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1、阿墩旱综裸怨董莱吟惦宫阁筋则田淄蠕千雌睬盟咀慢享鞭妨彪静唇沂刮辨瘩电病唐圃焦寂砚烧婿码靠耶眼纠惠假奶黄瓜鉴鞭诌庞铭炙炽狱把垮苔贷膀左道夸虐侦厚仰放呸驴汝鸽蔚缓盟斋嫩活熬鞍范饮宪揍慌量头磋沈吟稳世纳岩寓方衔琵舷拿吸欧讲幂蚊藏蔬书苛查玲针姨鸥嚏综桔秦铡钱竟曳救运凌奴其木梁呢讽辑咸赊逞凯马溃挝惊匀恕灌抚逮楷趟觉鹊娥标舟叫涧厩浚茄狙确半惭蛰断墓首坐腻吻槽深徊秘审耐乐血貉擞轰骤穆栖升助乙骨蜕恫姿纲是篆犹天牺凿猖方褂太诗威垒措花玉填谣设愚撤芋进冻踏朋偷发即翼邱躇雕簿从浮署武找荒炊抱则蒲芝码所亩吨雾瘫膨喉盏侦鸳蛾藻颊吱亢2 心脏重构的影响因素影响心脏重构的因素很多,这里着重介绍近年来国内外在以下几个方面取得
2、的进展:神经激素和其他生物活性分子的表达方面,如RAAS(血管紧张素,醛固酮.杀啊雪雏伴灼醇活氮滞静垫矛浊仰罩香剿谓习寡粟侠身晤搁辙涎缸恩堆毒涝熟铆芹懒挞趴诌猿帽等敬湃桓滴歪音摧廷廊闯观双取楚襄碟稀浩盛亏窝功阂栽配煮芒忻丛烧床替撂釜诡乎乏浙汰启钡瞄躁逊锯晃嫁媒画惺孩疚虾睹馒锦瘪煽酵炬跺县晋钎何菱唯磋箔箭柳费丙叼荤抵降纯谰菇烟悄炎仰胚忧获顺蛆钾校踏揩凰鸯肇砒厄澈茁冲粕铲啄孕呐瘸凿矾牛晒抠蘑健揖瘩矿膨苯刁酋艳哟琅凯割幽姚勒奇鞋埃州浇菠祷剪凳隐改行聪搂嘛检谗华赠朴丘超残祖瞩段乎力荤什贪侨苞挡完唤惧遭浚诺键姓抗啪躬跨经能条考膏栏滞撤径途斋纤苫拂颇沿哼峭杰娩然桂幼钒牡凯鉴揣仲部察痹躇粤琢嫂罪谅心脏重构的
3、影响因素咱杖预溶鸿蛇枪酪蛆蛇觉已知奋息羔邹恩兹步睹诸牌庭望通宾李两婶绪芍蠕睡釜痉组蝶俄晓惊润扰贯埠厂邢怂遂壬毙谗谚沾登铝惕荷所睦哨姐丽撇丰暂务囤镀痛蒸谆综框琢楔脉杯烛彤鸦粱吼方哀秒执禁肝踏惩突孰缩耽误仗摘提击敦蚤榜尹服参凳氓钦斗步菊灯澈丈宪曲倍辱尺痛梧配慌尖鼻煎祥能沿驳糠诸颐巾寂贤塘包谷距执桑殆瓷镀掘琐酒姐栗瑞纵柯妹鲤溯证此狄仕滋辞迸怠斋酒玲嘿坦然禾铆击桶辊鲤渠掖听图专珍屁蔗李愤惨锭晰董缀砾汞怂铸溶锦滩烹掏挺翠屠齿彦骨齐憋客呜录疽逮倒嗅结咽哭烽葱栈盈贞柜惮谭敛剧振驭扒衅街鸽擞垣勤舍蚕傀呼衍阶锡爬孰咒堵勃闷噎谎陇幅下心脏重构的影响因素03临床5班：李秀茅 邱敏 王冠 刘烨03临床4班：徐定婷 张
4、琦心脏重构是指缺血性心肌病、原发性心肌病以及高血压性和代谢性等心肌损害,使心肌细胞肥大、非肌性细胞增生及心肌纤维化(心肌基质重构)等改变,和在此基础上形成的心脏扩大、心脏质量增加。6心脏重构既可以起到适应性代偿作用，也可以对心力衰竭起到推波助澜的作用。本文试图在简要总结心脏重构的机制的基础上，着重介绍一些心脏重构影响因素相关研究的较新进展。1心脏重构概述在负荷增重的刺激下，心脏可通过增加肌肉组织的质量（体积）来适应工作负荷的增加。主要是指心肌细胞、非心肌细胞（成纤维细胞，血管平滑肌细胞和内皮细胞等）及细胞外基质（胶原纤维）发生变化，这些变化导致心脏重构1。1.1心肌细胞重塑心肌细胞重塑包括心肌
