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1、现代消化性溃疡病 某些概念复习,复旦大学华山医院 戎兰,流行病学,美国每年发病率为1.8% 美国1998年患病人口约680万，包括新增和复发者 2000年治疗溃疡病药物的花费达6.2亿美元，不包括诊断及生活质量受损引起的间接支出 10%人一生中患此病,流行病学,死亡率下降，GU仍高于DU （1）人类平均寿命延长和老年人多罹患GU有关 （2）NSAIDs应用，致溃疡发生出血和穿孔率升高,概念,病理学：深度达到或穿透粘膜肌层 影象学，内镜：大于5mm 部位：接触消化液的部位,发病机制,尚未完全阐明 胃粘膜的防御因子与攻击因子失衡,黏膜防御系统,正常胃粘膜保护性屏障，是一种积极的动态保护过程 胃黏膜
2、通过黏膜上、黏膜及黏膜下三层组织防御因子，快速地修复损伤，阻止有害因子侵袭,黏液-碳酸氢盐的屏障,黏液：上皮细胞和胃腺黏液细胞分泌，主要成分：粘蛋白，粘多糖，有弹性，粘滞性 碳酸氢盐：上皮细胞分泌，相当于胃酸最大排出量的5%10%， 作用：缓冲机械损伤，粘液中HCO3中和胃酸，吸附胃蛋白酶,细胞紧密相连,上皮细胞对高浓度酸具有抵抗力 细胞脂蛋白膜间紧密相连，维持黏膜层的电子梯度，防止H反渗,黏膜修复和重建,胃黏膜上皮细胞处于不断再生和脱落的平衡中，胃黏膜上皮细胞7090小时更新一次 表面上皮细胞损伤后，数分钟内受损粘膜即重新上皮化，进行整复,黏膜修复和重建,黏液样罩膜（mucoid cap）：
3、覆盖于损伤部位，由凝胶样黏液、纤维蛋白、细胞碎片组成，保持上皮层完整性；罩膜内pH5，有利于基底膜细胞的迁移,黏膜的微循环,提供黏膜细胞代谢营养物质和氧气，营养减低，ATP含量下降，黏膜损伤不易愈合 运走组织中的H+，向黏膜表面运送HCO3-, 维持细胞内的酸碱平衡,黏膜防御的调节,细胞生长因子（EGF）来源腮腺和十二指肠腺，促进黏膜细胞蛋白质合成，加快黏膜的再生和修复，对胃上皮细胞有营养作用，抑制胃酸的分泌,黏膜防御的调节,前列腺素：刺激黏液和碳酸氢盐分泌，增加表皮活性脂质成分，增加局部血流量，增进细胞内溶酶体和细胞膜稳定，减少炎症介质的释放,黏膜防御的调节,一氧化氮（NO）增加黏膜的血流量
4、 三叶因子：小分子多肽，分子结构呈三叶形态。黏膜受损，分泌增加，与黏液中糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物 生长抑素（SS）降低中性粒细胞与内皮细胞间相互作用，减少炎症反应，增加血流量,胃肠黏膜的防御机制,胃酸和胃蛋白酶,胃酸/胃蛋白酶自身消化是形成PUD的原因之一,胃酸和胃蛋白酶,胃酸及胃蛋白酶作用 自身消化，直接破坏粘膜，形成溃疡 1910年Schwartz提出“无酸无溃疡”，尤其是DU 动物实验 向胃内滴0.1NHCL（或加胃蛋白酶），可引起溃疡,胃酸和胃蛋白酶,胃酸分泌调节： 增加分泌 旁分泌(组织胺)神经分泌(乙酰胆碱) 内分泌(胃泌素受体) 胃酸分泌 胃泌素和神经分泌肠嗜铬样细胞（EC
5、L） 组胺 抑制分泌：D细胞分泌SS（生长抑素）嗜铬样细胞（ECL） 组胺,胃酸和胃蛋白酶,壁细胞数量增多 胃泌素分泌增加 壁细胞对刺激物质敏感性增加 DU胃酸抑制G细胞分泌反馈机制减弱 70% DU球部HCO3-分泌明显降低,H.pylori炎症改变黏膜分泌 DU30%-35%迷走兴奋性增高 胃排空增快,幽门螺旋杆菌,1970年再次发现此菌并认识到与胃炎有关 1982年首次由Barry Marshall培养此菌成功,幽门螺旋杆菌,Hp的感染是引起PUD的重要因素 对Hp的感染者10年随访，PUD者11%伴有Hp感染的慢性胃炎，无胃炎PUD者低于1% Hp在DU者中检出率达90%，GU70%8
