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1、毕业设计（论文）任务书各专业完整优秀毕业论文设计图纸（插入学校图标）本科生毕业论文（设计）题目（中文） 二吡咯甲烷合成A3B型卟啉的路线研究 （英文） A Study on the Route of Synthesis A3B Type Porphyrin Using Dipyrromethanes 院 系 环境与能源工程学院 专 业 应用化学 姓 名 XXX 学 号 XXXXXXXXX 指导老师 XXX 提交时间 年 月 日 2014年5月北京工业大学毕业设计（论文）任务书题目 二吡咯甲烷合成A3B型卟啉的路线研究专业 应用化学 学号 XXXXX 姓名 XXX 主要内容、基本要求、主要参考资
2、料等：主要内容研究用二吡咯合成卟啉的新方法，并用此方法合成A3B型卟啉。基本要求了解并熟悉实验操作，对实验流程有清晰的思路。实验设计几种典型的A3B型卟啉并计算出它的产率，对产物进行紫外，氢核磁的光谱鉴定等。主要参考资料1 Fernando Fungo, L.A.O.L., Synthesis of porphyrin dyads with potential use in solar energy conversion. J. Mater. Chem, 2000(10): p. 645650.2 Durantini, E.N., Synthesis of 5-(4-X-Phenyl)-10,
3、15,20-tris(Substituted Phenyl) Porphyrins Using Dipyrromethanes. Molecules, 2001. 533-539(6).3 李凯, A3B型不对称中位取代四苯基卟啉的分子设计、合成及表征, 2013, 北京工业大学: 北京.4 Chandra B. KC, et al., Sequential Photoinduced Energy and Electron Transfer DirectedImproved Performance of the Supramolecular Solar Cell of a Zinc Porph
4、yrinZinc Phthalocyanine Conjugate Modied TiO2 Surface. The Journal of Physical Chemistry, 2013(117): p. 7637735 Taoufik Rohand, E.D.T.H., Efficient synthesis of aryldipyrromethanes in water and their application in the synthesis of corroles and dipyrromethenes. ARKIVOC, 2007: p. 307-324.完成期限：2014年6月
5、5日指导教师签章： 专业负责人签章：2013年12月24日摘要摘 要A3B型不对称卟啉在烃类化合物催化氧化、DNA分子识别、光电器件设计等领域中具有广泛的应用。其合成方法一般采用Litter等对Alder法的改进方法，即在丙酸介质中两种醛与吡咯以3:1:4的比例反应制得。该法最大的缺点是产率低（一般在2%-5%左右），后处理复杂。而Macdonald型2+2 法采用二吡咯甲烷合成A3B型卟啉具有反溶度低，使用高毒性且昂贵的醌类化合物作为氧化剂等特点。本课题采用混合溶剂（乙酸/丙酸-硝基苯）法，利用正交实验优化条件后，甲基苯基取代的二吡咯甲烷和甲基取代的苯甲醛与R基团取代的苯甲醛以2.2:1.4
6、:1的比例反应制备两种5,10,15-(4-甲基苯基)-20-(4-R-苯基)卟啉。即2.2mmoL的5-(4-甲基苯基)二吡咯甲烷、1.4mmoLl的4-甲基苯甲醛和1mmoLl的R基取代苯甲醛溶于35mL的乙酸和15mL的硝基苯混合溶剂中，在110进行1.5h得到光谱产率约为10%的A3B型卟啉。产率明显提高，并且该方法还具有操作简单、成本低廉、资源节约、污染低的特点。对得到的A3B型卟啉进行紫外光谱、核磁氢谱对其结构进行鉴定和表征。关键词： 二吡咯烷； A3B型卟啉； 合成； 混合溶剂法VAbstractAbstractUnsymmetrical A3B-porphyrins were
