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1、编号：20132009240053河南大学2013届本科毕业论文山药素V的合成 论文作者姓名： 许庆峰 作 者 学 号：2009240053 所 在 学 院：化学化工学院 所 学 专 业： 化学教育 导 师 姓 名： 胡卫平 导 师 职 称： 副教授河南大学本科生毕业论文（设计、创作）承诺书论文（设计、创作）题目山药素V的合成学生姓名许庆峰所学专业化学教育学 号2009240053完成时间2013年5月1日指导教师姓名胡卫平职 称副教授承诺内容：1、 本毕业论文（设计、创作）是学生 许庆峰 在导师 胡卫平 的指导下独立完成的，没有抄袭、剽窃他人成果，没有请人代做，若在毕业论文（设计、创作）的各
2、种检查、评比中被发现有以上行为，愿按学校有关规定接受处理，并承担相应的法律责任。2、 学校有权保留并向上级有关部门送交本毕业论文（设计、创作）的复印件和电子文档。备注：学生签名： 指导教师签名： 时 间： 2013年5月1日 时 间：2013年5月1日说明：学生毕业论文（设计、创作）如有保密等要求，请在备注中明确，承诺内容第2 条即以备注为准。题目名称:山药素V的合成学院化学化工学院学生姓名许庆峰所学专业化学教育学号2009240053一、 毕业论文(设计、创作)要求（1）搜集、阅读文献资料，了解与毕业设计课题相关的科研动向。（2）参考文献资料，仔细、谨慎的开始实验研究。（3）根据要求改变不同
3、配比进行实验并做紫外-可见分析。（4）及时与指导老师交流存在的问题和解决方法，按时完成实验内容。（5）按照科技论文写作要求，结合实验进展情况，完成毕业论文。二、 毕业论文(设计、创作)进度安排2013年2月18 日： 阅读文献资料，了解与毕业课题相关的科研动向。2013年3月13 日： 合成目标产物。2013年3月29 日： 对合成目标产物进行分析表征。2013年4月25 日： 撰写毕业论文。2013年5月9 日： 毕业答辩。三、需收集的资料和指导性参考文献1234 河南大学2013届毕业论文（设计、创作）任务书指导教师签名 2013年2月18日题目名称：山药素V的合成学院化学化工学院学生姓名
4、许庆峰所学专业化学教育学号2009240053一、毕业论文(设计、创作)进展情况（1）查阅了合成山药素的相关文献，准备好仪器和药品。（2）通过实验合成了山药素V。（3）用核磁分析表征合成产物。二、毕业论文(设计、创作)存在问题及解决方案存在问题：解决方案：（1）在老师的指导下严格控制反应条件，探索更优的合成方案。（2）多次操作，减小误差。三、指导教师对学生毕业论文(设计、创作)进展方面的评语指导教师签名 2013年3月31日河南大学2013届毕业论文（设计、创作）中期检查表河南大学化学化工学院 2013 届本科毕业论文成绩评分表姓 名许庆峰专 业化学教育综合评定成 绩指导教师胡卫平职 称副教授
5、指导教师签 字论文题目山药素V的合成指导教师评语指导教师评语评分项目及分值文献调研及综述能力（5分）实验方案设 计（5分）实验技能、工作量及工作态度（25分）数据处理及评价（15分）论文质量及创新性（20分）合 计70分得 分教研室答辩情况评语评分项目及分值答辩情况论文整体质量合 计内容表达（15分）回答问题情况（5分）从实验数据的客观性、结论的合理性及创新性意识等方面评价（10分）30分得 分教研室建议综合评定等级教研室主任签 字年 月 日院优秀论文答辩情况评语评分项目及分值答辩情况论文整体质量合计内容表达（30分）回答问题情况（30分）从实验数据的客观性、结论的合理性及创新性意识等方面评价
6、（40分）100分得 分院学术委员会综合评定等级院学术委员会主任签字 年 月 日山药素V的合成许庆峰 胡卫平 （河南大学化学化工学院 开封 475004）摘 要 本文对山药素V的化学合成进行研究，以3,4,5-三羟基苯甲酸为原料，经过羟基保护，还原，溴代后，与亚磷酸三甲酯反应，再与邻苄氧基苯甲醛经过WittigHorner反应生成3,4,5-三甲氧基-2-苄氧基二苯乙烯，经Pd/C，H2脱苄基和还原双键得到山药素V。该合成路线反应步骤少、原料丰富、操作简便、生成目标产物的选择性高，总收率为20%。关键词：山药素V，3,4,5-三羟基苯甲酸，WittigHorner 反应The Synthesi
7、s of Batatasin VXu Qingfeng Hu Weiping (College of Chemistry and Chemical Engineering, Henan University Kaifeng 475004)Abstract The synthesis techniques of batatasin V was studied .The target compound was prepared from 3,4,5-tri-hydroxy benzoic acid by methylationand reduction，followed by brominatio