6、5% 多中心前瞻性调查根除Hp促进溃疡愈合和降低溃疡复发率,幽门螺旋杆菌,Hp阳性者并非均患病，多因素作用 宿主间存在的免疫差异 细菌的密度 菌株的不同有关,幽门螺旋杆菌,Hp感染致PDU机制： 尿素酶水解尿素产生氨，局部黏膜的pH升高，刺激G细胞分泌胃泌素 胃窦黏膜D细胞 ，生长抑素分泌 ，对G细胞释放促胃泌素抑制作用,幽门螺旋杆菌,活动性DU者十二指肠HCO3- 分泌量明显下降，远端HCO3- 分泌正常 治疗Hp后十二指肠内HCO3- 量恢复正常 携带Hp无PDU者无HCO3-分泌量改变，根除后也无变化 说明Hp感染致十二指肠黏膜细胞的损伤,幽门螺旋杆菌,根除Hp后 1 确切缩短溃疡愈合时
7、间 2 降低消化道出血者再出血机会 3 降低溃疡复发率 4 不需要长期抑酸药维持治疗，除了老年人有出血者,非甾体类抗炎药,据统计 ： 美国每年10万患者因NSAIDs不良反应收住入院 医疗费用约20亿美元 死于并发症者约有1-2万 15-25%的PUD因NSAIDs所引起 类风湿关节炎因相关消化道疾病入院者是正常人群2.5-5倍,非甾体类抗炎药,通过PGs介导直接引起局部黏膜损伤及系统反应,非甾体类抗炎药,局部损伤 弱酸脂溶性药物，以非离子状态进入黏膜细胞膜，细胞酸化，细胞膜通透性 H+反渗 局部PGs的分泌，干扰细胞的修复和重建 胃十二指肠重碳酸盐的基础分泌 上皮细胞分泌粘蛋白和磷脂，降低黏
8、液屏障的疏水性,非甾体类抗炎药,系统反应 花生四烯酸代谢中环氧合酶（COX）-1活性，内源性PGs的合成 ，削弱了黏膜对侵袭因子的防御能力 米索前列醇(misoprostol)能显著降低胃黏膜的损伤 选择性COX-2抑制剂不引起PUD的发生,非甾体类抗炎药,予正常人325mg阿司匹林，胃内PGs量72h仍比基础值降低57%，恢复过程与黏膜细胞更新呈线形相关； 血小板聚集， 出血时间；PGS合成 ，影响胃酸分泌调节,非甾体类抗炎药,肠溶片或NSAIDs前体药，局部作用 ，仍可致PUD, 机制：影响酸分泌和致PGs缺失 大剂量H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂预防NSAIDs溃疡 米索前列醇能降低黏膜糜
9、烂和预防出血,非甾体类抗炎药,有溃疡病史者出现并发症的风险率 内镜下GU的发病率约13%，DU约11%，总发病率约为25% 服药致GU的相对危险性是健康正常人46倍，DU增加8倍 在初始服药1-3月内发病率最高，说明NSAIDs促进静息性溃疡的恶化,非甾体类抗炎药,胃黏膜损害主要在胃窦部和幽前区 GU高于DU, 两部位出血发病率相同 早期上皮细胞即出现淤点和出血，长期则“胃的适应”,非甾体类抗炎药,并发症 与服用NSAIDs的种类、剂量、疗程长短、年龄（60岁）及抗凝药物和肾上腺皮质激素有关 女性、H.pylori感染、吸烟、饮酒、心血管疾病可能有关,Hp感染与NSAIDs,对PUD是二个独立
10、损害因素，两者致病机制不同 相互关系研究目前引起人们重视,Hp感染与NSAIDs,两者有协同作用 携带Hp，服用NSAIDs后发生溃疡高于未服用NSAIDs者 NSAIDs溃疡并发出血携带Hp者高于未携带者 NSAIDs治疗前有PUD者，Hp的携带与PUD无差异 有报道根除Hp后，无愈合率 ，仅溃疡复发,应激,粘膜微循环障碍，粘膜屏障 缺血产生各类炎性介质 胃酸和胃蛋白酶原分泌增加 下丘脑、室旁核和边缘系统的应激整合中枢，甲状腺素释放激素、5-羟色胺、儿苯酚胺等中枢介质也可能介导溃疡发生,吸烟,吸烟者PUD较不吸烟者增加2倍 延缓溃疡的愈合和促使溃疡复发，增加溃疡病并发症,吸烟,胃黏膜氧自由基
11、，血小板活化因子等黏膜直接损伤 烟碱幽门括约肌压力，胆汁反流入胃腔，反向扩散入胃黏膜的H+增多；胆盐直接损伤胃黏膜 影响PGS的分泌，降低黏液量和血流量 胰腺分泌碳酸盐，导致十二指肠持续酸化,与溃疡相关的疾病,密切相关疾病：Zollinger-Ellison 综合症、系统性肥大细胞储积病、多发内分泌肿瘤型、慢性肺部疾病、慢性肾功能衰竭、慢性肝脏病变、肾结石、-抗胰蛋白酶缺乏症,与溃疡相关的疾病,可能相关疾病：克罗恩病、慢性胰腺炎、冠状动脉疾病、非多发内分泌肿瘤型的甲状腺旁腺功能亢进、真性红细胞增多症、胆囊纤维化,精神因素,机制目前尚不清楚，可能与胃酸分泌增加，胃十二指肠血管收缩，黏膜血流下降所