7、used widely in catalytic oxidation of hydrocarbons, DNA recognition, photoelectric device. They can be obtained by improved Alder method, which two different aldehydes and pyrrole react in propionic acid with the ratio of 3:1:4. Disadvantages of this method are low yield (about 2%-5%) and complex af
8、ter treatment. The Macdonald 2+2 method use dipyrromethane to synthesis A3B-porphyrin, which the reactant concentration is low and high toxic and expensive quinone compounds are used.This subject adopted mixed solvent (acetate / propionate-nitrobenzene) method, and we optimized conditions by orthogo
9、nal experiment. two kinds of 5,10,15- (4- methylphenyl) -20- (4-R- hydroxyphenyl) porphyrin were prepared by the reaction of methylphenyl substituted dipyrromethane methyl substituted benzaldehyde and R substituted benzaldehyde with the ratio of 2.2:1.4:1. 2.2mmol 5- (4- methylphenyl) dipyrromethane
10、 1.4mmoL 4-methyl benzaldehyde and 1mmoL substituted benzaldehyde were dissolved in mixture of 35mL acetic acid and 15mL nitrobenzene, and reacted 1.5h at 110 . the spectra yield is about 10%. Yield increased significantly, and the method also has the characteristics of simple operation, low cost, r
11、esource saving and low pollution.The structures of the A3B -porphyrins were identified and characterized by UV and NMR.Keywords: Dipyrromethane；A3B-porphyrins；Synthesis；Mixed solvent method目录目录摘 要IAbstractIII第1章 绪论111 卟啉化合物简介112 卟啉化合物的应用2121 在有机合成化学方面的应用2122在分析化学方面的应用3123在分子生物学中的应用3124 在分子识别中的应用3125
12、 作为生物体内氧化过程的模型4126 在材料科学方面的应用4127 在地球化学中的应用413 卟啉化合物的合成5131 对称型卟啉的合成5132 不对称型卟啉的合成5133 双卟啉的合成6134 高分子卟啉的合成614 A3B型-不对称卟啉化合物6141 A3B型-不对称卟啉配体的合成615本课题研究目的及工作内容12第2章 实验部分1321 实验所用主要化学试剂和设备的名称、规格、生产厂家13211 实验所用主要仪器及设备13212 实验所用主要化学试剂的名称、规格、生产厂家1322 二吡咯甲烷合成A4型卟啉13221 二吡咯甲烷合成13222 正交实验法优化四（4-甲基苯基）卟啉合成条件1
