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1、尿酸与心肾疾病的论文尿酸与心肾疾病的论文【摘要】 血清尿酸水平不仅与肾脏疾病有关，而且可能是肾脏疾病的独立危险因素。高尿酸血症也可能是心血管疾病及高血压的独立风险因素。动物模型的建立证明，尿酸可能诱发肾脏微血管病变，从而引起内皮细胞功能变化，最终导致冠脉病变和高血压的发生。 【关键词】 尿酸;肾脏疾病;心血管疾病 从19世纪后期开始，痛风与高血压、糖尿病、肾脏疾病及心血管疾病的关系就一直被观察。早期的研究者，如frederick mahomed，alexander haig和nathan smith davis等猜测，尿酸可能是高血压或肾脏疾病的原因之一1。直到20世纪50年代中期，尿酸和心血
2、管疾病之间的关系才被重新注意。从那时起，许多流行病学研究报道了血清尿酸水平和各种心血管疾病的关系1。这些关系的重要性仍存在争议。虽然目前并没有公认，无症状高尿酸血症患者应进行治疗，以降低心肾疾病风险。但随着有关尿酸影响心肾疾病的报道的增多，我们认为有必要进行临床试验，以确定降低尿酸水平是否可以预防或治疗心肾疾病。1 尿酸和心肾疾病孰因孰果?1.1 尿酸和心血管疾病在18世纪，sir alfred garrod首次证明，痛风与血浆中尿酸水平有关。frederick akbar mohamed首次提出尿酸可能导致高血压。WWw.11665.coM随后，许多有关痛风与高血压、肥胖症或心血管疾病关系的
3、报道出现。的确，在没有降低尿酸水平的药物的年代，大约70%的痛风病人都偏肥胖，50%有高血压，90%有不同程度的心脏疾病2。这样，痛风似乎就是心血管疾病的一个重要危险因素。也有流行病学研究证明，尿酸并非是心血管疾病的独立风险因素3。有学者认为，那些证明尿酸是独立因素的研究并没有充分控制好其它风险因素。而且，如果尿酸是风险因素，那么它诱发疾病的机制应当很明显才对。另外，其他学者认为，尿酸的主要功能之一是抗氧化，而这是有益于心血管疾病的4。所以，很多专家推断，心血管疾病患者，他们尿酸水平的升高可能只是因为一些常见因素，比如肾小球滤过率减小、高胰岛素血症、肾血管收缩或使用利尿剂(这些因素能减少肾脏尿
4、酸的排泄)或饮酒过量、组织缺血或氧化应激(这些因素可增加尿酸的生成)1。1.2 尿酸和肾脏疾病有关尿酸水平和肾脏疾病之间的关系也存在类似争议。在还没有降低尿酸水平的药物之前，有痛风的病人50%以上都有肾功能不全，尸体解剖时100%有肾脏疾病2。痛风病人的肾脏损伤有一些特点，即严重的小动脉硬化、肾小球硬化症及肾间质纤维化，且常伴有肾外髓的尿酸结晶。“痛风性肾病”即由此而来。然而，肾脏损伤源于尿酸结晶的想法似乎也并不完美，因为尿酸结晶是病灶性的，这不能很好的解释痛风疾病分散性的特点。而且，痛风性肾病最典型的结果，即严重的小动脉硬化和肾小球硬化症，并不能区别于长久高血压或年龄所造成的类似症状1。因此
5、，在过去30年里，人们普遍认为尿酸不是肾脏疾病的风险因素。2 尿酸和心肾疾病重新评价一些很好地控制了其它很多危险因素的研究表明，尿酸可能是诱发心血管和肾脏疾病的独立因素5。动物模型和细胞培养的实验也证明了尿酸可能诱发心血管和肾脏疾病的机制1。而且，临床初期试验也报道了降低尿酸水平有益于心血管和肾脏疾病6。由此，人们开始重新评价尿酸在心肾疾病中的作用。2.1 高尿酸血症性高血压近来，实验和临床研究都支持高尿酸可能导致高血压的观点。比如高尿酸血症能增加5年内高血压发病的风险7，8。高尿酸血症常发生在前期高血压1，尤其当出现微量蛋白尿的时候9。高尿酸(>330moll-1)几乎存在于90%的原
6、发性高血压成人组，而在继发性高血压成人组，尿酸水平明显较低10。这些研究表明，高尿酸血症可能并非源于高血压，并不只是高血压的一个继发结果。初步临床试验也支持尿酸对早发型原发性高血压的作用。在一项研究中，对一组有高尿酸血症的成年高血压患者应用别嘌呤醇降低血压，另一组给予安慰剂。结果，用别嘌呤醇组血压降低，而且降低幅度与大部分降压药效果类似。应用别嘌呤醇后，尿酸水平降低至小于300moll-1时，86%的患者血压变为正常(22人中有19人)，相比之下，应用安慰剂者只有3%(30人中有1人)恢复正常6。2.1.1 尿酸与肾血管收缩轻度高尿酸血症动物模型的建立，直接证明高尿酸可能导致高血压。给予大鼠尿
