗程6-12个月,80,PAP,是一种以不可溶性的富含磷脂蛋白样物质沉积在肺泡和细支气管腔为特征的疾病 从新生儿到老年，男/女：2-4：1 1/3病人呈进行性加重， 1/3呈稳定状态， 1/3有所改善 肺泡表面活性物质清除功能下降 主要损害受累肺泡的氧弥散 症状依赖于肺受累的程度，表现为进行性的低氧血症,81,特征表现,胸部影像学表现两肺弥漫对称毛玻璃样或细小结节状阴影，肺底部多见，可见空气
27、支气管征，阴影间可有正常肺组织，形似“地图”样改变 肺功能提示限制性通气功能障碍，弥散功能障碍 ABG：PaO2下降、PaCO2轻度下降、pH正常,82,83,诊断,咳嗽呼吸困难 X线改变 肺功能及血气改变 经支气管肺活检及支气管肺泡灌洗 灌洗液呈乳白色，PAS（periodic-acid-Schiff）阳性 病理显示肺泡腔内大量无定形碎片，其间见巨大的吞噬细胞,84,治疗,肺泡灌洗：单侧全肺灌洗、经纤支镜肺段灌洗、体外膜氧合下灌洗 糜蛋白酶雾化吸入 重组GM-CSF皮下注射：8g/kg 68周,85,特发性肺含铁血黄素沉着症,是一种原因不明的间歇性、弥漫性肺泡出现，导致肺内含铁血黄素沉积 临床表现为反复发作的咳嗽气促咯血和继发性缺铁性贫血 儿童多见 影像学表现为双肺弥漫小斑点影，广泛间质性肺炎,86,Langerhans cell histiocytosis,由树突细胞转化成郎罕氏细胞，形成肉芽肿侵及肺、骨骼等部位 影像学表现为肺野边缘的模糊网状片状影 激素治疗疗效欠佳,87,谢谢大家,