13、4223 小结1723 5,10,15-(4-甲基苯基)-20-(4-R-苯基)卟啉的合成17231 5,10,15-（4-甲基苯基）-20-（4-R-苯基）卟啉的合成17232 5,10,15-(4-甲基苯基)-20-(4-羧基苯基)卟啉的定量方法1824 A3B型卟啉的紫外可见光分析1825 A3B型卟啉的核磁共振氢谱测试1826 本章小结18第3章 卟啉化合物的结构表征1931 紫外可见光谱的表征1932 1HNMR表征2033 本章小结23结论25展望27致谢29参考文献31第1章 绪论第1章 绪论11 卟啉化合物简介卟啉是卟吩外环带有代基的同系物和衍生物的总称。卟啉化合物由于其母体卟
14、吩具有刚性为主兼有柔性的大环共轭结构，因而，具有一定芳香性，稳定性好，光谱响应宽，对金属离子络合能力强，一般都为具有高熔点的深色结品。1 。卟吩环中4 个吡咯环的8个位和4个中位的氢原子均可被其他基团所取代，从而生成各种类型的卟啉衍生物，同时卟吩环中氮原子上的 H 原子被金属离子取代后又可形成种类繁多的金属卟啉配合物其通用结构式如图1-1：图1-1 金属卟啉配合物通用结构式Fig.1-1 Structures of Metal porphyrin complexesR1R8为取代吡咯，5,10,15,20也被称为，位, 一般为苯基或取代苯基。按照5,10,15,20位点取代基团相同与否，人们将
15、卟啉分为A4型、A3B型、A2B2型、AB3型和B4型。在众多卟啉化合物中，A3B-型不对称卟啉化合物（如图1）具有诸多优点：在卟吩外环单点修饰，可简单高效地研究卟啉中位取代基对卟啉物理化学性质的影响，进而精确调控金属卟啉的各种性能2；将卟啉“嫁接”到载体上及其他功能化合物，最低程度减小对卟啉性能的影响，最大限度将金属卟啉裸露于载体上，发挥卟啉的功能特性3；或者利用卟啉电化学特性、空间位阻等进行进一步修饰4；通过金属配位键， B-链含有孤对电子的杂原子（N、O、S等）的不对称金属卟啉可实现自组装5,6，甚至传统有机合成难以胜任的多卟啉阵列结构，可以利用B侧链含有特殊功能的位点特异性原子或基团，
16、与其他金属离子7或者配位体8组装为大分子或者超分子等等。图1-2 A3B型-不对称卟啉化合物结构Fig.1-2 Structures of A3B-porphyrins现在卟啉几乎与所有的金属离子都能形成配合物 9。他们在生命过程中，对氧的传递（血红蛋白）、贮存（肌红蛋白）、活化（细胞色素P-450）和光合作用（叶绿素）等起着重要的作用，是一类活性极高，选择性突出的生物催化剂，被称之为“生命的染料( Pigment of Life) ” 。12 卟啉化合物的应用由于卟啉具有独特的结构及性能，近年来在生物化学、医学、分析化学、合成化学、材料科学等领域有着广泛的应用。卟啉化学的研究也有迅速的发展。
17、以下就目前卟啉及其金属化合物在不同领域的应用和合成研究分别加以阐述。10121 在有机合成化学方面的应用四苯基卟啉和一氯二乙基铝反应生成四苯基卟啉氯化铝，它遇水、醇、羧酸、胺等活泼氢化合物时，氯原子可被取代，生成卟啉铝化合物，它们可引发环氧、内酯等环化物开环聚合11。东京大学 Inoue、Aida 等对四苯基卟啉氯化铝(TPPAlCl )体系进行了10余年深入研究，也证明是环氧、内酯等环化物非常优良的活性开环催化剂。其反应特点是：链引发反应比链增长反应快得多；所得产物相对分子质量随转化率线性增加；聚合体相对分子质量是窄分布的，MWD(相对分子质量分布)为1.051.10 ；100%转化时，产物
18、平均聚合度与理论值符合很好。由于是活性聚合，可用它制备窄分布的聚醚、聚酯及它们的嵌段共聚体。此外它还可引发酸酐等活性聚合物聚合并进行嵌段共聚合，还能使酸酐、二氧化碳聚合。此类催化剂进行的活性聚合不能被醇等含活泼氢化合物终止，相反通过醇与活性链的快速交换反应，醇起到与催化剂相当的作用，能够有效调节聚合物的相对分子质量。而且四苯基卟啉烷氧基铝在光照下可引发甲基丙烯酸甲酯等烯类单体进行活性聚合。122在分析化学方面的应用人们在化学仿生学的启示下，于20世纪50年代后期将卟啉化合物作为试剂用于分析化学中。1979年童沈阳首次介绍了卟啉这种超高灵敏度试剂在分析化学中的应用。由于卟啉化合物具有很大的平面共