8、n and reaction with triethyl phosphate，then condensation with O-benzyloxy-benzaldehyde by WittigHorner reaction to get 3,4,5-methoxy-2-benzyloxystilbene. Finally，the products debenzylation with Pd/C and H2 led to batatasin V .The approach could be easily operated and the material were conveniently o
9、btained，easy to operate ,high selectivity to generate target product.The overall yield was 20Keywords: batatasin V， 3,4,5-tri-hydroxy benzoic acid， WittigHorner reaction1 前言 山药为薯蓣科（Dioscoreaceae）植物薯蓣（Dioscorea opposita Thunb.）的块茎, 属多年生缠绕草本植物，在我国已有2000多年的食用历史，本草纲目记载山药可“益肾气，健脾胃，止泄痢，化痰涎，润皮毛”。山药广泛分布于我国东
10、北、华北、华中、东南、西南等丘陵和浅山地区，并形成许多地方品种。在诸多品种中,尤其以河南焦作地区所产山药具有很高的药用价值和食用价值，习惯称之为怀山药，被誉为“怀参”。山药的根茎肉质洁白，营养丰富，是一种国际性药、食兼用作物。现代研究发现山药块茎主要含淀粉、多糖(包括黏液质及糖蛋白)、蛋白质，并含游离氨基酸、尿囊素、胆碱、3，4-二羟基苯乙胺、胆甾醇、麦角甾醇、油菜甾醇、-谷甾醇和淀粉酶、多酚氧化酶等多种酶。在山药零余子中还含止杈素(又称脱落酸dabsicisin)、多巴胺(dopamine)和山药素(batatasin）等1-3。 山药不仅能健脾胃, 益肺肾, 还具有降糖、抗衰老、调节免疫、
11、抗突变、降血脂等新功效4-9。近年来，山药中丰富的次生代谢产物也引起了国内外学者的广泛研究和关注10-12。其中，存在于山药中的山药素（batatasins）是具有较高活性的一类酚性化合物，其骨架结构属于二苯乙烯类。结构如图1所示。Tohru Hashimoto等人13发现山药素对小麦胚芽有明显的抑制作用；并且在与脱落酸的对比中，发现山药素在抑制生长、促进休眠的效应远比脱落酸显著。Moritoshi Iino等人14研究表明在叶绿体中,山药素（batatasins）能有效地抑制析氧作用和电子流动；且山药素I、III、V 在不同程度上会抑制线粒体中氧气的摄入量。 但是，山药中山药素的含量极少，其
12、较高的分离纯化成本限制了广泛的应用和研究。因此以全合成的思路对其进行合成及研究不失为一条可行之路15，16。在查阅大量文献及前人工作的基础上，本课题提出以3，4，5-三羟基苯甲酸为原料对山药素V的全合成进行研究。山药素V的合成的关键是二苯乙烯碳架的构建， 国内外文献报道的二苯乙烯碳架合成方法主要有：Wittig-Horner 反应17、Perkin 反应18、Heck 反应19。本文主要采用Wittig-Horner 反应，通过膦酯实现双键的形成。在此基础上，通过把碳加氢，对双键进行还原，从而实现对山药素V的合成。五种山药素如下： Batatasin Batatasin Batatasin B
13、atatasin Batatasin 图 1.1 山药素的结构 Fig1.1 The structure of Batatasins 2 实验部分2.1 试剂与仪器2.1.1 主要试剂 3，4，5-三羟基苯甲酸 分析纯 二氯甲烷 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 亚磷酸三乙酯（98%） 天津市富宇精细化工有限公司 四正丁基碘化铵 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 四氢呋喃 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 无水乙醇 分析纯 天津市德恩化学试剂有限公司 无水硫酸钠 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 硫酸二甲酯 分析纯 上海科达化工有限公司 氢氧化钠 分析纯 三溴化磷 化学纯 国药集团
14、化学试剂有限公司 DMF 分析纯 天津基准化学试剂有限公司 Pd/C(含水量66.11%，含Pd量5%） NaH(60%) 分析纯 乙酸乙酯 分析纯 天津市德恩化学试剂有限公司 石油醚 分析纯 天津光复精细化工研究所 柱层层析硅胶 300-400目 青岛海洋化工厂2.1.2 仪器 ZF-7A手提式紫外分析仪 巩义市予华仪器有限责任公司 SHB-III循环水时多用真空泵 郑州长城科工贸有限公司 RE-2000B旋转蒸发仪 巩义市予华仪器有限责任公司 DLSB低温冷却循环泵 巩义市予华仪器有限责任公司 DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器 巩义市予华仪器有限责任公司 CL-4A平板加热磁力搅拌器