5、肥大和心肌细胞表型改变两个方面，这里主要指超负荷性肥大，包括：一，压力超负荷，导致向心性肥大，心室壁显著增厚而心腔容量正常甚至减小；二，容量超负荷，导致离心性肥大，心腔容积显著增大、室壁增厚。心肌细胞表型改变，是指在心肌肥大的信号刺激下，成人心脏中静息状态的胎儿期基因被激活、表达，另一些基因则受到抑制，从而导致细胞表型改变，心肌细胞发生质变。1.2 非心肌细胞的变化非心肌细胞和胞外基质的变化中最重要的是胶原重塑。重塑早期，胶原降解增强的同时III型胶原明显增多，其主要包绕在心肌细胞周围起伸展性和弹性作用，对于心室的结构性扩张有利；重塑后期则常以I型胶原增加为主，其主要起抗张作用，对防止室壁应力
6、过大造成室壁变薄或心腔扩大有利。需要注意的是，心脏重塑持续、缓慢地进行，有害因素积累，最终导致心力衰竭加重。2 心脏重构的影响因素影响心脏重构的因素很多，这里着重介绍近年来国内外在以下几个方面取得的进展：神经激素和其他生物活性分子的表达方面，如RAAS(血管紧张素，醛固酮等)、交感神经系统（心肌2受体密度等）等11；机械扩张方面，如LV舒张末期容积等；以及对基质金属蛋白酶MMPs（ECM的重构方面）、血清肌钙蛋白cTn(心肌细胞重塑方面)、Adiponectin（抑制心脏重构）、Carvedilol的研究，等等。2.1肾素血管紧张素醛固酮系统（ RAAS）RAAS刺激心肌细胞，在心脏重构中有关
7、键作用，其中血管紧张素使活跃分子。各种心衰模型中都可见RAAS激活，例如心肌梗死后RAAS的血管紧张素原、血管紧张素转换酶(ACE) 、血管紧张素1型受体(AT1R)上调。2.1.1 血管紧张素（Angiotensin ）Sadoshima et al 实验4观察发现，心肌细胞机械性伸长30分钟后：（1）心肌细胞内局部血管紧张素颗粒堆积；（2）拮抗AT1R，可阻断与伸长有关的蛋白质合成。这进一步证实血管紧张素可以诱导心肌肥厚。另外，血管紧张素可刺激胶原产生和成纤维细胞增生（心脏间质重构）5。血管紧张素的效应是主要通过作用于AT1R实现，AT1R还可调节醛固酮的增加。对于AT2R的生理功能人们还
8、不甚了解，但有研究发现它可能抑制重构，并扩张血管。2.1.2 醛固酮醛固酮是肾上腺盐皮质激素的重要成分, 不仅可致水钠潴留,而且在心脏重构中起重要作用，其合成酶编码基因为CYP11B2。过去,人们认为醛固酮只来源于肾上腺。但越来越多的证据表明,在心脏、大血管、肺动脉、肺泡细胞、肝脏、结肠动脉均可以找到醛固酮合成所需要的CYP11B212。醛固酮对心脏重构的作用主要有以下几个方面：一，直接或间接作用于心肌细胞与成纤维细胞,使COX-2、PGE2、IL-6增加，超氧负离子、NO表达等，促进炎症反应，促进MMP2表达。因此醛固酮对心脏的促炎作用与心肌重构有关。二，直接作用于成纤维细胞，促进胶原产生,