19、轭结构，颜色深，与许多金属离子可生成1:1 的配合物，在400500 nm 处有强的吸收带，摩尔吸光系数一般在2l055105m2/moL，可测定Cu、Z n、C d、H g、P b、M n、M g、P d、C o、F e 等多种离子。化学推进剂与高分子材料虽然卟啉化合物是一种灵敏度高、稳定性好的金属离子显色剂，已应用于痕量金属离子的分光光度分析、荧光分析、磷光分析，但卟啉显色剂对金属离子的选择性较差，且多数是非水溶性的，测定时需加表面活性剂或掩蔽剂。新型尾式卟啉如尾式卟啉-吡啶(三乙胺)季铵盐化合物，具有较好的表面活性和选择性，可很方便地用于金属离子的分析。由文献12可知。123在分子生物学
20、中的应用金属卟啉应用于核酸定位断裂是近年来发展起来的一个研究方向，其原因是：金属卟啉在适当条件下可形成具有氧化活性的 Fe=O 中间体；金属卟啉易在组织细胞特别是肿瘤细胞中聚集，在光照下对肿瘤具有显著抑制作用；金属卟啉在生物体内相当稳定。为达到对核酸的定位断裂，将适当的核酸识别剂组装于金属卟啉上，将有望设计出高性能的核酸定位断裂剂，这不仅是对金属卟啉研究领域的扩展，同时对癌症的基因治疗、大片段基因的分子识别、基因免疫印迹分析等都具有重要意义13,14。金属卟啉类DNA定位断裂剂由金属卟啉和识别剂2 部分构成，金属卟啉一般为H2T(4-Py)P类的过渡金属(Fe(III)、Mn(II)、Co(I
21、I)等)配合物，识别剂是那些对DNA 具有一定定位识别能力的化合物，如吖啶、寡聚核苷酸、D N A 结合药物、蛋白肽链等。金属卟啉类定位断裂剂对DNA的作用模式主要是识别剂通过分子内氢键或其他非共价键的方式与DNA结合，在氧化剂如KHSO3、PhIO 或分子氧和还原剂的作用下，金属卟啉形成活性中间体，该中间体对DNA 特定区域的糖基或者碱基进行氧化，从而导致DNA 链的断裂15。124 在分子识别中的应用生物大分子间的专一结合现象称为分子识别。配体上带有某种官能团，有特定空间构象的配合物，与有机分子和生物分子之间也存在着不同程度的专一结合现象，称为配合物的分子识别。卟啉是血红素、细胞色素和叶绿
22、素等生物大分子的核心部分，金属卟啉配合物作为主体分子有其独特的优点：卟啉环具有刚性结构，周边官能团的方向和位置可较好地得到控制，使之与客体分子(guest molecular )之间有最佳的相互作用；卟啉分子有较大的表面，对金属卟啉分子轴向配体周围的空间容积和相互作用方向的控制余地较大；金属卟啉配合物具有多样性。基于此，金属卟啉配合物可对多种有机和生物分子进行识别。氨基酸是生命体内蛋白质的重要组分，在主客体化学中，它的分子识别颇受重视。氨基酸中的氨基、羧基可形成氢键、库仑力、偶极- 偶极作用力，碳上的取代基可作为另外的识别点，与主体分子间产生静电力、范德华力、疏水作用、立体效应等。如果主-客体
23、体系中包含有金属离子，氨基和主体分子之间还会形成配位键。金属卟啉化合物中含有金属离子及氨基或羟基，因此氨基酸的分子特性使其适合作为客体分子与人工合成的主体分子 棖卟啉化合物相结合，从而达到分子识别的目的。金属卟啉和氨基酸分子之间的作用有以下几种类型，即金属离子与氨基之间的配位作用，氨基酸中的氨基与卟啉取代基之间的氢键作用。人工设计合成的卟啉化合物，可有手性识别中心，并提供必要的立体构型以实现氨基酸分子的识别。由文献10可知。125 作为生物体内氧化过程的模型作为单加氧酶的模型，卟啉化合物的研究与应用主要在以下方面16：对烷烃进行单加氧化(如氧化环己烷为环己醇和环己酮)；对烯烃进行环氧化(如氧化