15、 郑州长城科工贸有限公司 ZK-82B真空干燥箱 上海实验仪器总厂 BS 201S分析天平 北京赛多利斯天平有限公司 AVANCE 400 核磁共振谱仪 瑞士布鲁克公司2.2 山药素V的合成路线（4）（3）(2)LiAlH4/THFNaOH/(CH3O)2SO4（6）（5）P(OC2H5)3 /C16H36IN（6）（5）PBr3 / CH2Cl2Pd/C, H2CH3OH THF / NaHBatatasin V（1）（7） 图 2.1 山药素V的合成路线 Fig 2.1 The synthesis of Batatasin V 2.3 山药素V的合成2.3.1 3,4,5-三甲氧基苯甲酸（
16、3）的合成(1)NaOH,N2(2)HCl(CH3O)2SO4 在氮气保护下，将4 g氢氧化钠、25 mL水、2.5g (14.7mmol)3，4，5-三羟基苯甲酸溶解到100 mL三口烧瓶中，冰水冷却搅拌10 min，25内滴入3.5 mL硫酸二甲酯，滴毕搅拌20min，随后40内再次滴入3.5 mL硫酸二甲酯，滴毕保温搅拌10min，升温至沸腾回流2 h，加入1.0 g氢氧化钠和1.5 mL水的混合溶液，继续沸腾回流2 h。自然冷却至室温，盐酸调pH值至12，析出固体，过滤，水洗，得白色固体。用水和乙醇(20：1)重结晶，抽滤，干燥，得白色针状结晶，2.81g收率9012。2.3.2 3,
17、4,5-三甲氧基苯甲醇（4）的合成THFLiAlH4 向100mL烧瓶中加入2.5g(12.4mmol) 3,4,5-三甲氧基苯甲酸(3)、50mL四氢呋喃，于冰水浴中5min后缓慢加入0.3585g(9.4mmol)四氢铝锂，继续在冰水中反应30min,之后移至常温反应，用TLC监控反应，反应结束后加水破除四氢铝锂，后加二氯甲烷萃取两次，合并有机层，再水洗三次。加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得3,4,5-三甲氧基苯甲醇2.007g,收率86%。2.3.3 3,4,5-三甲氧基苄基溴（5）的合成CH2Cl2PBr3 在100mL烧瓶中加入1.06g(5.35mmol)（4），加入二氯
18、甲烷溶剂溶解，溶液为无色，放于冰水浴中，搅拌5min 后抽取三溴化磷0.405mL（约1.16g ,4.28mmol)加入到烧瓶中，溶液变为浅黄色，在冰水浴中继续反应30min后，移至常温（约10-15）反应两个小时。用TLC监控反应。反应结束后，冷却，滴加约20mL水(破坏过量的三溴化磷)，溶液变为乳白色，分出水层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，再水洗三次。加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，干燥为白色雪花状，瓶底为浅黄色。得0.99g产物（5），收率71.2%。2.3.4 3,4,5-三甲氧基-2-苄氧基二苯乙烯（7）的合成THF / NaH125油浴C16H36INP(OC2H
19、5)3 向100mL烧瓶中加入0.99g(3.81mmoL)化合物（5）、1.313 mL(7.62mmol)亚磷酸三乙酯、70.3mg(0.19mmol)四正丁基碘化铵。于125油浴加热反应5 h。产物（6）为浅黄色透明溶液。减压蒸去过量的亚磷酸三乙酯，冷却，将残余物加入到约40mL THF中，0下分次加入475.2mg(19.09mmol)NaH，反应5min后。分次加入827mg(3.9mmol)邻苄氧基苯甲醛，反应30min后撤去冰浴。室温反应3h。用TLC监控反应。反应完全后加入少量水（破坏过量的NaH），水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用水洗三次，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤后
20、用旋转蒸发仪减压旋蒸除去二氯甲烷，得粗化合物（7）1.927g。用乙酸乙酯-石油醚（vv=16） 溶解后， 过400目硅胶层析柱， 开始时用乙酸乙酯-石油醚（vv=16）洗脱， 中间用乙酸乙酯-石油醚（vv=17）洗脱，TLC确定洗脱过程，产物（7）在365nm 下显示蓝色荧光，洗脱完全后蒸除溶剂，得0.7698 g 3,4,5-三甲氧基-3-苄氧基二苯乙烯（7），为黄色晶体，收率53.7%。核磁共振谱图见图3.12.3.5 山药素V（1）的合成CH3OHPd/CH2 向100mL烧瓶中依次加入0.5682g(1.51mmoL）（7）、0.4736gPd/C、适量甲醇溶液，为黑色浑浊液。分别依
21、次用N2、H2置换烧瓶中的气体，接H2在室温反应5h，用TLC监控反应。反应完全后，过滤用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用水洗三次，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤后用旋转蒸发仪减压旋蒸除去二氯甲烷，得粗化合物（1）0.39g，用乙酸乙酯-石油醚（vv=16）溶解后， 过400目硅胶层析柱，开始时用乙酸乙酯-石油醚（vv=16）洗脱，TLC确定洗脱过程，产物（1）在365nm 下不显示蓝色荧光，洗脱完全后用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，得山药素V（1）为白色针状晶体，得0.2820g,收率66%。核磁共振谱图见图3.23 结果和讨论 图 3.1 3,4,5-三甲氧基-2-苄氧基二苯乙烯（7）的核磁图谱F