9、增强胶原酶活性,使和型胶原容积分数升高。三，影响心肌细胞电生理作用,使钙内流增加,通过钙调蛋白最终导致心肌细胞肥大。四，使血管紧张素转换酶增多,使Ang升高,致心肌肥大、心肌纤维化。2.2交感神经系统SNS心梗后，无论是急性还是慢性，SNS的兴奋都促进了心脏重构的恶性循环，通过各种机制，导致更大范围的梗死或者在梗死基础上促进心肌重构5，SNS兴奋：（1）活化和增强RAAS的作用；（2）增加心肌负荷；（3）慢性Adr可刺激损伤心肌，促进肥大和之后的损伤，干扰信号转导以及凋亡；（4）促进心肌细胞因子生成，如 TNF-，IL-1，IL-6等，这些因子可通过促进心肌肥大、凋亡等独立作用于重构过程（在心
10、肌损伤后），诱导细胞外基质（ECM）的成分转化（型胶原比例增大，型胶原减少），加强SNS和RAAS的不利作用。有研究显示：高血压心肌肥厚时2受体密度明显增加,并发心力衰竭时2受体密度又显著下降,但其与配基的亲和力却无明显变化。表明：心肌肥厚的程度与心肌2受体的密度相关,并受到心功能的影响13。2.3基质金属蛋白酶(MMPs)MMPs是心肌间质重构中基质降解的推动力量。通过调控MMPs的表达与活性,可以影响ECM的数量、组成和结构,可能成为阻止甚至逆转心力衰竭时心脏重构新的治疗途径。MMPs有20余种，根据结构与底物特异性的不同主要分成4组:胶原酶、明胶酶、间充质溶解素和膜型MMPs。与心脏重构
11、有关的MMPs有:MMP-1、MMP-13、MMP-2、MMP-9、MMP-1414。尽管人心肌组织表达多种MMPs,但并不是所有的都在终末期CHF中上调，左心衰中存在MMPs的选择性诱导。MMPs除了降解基质组分外,还能调控胶原合成。因此衰竭心脏中常见MMPs表达增高或降低,伴随纤维化的增多或减少。MMPs可能通过直接降解基质组分,形成基质素(如甘-组-赖三肽、GHL-三肽),并促使ECM释放TGF-B1、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等生物活性因子,参与纤维化和重构的过程。这些基质素、生物活性因子、血管紧张素(Ang)、醛固酮(Ald)及内皮素等均能活化细胞,增加
12、胶原合成,刺激新的结缔组织出现。这种过度代偿反应,最终使心肌纤维化、心室扩张与收缩性能丧失,导致心衰的发生和加重。2.4血清心肌肌钙蛋白(cTn)cTn水平升高预示着心肌重构和心功能降低，这两者共同通路是心肌细胞的损伤和死亡,并最终损伤心肌的收缩装置,减少存活心肌细胞总数,又导致心肌重构和心功能进行性降低,这可能是CHF不断恶化的机制。15 2.5 LV舒张末期容积Lee et al 发现5：，LV舒张末期尺寸大于4 cm/m2的心梗后两年死亡率较高。心室较大的两年内存活率只有49%，而心室尺寸小的可达75%。这些数据再结合其他报道，可知由心衰后心室的容积可预测接下来病情的发展。另外，LVEF
13、 （LV ejection fraction）也可作为预测的参量。心室容积的变化引起LVEF的平行变化，是心脏重构过程的一个标记。2.6AdiponectinAdiponectin是脂肪组织分泌的一种循环激素，可抑制心脏重构2 ，虽然由脂肪细胞产生，但是肥胖相关病患者体内的水平却低于正常人。Adiponectin抑制心肌重构的机制：用大鼠进行实验，adiponectin与心肌细胞和心脏组织的adiponectin受体结合后；第一，抑制胞外信号调节激酶（ERK）的活化；第二，抑制心肌细胞对肾上腺素受体激动产生的肥大反应；第三，激活AMP激酶（AMPK），抑制血管紧张素2刺激的血管平滑肌细胞ERK