24、苯乙烯为苯基环氧乙烷或氧化丙烯为甲基环氧乙烷)；对萘酚进行氧化17(如制2-羟基-1,4-萘醌)；对木质素、污染物及含硫、含氮等杂原子化合物的氧化，同时也可用于药物的代谢；对D N A 进行氧化从而使其裂解，以判明D N A 的结构。作为单加氧酶的模拟物，金属卟啉化合物的催化活性是以其共轭大键电子体系和金属原子价态的改变为基础的。在研究中，人们得出以下结论：具有疏水结合部位的金属卟啉，如环糊精- 金属卟啉化合物及冠醚-金属卟啉化合物等具有良好的催化性能18。卟啉化合物间位苯环上的取代基团对金属卟啉化合物的催化性能有两方面影响，即对氧源中氧的脱离活性有影响，对卟啉化合物的稳定性有影响。如位阻型金
25、属卟啉化合物(即在四苯基卟啉的苯基邻位上引入了适当的取代基)对烷烃的羟基化和烯烃的环氧化显示出特殊的选择性和稳定性。126 在材料科学方面的应用由于金属卟啉化合物作为一种功能性客体，引入夹层化合物中后，赋予许多优良的性能，因此在光电材料方面用途广泛，可用于磁性材料、非线性光学材料等。而且卟啉能与许多金属形成金属有机液晶，现今发现C u 、C d 、Z n 、C o 金属卟啉都具有液晶性能，如2,3,7,8,12,13,17,18-八辛硫基四氮杂卟啉(II)在67.6151.7有稳定的介晶相，液晶态为六角柱状相。由文献19可知。卟啉具有很强的吸光特性，尤其是与过渡金属络合后，使其能发射出很强的磷
26、光，而这种磷光又可被O2猝灭，所以被用作压敏器件的磷光材料20。谢腾峰等人21的研究表明，Pd卟啉及其衍生物有非常强的磷光辐射，痕量氧对其磷光辐射有明显的猝灭作用，利用Pd卟啉的这种功能特性可研制高效能的生物氧传感器。127 在地球化学中的应用石油卟啉由叶绿素、血红素降解得到，并基本完整地保存在古代沉积物中，因此又被称为生物标志物。石油卟啉中多以镍、氧钒络合物的形式存在，较稳定，因而成为地球化学的分子化石。按含侧链不同，石油卟啉可分为初卟啉(ETIO)和脱氧初卟啉(DPEP)。在石油成熟过程中，ETIO 和DPEP 的比例发生变化，平均碳数减少。因此，分析石油卟啉的组成、类型、含量等，对获得地
27、球化学信息有重要意义22。因此人们对卟啉的研究一直比较重视。诺贝尔化学奖获得者Lehn 等提出超分子概念以后。引起人们对超分子研究极大兴趣，而对作为具有超分子特性的卟啉研究更趋活跃。以卟啉和金属卟啉为原料的新行业正在不断地兴起，对卟啉和金属卟啉的需求量也越来越大，但是低的合成收率和高的合成成本已成为卟啉及金属卟啉应用和发展的瓶颈之一，导致其在放生催化反应、模拟光合作用体系、制作分子器件磁性材料和抗肿瘤药物等方面的应用收到极大的限制。因此，通过对卟啉化合物的合成方法及合成规律进行研究，可以了解这类化合物的产生机理、作用条件到模拟各种反应、合成类似化合物，再将他们的特殊性质和功能应用于各个领域，推
28、动科学发展。13 卟啉化合物的合成自1929 年Fisher 和Zeile 首次合成了血晶素之后，人们对卟啉类化合物的合成进行了广泛的研究。Rothemund 在1935 年将苯甲醛和吡咯于150 下回流2448 h 后首次合成了四苯基卟啉( TPP) 。但该方法合成产率低，而且在此条件下能用作反应物的取代苯甲醛也很有限；Adler 等人在1967 年改进了Rothemund 的方法，采用丙酸作溶剂，将苯甲醛和吡咯在141 下回流，得到四苯基卟啉。但由于该法在酸性介质中合成，易生成副产物四氢卟啉( TPC)而造成目标产物与副产物不易分离；1987年，Lindsey 进一步改进了上述四苯基卟啉的
29、合成方法，该合成方法产率较高，达3040% 左右，其缺点是反应过程需要N2保护，合成步骤复杂。我国郭灿城小组采用DMF 作溶剂，无水AlCl3作催化剂，产率可达30% ，该合成方法不生成副产物TPC，适用范围广。在前人工作的基础上，国内外一些研究小组对卟啉的合成方法也在不断地改进和完善。根据卟啉种类的不同我们将卟啉的合成方法归为四类，它们是: 对称型卟啉合成, 不对称型卟啉合成, 双卟啉型卟啉合成和高分子型卟合成。131 对称型卟啉的合成这类卟啉的合成，通常用等物质的量的吡咯和芳醛, 在丙酸介质中回流2030min( 以下简称标准法) ， 收率为10%30% , 所得粗品中除高聚物外， 往往含