12、致 美国对4500位成年人进行13年的观察，其中68%位承认自己有紧张情绪，结果7%紧张情绪者罹患溃疡，正常人仅4%，相对危险性为1.4-2.9,酒精,机制研究十分有限 动物实验中能明确诱发胃黏膜病变 当酒精浓度低于10%，一般胃黏膜无损伤；当浓度高于20%，内镜下见黏膜的损伤,饮食,辛辣食品致消化不良，机制尚不明 含/不含咖啡因的饮料刺激胃酸分泌，如可乐、咖啡和啤酒等，统计学无关系 牛奶不能加速溃疡愈合及预防复发 为缓解疼痛进食刺激胃酸分泌，不利于溃疡的修复,遗传,PUD家族中，溃疡的发病率明显较正常人高 单卵双生儿患溃疡病者占50%，双卵双生儿中仅占14% 罕见临床综合症 O型血者溃疡发病
13、率较其他血型高1.3倍,其他因素,地域差别，与饮食习惯，工作紧张有关 溃疡穿孔率苏格兰明显高于英格兰 季节，秋冬和冬春之交是高发季节 经济水平较低处，GU发病率高与Hp感染率高可能有关,治疗药物,抗酸剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂(PPI) 胃粘膜保护剂 胶体铋 抗生素,H2受体拮抗剂,H2受体拮抗剂已有三代产品: 分别为西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。还有尼扎替丁、罗沙替丁 第一代产品与细胞色素P450亲和力大，影响其它药物代谢（阿斯匹林吸收下降35%），干扰性功能，第二、三代副反应少,H2受体拮抗剂,肾排泄，肾功能不全者调整用药 愈合后一年复发率35%以上,质子泵抑制剂（PPI）,质子泵即
14、H+，K+ATP酶，位于壁细胞的分泌小管膜，将壁细胞内H+排泌至胃液中；K+摄入壁细胞中 奥美拉唑为H+，K+ATP酶抑制剂，使H+ 不能自壁细胞排出，胃酸减低,质子泵抑制剂,奥美拉唑为弱碱，在pH 4时质子化 质子系蛋白的半衰期为3048小时，7298小时更新一次服用奥美拉唑20mg，24小时泌酸恢复13,质子泵抑制剂,壁细胞泌酸时，分泌小管中pH约为1，奥美拉唑弥散入小管内，积聚达血浓度 1000倍，与H+结合 ,再与质子泵 A亚单位的两个半胱胺共价结合，对酶产生不可逆的抑制作用,质子泵抑制剂,2天内可解除溃疡疼痛 2周和4周十二指肠溃疡愈合率为85和97，胃溃疡愈合率为70和90 停药会
15、复发,质子泵抑制剂,不良反应 1胃肠道反应：胃酸抑制，影响消化能力和有利于肠道细菌胃内生长 2 致癌的危险性：胃内细菌生长，亚硝酸盐增加 3 黏膜细胞增生和萎缩性胃炎,质子泵抑制剂,4 引起ALT、AST升高 5 80%肾脏排泄，有Cr升高和血尿 6 孕妇和哺乳婴儿妇女慎用,Losec-mups特点,分子结构小 崩解快，起效早 较Losec有效成分高10倍 水和微酸溶液中彻底悬溶 溶于果汁中，适合儿童吞咽 予鼻饲管患者，降低成本,雷贝拉唑（rebeprazole),pKa值高，易解离，药物起效快 在肝脏代谢主要是非酶代谢，不依赖细胞色素p450酶，CYP2C19遗传多肽性对药物的代谢无影响 1 持续性抑制胃酸分泌 2 药物间相互作用少,埃索美拉唑（Esomeprazole）,奥美拉唑的S-异构体 生物利用度高 胃内pH4的时间更长 疗效优于前两代PPI,胃黏膜保护剂,CBS（De-No1） 硫糖铝（舒可捷、舒可菲） 前列腺素（PGE）-喜克溃 胃达喜-止痛、中和胆汁、保护粘膜 瑞巴派特-促黏液分泌剂,抗生素及根除HP治疗方案,必须根除HP感染的患者 消化性溃疡 低度胃恶性黏膜相关的淋巴瘤 早期胃癌术后 慢性胃炎病理伴明显异常 长期用NSAID 有胃癌家族史,