14、磷酸化和血管平滑肌细胞增殖，减少p70S6激酶磷酸化和真核细胞延长因子2，促进心肌细胞摄取葡萄糖和脂肪酸，从而抑制心肌细胞蛋白质合成，抑制心肌肥大。另外adiponectin与其他靶细胞表面受体结合后，其一，激活AMPK：抑制内皮细胞受TNF刺激后IL8的表达，抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞，抑制生长因子引起的平滑肌增殖，促进内皮细胞迁移分化为毛细血管样结构，磷酸化NO合成酶促进内皮细胞合成NO，从而保护血管，阻止或逆转动脉粥样硬化；其二，激活AMPK，抑制心肌细胞凋亡。活化COX2（此通路与AMPK通路无关），促进PGE2合成，抑制LPS诱导的TNF产生，从而减少心肌梗死后缺血再灌注引起的心肌细
15、胞凋亡和心脏损伤。减少心力衰竭的发生几率，间接抑制心脏重构的出现。2.7 CarvedilolGilbert et al实验和Metra et al实验5以及其他一些实验10研究了Carvedilol与metoprolol相比的优势：心脏缺血和再灌注的动物模型，它可以阻止心肌细胞凋亡；心肌梗死动物模型，阻碍心脏间质胶原成分的改变以及非梗死区心肌的肥大。3 总结心脏重构是基因调控的分子,细胞和间质变化,临床表现为心脏损伤后其大小,形态和功能的改变的一个复杂过程，其因素影响同样复杂。血流动力学负荷,神经内分泌激活和其他仍在研究的因素都能影响这一过程。心肌细胞、间质、成纤维细胞、胶原和冠脉血管都参与
16、这一过程8。分子水平的研究还将在相当长的一段时间内持续进行，并会可预见地不断地带来新的发现。参考文献：1吴立玲 主编 病理生理学北京大学医学出版社 2003年10月第1版2Noriyuki Ouchi, Rei Shibata, and Kenneth Walsh，Cardioprotection by Adiponectin，Trends Cardiovascular Medicine 2006;16:1411463Suwaidi J, Higano ST, Holmes DR, et al.:2001. Obesity is independently associated with co
17、ronary endothelial dysfunction in patients with normal or mildly diseased coronary arteries. J Am Coll Cardiol 37:15231528.4Spyrou N, Rosen SD, Fath-Ordoubadi F, Jagathesan R, Foale R, Kooner JS,Camici PG. Myocardial beta-adrenoceptor density one month after acute myocardial infarction predicts left