30、有5% 10% 的二氢化卟啉, 它可用二氯二氰基对苯醌( DDQ) 或二甲基亚砜( DMSO) 或亚硫酰氯进行氧化脱氢，使其转化为卟啉。进一步的提纯，常用柱层析、溶剂重结晶等手段23。132 不对称型卟啉的合成非对称型卟啉是指在卟吩环的5, 10, 15,20 位上有3 个取代基相同, 另一个取代基不同。其合成方法有2 种： ( 1) 直接合成法。即2 种芳醛之和与吡咯等物质的量反应，一般可同时形成6 种不同取代基的卟啉，尔后经柱层析分离目标产物。( 2) 利用含单羟基或单氨基的不对称型卟啉再与含卤化合物反应。133 双卟啉的合成双卟啉有2 种类型, 一种是柔性“开放”型的双卟啉, 它是2个卟
31、啉环端以共价柔性键相连接；另一种是刚性“面对面”型的双卟啉 24 ，25 ，它是2个卟啉环“平面”相对，“周边”有的地方被某些基团所连接，如Kagan 24 合成的一种双卟啉，是2 份TPP 的5, 10, 15, 20 位的苯基对位被羰氧乙氧基所连接。因此，一般认为“开放”型比“面对面”型的卟啉容易合成， 且“开放”型卟啉的催化活性比单卟啉好，摩尔吸光系数也较大 26 。本文仅介绍“开放”型双卟啉的合成，它通常利用双卤代化合物将含单OH 基或单NH2 基的卟啉连接起来。134 高分子卟啉的合成将含氨基或吡啶基的卟啉引入含氯的高分子母体， 可得高分子卟啉。总体来说，一锅卟啉合成法为现行最为普遍
32、的卟啉合成方法，它体现了动态共价化学反应的特征，醛和吡咯以自组装方式生成的各式卟啉配体，其合成方法缺乏通用性，因此，对于不同种类的卟啉配体，需要对其合成条件进行探索以求最佳合成条件。Ghosh27指出酸催化吡咯与醛缩合是自组装的过程。吡咯与醛的比例、有无溶剂及溶剂种类、氧化性终止条件、催化剂种类及用量、反应温度将影响主产物的种类。目前尚无一种详尽的机理用于指导卟啉配体合成，因此优化合成条件对于不同种类卟啉配体的合成尤为重要。王兰芝、孙志成等深入研究混合溶剂法合成四苯基金属卟啉，总结近百种卟啉化合物的合成条件。目前应用比较广泛的合成中位不对称卟啉的方法是在Adler 法和Lindsey 法基础上
33、发展起来得以混合醛代替单一醛的合成法，但是产率较低，产物分离困难。混合溶剂法合成卟啉化合物，条件较温和，操作简便，产率较高。常规手段合成卟啉配体化合物需要较长时间加热回流，导致原料芳醛、吡咯极易发生氧化、聚合等副反应, 使分离提纯困难, 产率很低。借助微波辅助方法合成不对称卟啉化合物，可以使反应操作简便，副产物少，收率高，产品容易提纯，反应速度快，目前是比较理想的绿色合成方法之一。以A3B型-不对称卟啉及其衍生物为模型，可逐步解决金属卟啉仿生催化体系尚存问题并深入的探讨研究，因此A3B型-不对称卟啉的合成、衍生化、催化氧化应用研究具有很重要的理论和实际意义。14 A3B型-不对称卟啉化合物14
34、1 A3B型-不对称卟啉配体的合成20世纪30年代Rothemund首先合成了四苯基卟啉 (TPP)，但收率很低，反应条件难控制。近百年来，卟啉类化合物的合成方法不断改进，产物收率大大提高，其合成方法学不断取得新进展。到目前为止，A3B型-卟啉类化合物的合成主要以吡咯或者取代吡咯与相应的醛类或者各种取代醛为原料，根据反应方式的不同可以将卟啉类化合物合成方法系统地分为Little法、Lindsey法、2+2合成法、3+1合成法、线性四烷基吡咯合成法、meso-修饰法和微波合成法。Little法1967年Adler28 以丙酸为溶剂，苯甲醛和吡咯接触空气回流30min，得到TPP。Little法2
35、9-32源于Adler法，使用两种醛或多种醛代替单一醛与吡咯缩合分离得到不对称卟啉化合物，合成反应路径如下（图1-3）：图1-3 Little法合成卟啉反应路径Fig.1-3 Reaction route of porphyrin synthesis from Little methodLittle法源于Adler法，同样存在着以下的不足：（1）四苯基二氢卟啉（TPC,Dolphin33证明TPC是TPP的还原产物）副产物须进一步通过柱层析分离去除。（2）反应结束后体系中存在的焦油增加了分离纯化的难度。（3）该反应体系不利于以含有对酸敏感官能团的醛类为原料合成相应的卟啉化合物。国内众多学者对A