7、酸酶抑制剂，尿酸水平增加，几周后高血压形成11。在这种动物模型中，血压水平直接与血清尿酸水平有关，而且在应用黄嘌呤氧化酶抑制剂以减少尿酸生成，或应用尿酸排泄药后都出现血压降低。研究也表明，高血压的形成归因于尿酸诱发的肾血管收缩，而后者是血管内皮细胞no含量减少及肾素-血管紧张素系统激活的结果。同样，在人体也证明，高尿酸水平与内皮功能障碍及血浆肾素活性增加有关1。2.1.2 尿酸与肾微血管损伤高尿酸血症模型建立后一段时间，大鼠发生了微血管肾脏病。微血管肾脏病的组织学病变类似小动脉硬化，后者是原发性高血压的典型损伤12。在应用利尿剂降低了血压时，这种微血管病变仍在进展。研究证明，一方面，尿酸能诱发
8、血管平滑肌细胞增殖，炎症，氧化应激及局部肾素-血管紧张素系统的激活13。另一方面，它也能抑制内皮细胞增殖、迁移，诱发其凋亡14。因此，明显增加的尿酸不仅可能加速内皮细胞损耗，而且会阻碍组织的恢复过程。微血管病变及尿酸对内皮细胞和血管平滑肌细胞的直接作用表明，尿酸可能并非依赖于高血压，而是单独引起微血管病。肾脏微血管损伤可能是尿酸引发高血压的另一种机制。例如，应用血管紧张素ii或阻断no合成，从而控制尿酸水平正常的大鼠，同样可以诱发出相似的微血管损伤。一旦这种损伤被诱发，盐敏感性高血压便形成。这时，即使停止灌流血管紧张素ii或不再阻断no的合成，高血压仍持续存在1。2.2 尿酸和肾脏疾病实验和临
9、床研究都表明，即使没有尿酸结晶的沉积，高尿酸本身也可能导致肾脏疾病。有研究显示，增高尿酸水平可能引起新的肾脏疾病，也可能恶化原有的肾脏疾病1。除去肾内出现尿酸结晶，高尿酸引起大鼠的主要损伤是肾小球硬化，组织纤维化和小动脉硬化，这些都类似于痛风性肾病的情况。损伤机制似乎与肾入球小动脉病变有关，后者使肾脏自主调节功能受损，从而导致肾性高血压15。最近，流行病学研究也证明，尿酸可能会引起肾脏疾病。比如，对肾功能正常的受试者来说，尿酸水平增加可能预示其肾功能损伤和微量蛋白尿的发生。未出现蛋白尿症状的i型糖尿病人，其肾小球滤过功能受损也与尿酸增加有关9，16。微穿刺实验揭示了尿酸引发肾脏疾病的机制，即尿
10、酸增多导致肾小球性高血压和皮质血管收缩。这些变化可诱发肾小球损伤及肾小球缺血。另外，尿酸也能刺激炎性介质，比如，c反应蛋白、单核细胞趋化蛋白-1及促血栓素等缩血管因素17。降低尿酸水平可能减慢肾脏疾病进展，尤其对伴有高尿酸血症的病人。siu等报道有轻微肾疾病(慢性肾病3期)的患者，治疗其无症状的高尿酸血症能延迟疾病进展18。同样地，kanbay等也报道，治疗无症状高尿酸血症能改善肾功能9。3 其它与高尿酸血症有关的心血管疾病高尿酸血症与外周血管病、颈动脉疾病及冠脉血管病，休克、先兆子痫及血管性痴呆的发生密切相关13。尿酸和心血管事件的关系尤为密切，特别是有高心脏病风险的患者或女性19。但尿酸和
11、这些疾病间是否存在因果关系仍未确定。4 结语我们阐述的初步研究中，用别嘌呤醇降低尿酸水平能改善高血压，但对于严重的或更长期的高血压是否有效并不清楚。我们也不清楚，别嘌呤醇的这种作用是归于尿酸的减少还是黄嘌呤氧化酶相关氧化剂的减少。虽然实验证明了降低尿酸的治疗效果，但内皮功能的改善只出现在应用别嘌呤醇的患者11，其它同样有高尿酸血症和心衰或糖尿病的人，他们接受其它药物来降低尿酸，却并没有产生类似效果20。可能的解释就是在降低细胞内尿酸水平上，黄嘌呤氧化酶抑制剂比其它药物更有效。因此，它也更能影响血管内皮细胞的活性。我们也需要更好的理解尿酸的生物功能，这很可能与心血管疾病有关。尿酸有抗氧化的功能2
12、1,后者是一些神经性疾病的保护机制，比如多发性硬化症和帕金森病。相反，尿酸也是一种促氧化剂，比如，它在降解过程中能生成自由基，或者激活nadph氧化酶。另外，通过对t细胞的作用，尿酸也能刺激天然免疫，而t细胞对盐敏感性高血压的发病有一定作用22。这样，尿酸在心血管病的发生中可能仍旧有许多未确定的作用。【参考文献】 1 feig di, kang dh, johnson rj. uric acid and cardiovascular riskj. n engl j med, 2008, 359(17): 1811-1121.2 heinig m, johnson rj. role of uri
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