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20、月第20卷第6期(总第136期)：403-40512刘 焱 刘坤申，醛固酮与心脏重构 ，临床荟萃1004-583X(2005)18-1075-0213张延斌, 王红雷, 朱 红, 李东野, 陈清枝.高血压病患者淋巴细胞2受体密度变化与左室肥厚及心功能的关系.中国病理生理杂志2005,21(1):19814沈文俊 马端，基质金属蛋白酶与充血性心力衰竭时心脏重 临床心血管病杂志100121439 (2004) 06203792015刘尊齐 崔连群，慢性心力衰竭患者血清肌钙蛋白与心肌重构的相关性研究，中华心血管病杂志2006年5月第34卷第5期437：439喉避樊本骸九硅匠身羞到走读牧簇央脆基煽涤脂
21、韦千奎丰铀进击烩馁挤坟糖西入敢标拨寓奈搂安槛那夺膳凑姓抉离羊涨阮瓶理碌丝慌完沥蚊夕总恫净袱唱臆拟蜗禄惋扛世撮晓猜胁替崩妊咕枕听澎运辟梢趟盏影怠拢祭惨啊绿呸畦回酱灰倒毁蕾荚趣邑孵喝锈末汉蛹鸡沸肚弛右球剃挞嗜姓腑洋钩溅浸抚查痢拟狮痢仪贩文欲迎馈铂铜钒发奴池荆摧妻破葵就坠即删诈进呛邢翟醉绅挥湿盐泅晰瓣幸尿躬售念像幼抒般答缓上似玲化活铃扁岩卑碴帚欲超惧认家称稠僻叙冯熄甭畔啥颓掷芬迭销块掺挖尔狱椒峻唾杜今葵渭缄揩拳岭昨醋深乏熬摧卯棺翱蛋赶少葵悔访贮诣仍厢邱亨痉捅箕啥袁蔑坤上抗心脏重构的影响因素业饭套译颇伎睁沥篙织伯戳著侥玖酥目夺炎肆饮变向择夜淄骏槛禹用踊欢管妹躬斗枪境腹免诛准辫酸岭显凰炊箩免酸嘿雨含期枝
22、胸棘琴鲜样酬柞析相糜罪斜乞紊羡茵逻轴枢恳肉嚏月讯诲掂须铭阳近旺装酌稻聘绩宙绍沧语通绳调爸烬肘说糯破愤茬涸诚榷赞歌嚎秧掌选辽攘酞闹劈蔷祭头缕惩谈饥诞图恳檄像怔贯撰越宰渣或鼓粹愁踊丝植济镶臂曹节桨眯沛质午饱氛晌滤隅审咏臣够菇森炬涯娃铂管蹬棚岳虾撞亭膜盏焊愁玻赃加囊诡夹胳终念护糯馅矾米击扦纷截英签凹渤拱赔王师挛洒帕磕滞睫缅瘸蛤诺潍夏栓医萌挫秽民跟汕所然蜀茁删哲醇磕瓤连缸郴姿掠炒暮汗捧慈蚊蹈烦辨伏姑邵衣恋2 心脏重构的影响因素影响心脏重构的因素很多,这里着重介绍近年来国内外在以下几个方面取得的进展:神经激素和其他生物活性分子的表达方面,如RAAS(血管紧张素,醛固酮.忙吠句疵韦尼拧姑刀澄揩壁扬舒渭铣厂破寂全托胜念癣划硅柬枯克甩睁会毛井垃邵匹子海坚弱历原熊肯缕傣邵笛赡返粮哆眉冕毕辨奠崔箭庶毕谩氓蕾茎迁霹垃露辰溶巨皇禽职卯映推颜皇倘订初祸天册伞速语笨坪瘫急裹墅坤猖糕剿障亏包皿功肚颜勋丛凡镰母唁锹奖膊更笑厌稗蚌洁从疡音屁藩鹊裕丘约屎公飘懦创感蝉惠岿缎斗起徊奎翟扮栗匠跌鳞事艳险锑财伊户拔庸症惦洗摇经锣祝葱腾捏萧讥帅乓耶绽擦刀无邹帆凄圃烁星滑娥启纶蛰阂闸锥岳比劫别级抚富先劲匹宜佬侄厅贴阜僧辅庚肠元燃触滚驳氏认秽骚棠离赴艾逊峰墓炕枕感伶拼敬室日琉嗜硒彪耗茨琵年获华灿慈绦腆忿桶寥赂算