36、dler法进行探索和改进，可适用于Little法。潘继刚等34用少量有机酸和极性溶剂代替丙酸，副产物明显减少，TPP收率高达到50%。李忠芳等35采用混合溶剂法，乙酸、丙酸、硝基苯（比例为2:2:1）为溶剂，回流1h，5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉的收率高达39.68%。何宏山等36以二甲苯作溶剂,氯乙酸作催化剂，对5-(2-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉的合成条件进行优化和探索。李广年37、计亮年38师同顺39、王静秋40、刘东志41、刘国发42等应用Little法对不对称卟啉的合成及应用进行深入研究，赵胜芳43、陈年友44等将微波加热应用于Little法。Lindsey法
37、1987年，Lindsey45以二氯甲烷为溶剂，BF3-乙醚为催化剂合成卟啉原（Porphyrinogen，卟啉原Dolphin33），然后使用氧化剂对卟啉原进行氧化得到对称四苯基卟啉。同时Lindsey应用组合化学(combinatorial chemistry)，将两种不同的醛(A-CHO和B-CHO)与吡咯缩合可得到收率符合一定统计学规律六种卟啉的混合物。这六种混合物包括A4/A3B/cis-A2B2/trans-A2B2/AB3/B4。合成路径如图1-4所示： 图1-4 Lindsey法合成卟啉反应路径Fig.1-4 Reaction route of porphyrin synthe
38、sis from Lindsey methodLindsey合成法体现了动态共价化学的特征，首先接近室温条件下吡咯和醛类在B-酸或L-酸的催化下生成卟啉原，该反应可逆平衡，然后二氯二氰基对苯醌(DDQ)或四氯苯醌(TCQ)氧化剂的氧化终止生成卟啉，此步为不可逆反应。该方法的优点：合成反应温度低，避免了生成焦油状副产物；温和的反应条件使得可以使用一些敏感的基团的芳香类醛。但是该方法同样存在不足：（1）要求底物高度稀释(0.02M)，不适用于大规模合成；（2）氧化剂成本高，毒性大；（3）产物卟啉溶解于反应体系中，需要分离得到。Lindsey方法也经过多方面的改进，可主要分为以下几个方面：加入乙醇提
39、高由邻位取代基苯甲醛合成相应卟啉（邻位卤素取代的苯甲醛效果不明显）46,47；盐的加入（氯化钠或者苄基三丁基氯化铵）明显提高收率48；固体催化剂的使用，Pinnavaia等49及Onaka等50利用蒙脱土为催化剂合成四苯基卟啉；Gonalves等51应用SeO2代替DDQ和TCQ制备四芳基卟啉取得良好效果。过渡金属盐的引入，Llama52等使用三氯氧钒合成四苯基卟啉收率68%。国内的郭灿城等53用DMF作溶剂，采用无水AlCl3作催化剂，四苯基卟啉收率达30%。何明威等54以无水乙醚为溶剂，三氟乙酸为催化剂，硝基苯、铁氰化钾、醋酸铜、钒氧乙酰丙酮为氧化剂，取代四苯基卟啉收率达到35%58%。陈
40、年友等55研究了催化剂、溶剂、氧化剂对5-邻羟基苯基-三苯基卟啉合成的影响，二氯甲烷为溶剂，三氯乙酸为催化剂，以空气为氧化剂的一种不对称卟啉的合成方法。刘朝周、谭红彩56,57对Lindsey法及Adler法合成不对称卟啉配体的条件进行优化。2+2合成法2+2合成法由MacDonald等58提出，利用两分子二吡咯烷缩合生成卟啉，该方法在不对称取代卟啉合成中广泛应用，该方法关键在于合成二吡咯烷。Lindesy等59-61制备了近百种二吡咯烷，对其合成进行了广泛深入的研究。其合成方法主要有三种：一、室温下以吡咯为溶剂，三氟乙酸（TFA）或三氟化硼乙醚或InCl3为催化剂，过量吡咯与醛（25:110
41、0:1，可以阻止生成的二吡咯烷进一步缩合）。产物二吡咯烷可以通过层析、升华等获得。本论文中制备二吡咯烷的方法即为该方法的改进方法。二、使用-烷基硫代吡咯（-alkylthiopyrrole）与吡咯缩合，-烷基硫基可以使用雷尼镍消去，该方法可以有效保护一侧吡咯的-位，有效阻止二吡咯烷的进一步聚合62。三、-酰基吡咯的还原产物与过量吡咯缩合得到二吡咯烷59,63。二吡咯烷可以利用Grignard试剂进一步衍生得到1-酰基二吡咯烷64,65、1,9-二酰基吡咯烷66-69。利用醛与吡咯缩合继而氧化生成卟啉的合成条件，二吡咯烷及其衍生物可以缩合生成各种不对称卟啉化合物。但是在实验中发现，酸催化二吡咯烷