22、ig 3.1 Nuclear magnetic spectra of 3,4,5-methoxy-2-benzyloxystilbene 1H NMR (400 MHz, ) 7.60 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 2H), 6.72 (s, 2
23、H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 (s, 3H). 在3,4,5-三甲氧基-2-苄氧基二苯乙烯的1NMR的图中，3.87（3H）、3.90（6H）的单峰分别为2位和1、3位-OCH3的氢;5.17处的2H,对应苄氧基Ar-CH2-O-中-CH2的H;6.72处的峰面积积分为2且为单峰,表明为苯环上4、6位的2H; 6.99处2H对应9、10为碳碳双键的氢；7.4处的5H对应苄氧基苯环的氢；7.10处的1H，对应15位上的H;7.44、7.22处的2H分别对应13、14位的2H, 7.60处的1H对应12位的氢。由此可判断其结构与山药素V前体相吻合。图 3
24、.2 山药素V的核磁图谱Fig 3.2 Nuclear magnetic spectra of batatasin 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.18-6.99 (m, 1H), 6.86 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 6.39 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.06-2.75 (m, 2H). 在山药素V的核磁图谱中，2.90处4H，对应联苯中-CH2-CH2-上的4个氢；3.81（6H）、3.84（3H）分别为3、6位和1位的-OCH
25、3上的氢；5.13处的宽峰为-OH的羟基峰；6.39处的峰面积积分为2且为单峰,为苯环上3、5位的氢；6.77处1H,为20位的氢；6.86处1H,对应苯环18位的氢；7.10处2H对应16、17位的氢。数据与文献所报数据一致，由此可见所得产物与目标产物结构吻合4 结论 在山药素V化学全合成研究中，以Wittig-Horner反应构建二苯乙烯分子碳架为基本特征的合成工艺路线。确立了甲基化合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸、氢化铝锂还原、羟基溴代、Wittig-Horner反应构建山药素V碳架结构及Pd/C，H2还原的合成方法和工艺条件，总收率为20%。本研究应用3,4,5-三羟基苯甲酸作为起始原料
26、，来源丰富；选用氢化铝锂作为羧基还原剂，还原效果明显。研究的山药素V化学全合成技术，为山药素的化学合成进一步提供了依据。参考文献： 1 Shujun Wang, Jinglin Yu, Jiugao Yu, et al. Granule structure of C-type ChineseYam (Dioscorea opposita Thunbvar. Zhongbowen )starch by acid hydrolysis J . Food Hydrocolloids, 2008, 22( 4) : 538-542. 2 白冰, 刘绣华, 王勇, 等. 怀山药化学成分研究() J .化
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28、69. 5 Lin Zhang , Bing Bai , Xiuhua Liu , Yong Wang , Mingjing Li , Dongbao Zhao. -Glucosidase inhibitors from Chinese Yam (Dioscorea opposita Thunb.).Food Chemistry 126 (2011) 203-206. 6 王丽霞, 刘安军, 舒媛, 等.山药蛋白多糖体外抗氧化作用的研究 J .现代生物医学进展, 2008, 8( 2) : 242-245. 7 Guohua Zhao, Jianquan Kan, Zhixiao Li, et
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36、终身学习的榜样，在实验室的经历将使我终身益。同时，要感谢学校有关部门领导和工作人员以及教研室的老师们的支持和关心，感谢曹国栋、刘雨萌等师兄师姐，和吴金思等同学在课题完成过程中对我的指点与帮助，特别要感谢学长曹国栋在课题开展过程中给予的指导和帮助。同时要感谢化学化工学院的领导及老师们在这四年的本科生活中对我的教导与帮助，尤其是辅导员老师无微不至的关心。感谢我的父母对我生活上的关心和学习上的支持!通过这次科研训练，我不仅锻炼了自己动手操作、独立思考的能力，达到了理论与实践相结合的目的，而且学习到了许多以前没有接触过的新知识。总之，在这次科研训练中，我受益匪浅。衷心感谢百忙之中评阅论文和参加答辩的各位专家、教授!15