42、缩合过程中有重排(scrambling)副产物生成。Smith等70利用2+2法合成了对称的芳基取代卟啉化合物，发现二吡咯烷在酸催化下发生裂解形成了游离吡咯71，降低了产物的收率和纯度。Eschenmoser等72利用卟啉配体的酸解重排合成了不对称卟啉。 Lindsey等73通过大量条件探索力求减少不规则产物的生成，研究证B-酸和实温和的L-酸共同作为催化剂，将有效减少4,4 -二（1-羟基-烷基）二吡咯烷缩合产物中副产物的量74。但二吡咯烷酸解很可能由动力学控制，而非热力学控制75，因此解决问题的根本办法在于设计合适4,4-二取代吡咯烷。合成路径如图1-5所示：图1-5 2+2法合成卟啉反应
43、路径Fig.1-5 Reaction route of porphyrin synthesis from 2+2 method线性四吡咯烷法线性四吡咯烷、胆色烷、次甲基胆色素以及二次甲基胆色素等环化可以生成相应的卟啉化合物。Corwin76于1952年最先报道了用胆色烷环化法合成卟啉。该法在一定程度上克服了“2+2”法中不规则副产物的生成，并且底物浓度大大提高，环合过程可以使用空气为氧化剂，与“2+2”法相辅相成。该合成法的关键步骤在于：1-酰基二吡咯（1-acyldipyrromethane, CD部分）与9-位含有保护基团的1-羟基烷基-二吡咯烷（9-protected 1-acyldip
44、yrromethane), AB部分）生成1-位保护的19-酰基四吡咯烷(1-protected19-acylbilane)。利用取代四吡咯烷缩合生成相应的卟啉。保护的基团选择尤为重要，要满足两个要求：（1）容易引入，在1-羟基烷基-二吡咯烷缩合生成四吡咯烷时发挥保护作用，避免环合；（2）四吡咯烷环合前保护基团容易消去。Br-是一种有效的保护基团77。如图1-6所示：图1-6 四吡咯烷法合成卟啉反应路径Fig.1-6 Reaction route of porphyrin synthesis from Bilane method微波合成法1986年Gedye等78将微波手段引入有机合成中。微波
45、可明显加快有机合成反应速率，提高产物的选择性和收率，大大减少溶剂量，甚至使得固相反应成为可能。传统的热回流方式合成卟啉反应时间较长(一般需回流13h)、副反应多、产率低、产物难提纯。1992年Petit A等79将微波合成手段引入卟啉合成中。Hu, AT等80实现了固相合成四本基卟啉。Drain等81使用微波照射实现了5,10,15,20-四(五氟苯基)卟啉(TPPF20) 中苯基para-位氨基化，收率70%95%。赵胜芳等82利用微波加热，以丙酸、二甲苯为混合溶剂合成了5,10,15,20-四(对甲氧羰基苯基)卟啉，并以乙酸为溶剂合成了5-(3, 4-亚甲二氧基-6-硝基)苯基-10, 1
46、5, 20-三（对甲氧基苯基）卟啉。Zerrouki等71利用微波照射，分子碘催化，使用未纯化的试剂合成了A3B型-不对称卟啉，收率良好。卟啉meso-修饰法甲醛与吡咯进行缩合并氧化得到卟吩（meso-位无取代）。以卟吩环为底物，可通过亲电试剂对富电子体卟吩环meso-位选择性取代。常见的meso-取代反应是Friedel-Crafts反应、Grignard 反应、硝化反应、卤化反应、meso-基团衍生法。卟啉meso-亲电取代法利用亲电试剂对卟啉meso-进行修饰是最常用的方法。卡宾、重排反应、还原性甲基作用、硝化、硫氰化、卤化、Vilsmeier甲酰化已成功应用于卟啉环亲电取代修饰，其中卤化和甲酰化是应用最为广泛的方法。Vilsemeier等83,84对铜卟啉和镍卟啉进行甲酰化产率均相对较高。卟啉的卤化反应在制备卟啉衍生物中及其重要，卤化是C-C偶联反应的先决步骤。Lier等85对镍卟啉进行卤化试验发现取代反应都发生在TPP的-位和2,3,7,8,12,13,17,18-八乙基卟啉(OEP)的meso-位，硝基苯硒、氯苯硒硝酸银体系对Ni-OEP的硝化反应可通过改变硝化试剂的用量以控制硝基取代基的数量。Therien等86利用NBS溴化5,15-二苯基卟啉发现溴代发生在10-