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1、炎症性肌病的发病机制研究进展 10660S060217 神经病学 刘勇摘要炎症性肌病是一组亚急性或慢性起病获得性肌病，其共同特征是以横纹肌非化脓性炎症改变和进行性肌无力为主要表现，同时皮肌炎还具有典型的皮肤损害。其病因及发病机制不明，本文从环境因素、遗传因素及免疫因素等方面对近几年来炎症性肌病的发病机制中已经清楚和尚未解决的问题进行综述。.关键词炎症性肌病 发病机制 环境因素遗传因素 免疫因素 炎症性肌病是一组亚急性或慢性起病获得性肌病，主要包括多发性肌炎(polymyositis,PM),皮肌炎(dermatomyositis,DM),包涵体肌炎(inclusion body myositi
2、s, IBM)三大类.其共同特征是以横纹肌非化脓性炎性改变和进行性肌无力为主要表现,同时DM还具有典型的皮肤损害.大多数患者组织病理学特点为肌组织内炎细胞浸润与肌纤维坏死1。其发病机制尚未完全清楚，多数学者认为是由环境因素作用于遗传易患个体而引起的自身免疫性疾病。1 环境因素1.1,纬度和紫外线强度: Mierau等2的研究已发现抗Mi-2抗体与人类白细胞抗原(HLA)-DRBI*0701存在显著关联,并且HLA-DR链上第9位色氨酸残基在抗Mi-2抗体产生的过程中作为共同的表位起着重要作用,这提示紫外线可能引起遗传易感个体免疫学异常,进而导致患者出现DM的临床表现.研究发现,纬度越低,紫外线
3、照射越强,DM的发病率就越高,并且患者血清常存在抗Mi-2抗体阳性,这可能和紫外线诱导细胞凋亡增多致使多肽抗原沉积于皮肤有关。31.2,感染:最近有关该病毒感染与炎性肌病发病机制的分子学研究也有所发现。例如感染柯萨奇病毒B1Tucson株,CVB1(T)的小鼠慢性炎性肌病(CIM)模型研究发现,CVB1(T)至少编码2个炎性决定簇和1个肌无力决定簇,而后者位于病毒衣壳蛋白VP1的2493至3200核苷之间4.但是,多发性肌炎肌肉活检标本的广泛研究均未能证实存在人类肠道病毒RNA5.因此,其与肌炎的相关性可疑.亦有人发现人肌细胞培养对流感病毒易感,肌炎与流感病毒相关的证据是:流行病学提示有流感病
4、毒流行,从患流行性肌痛患者的咽部分离出病毒并且血清中抗体水平上升。62 .遗传因素 2.1,基因表达的改变:Zhou等7用cDNA微阵列分析发现,PM和（或）DM患者肌肉组织中有2组共40个基因的表达水平和健康人相比发生明显改变.一组为免疫来源的基因表达发生上调,包括HLA-I、HA-II、干扰素(IFN)诱导蛋白,自然杀伤细胞(NKC)蛋白,免疫球蛋白(Ig)和补体等;另一组为肌肉来源的基因表达则发生下调,包括原肌病蛋白和变异体,肌动蛋白3快肌亚型,肌钙蛋白T的快肌亚型,肌球蛋白轻链1和伴肌动蛋白的mRNA等. 2.2微嵌合现象：是指怀孕期间母体和胎儿细胞彼此进入对方体内，导致非自身细胞持续
5、低水平存在的一种现象。近期一项研究发现，在60/72例（83%）的幼年型DM患者体内发现存在非自身的来源于母体的微嵌合细胞，而健康对照组仅为5/29例（17%），并且发现这类DM患者HLA-DQA1*0501的频率增加，因而有人认为，这可能是来自母体的HLA基因型造成的嵌合细胞的免疫不耐受和激活，进而导致炎性反应和疾病的发生8。2.3 HLA基因遗传易患性：肿瘤坏死因子(TNF) 是一类重要的具有免疫调节作用的促炎因子,由主要组织相容性复合体(MHC)-III类基因编码。Kuru等9研究发现在PM和（或）DM患者的肌细胞中存在TNFmRNA及蛋白质的显著表达,其水平和再生肌纤维的比例呈正相关;
6、而在神经性肌病和健康人肌细胞中均未发现或发现少量TNF存在。最近对一组PM和（或）DM患者及健康人的HLA-DRB1*03和TNF2（-308A）及2个微卫星标记MICA5.1和TNF2的相关性比较研究发现，MICA5.1/TNF2/TNF2/DRBI*03单元型在PM和(或)DM中出现的频率显著高于健康人,因而认为该单元型比单独的HLA-DRBI1*03更可能是PM和(或)DM的重要遗传易患因素10。英国AOMIC研究小组历时4年对110例PM和98例DM患者及健康对照组进行HLA-II类基因的研究发现，HLA-DRB1*03是高加索人群PM和DM的遗传危险因子，并且HLA-DRB1*03与
7、DM具有更明显的相关性；而HLA-DRB1*07在PM中具有保护作用，但确是DM的易患危险因子。上述发现提示HLA-DRB1不仅决定了PM和（或）DM的遗传易患性，而且通过HLA-DRB1*07决定了疾病的表型11。3 免疫因素3.1 促炎症细胞因子 近年来,国外对PM/DM中各种细胞因子,趋化因子和炎性黏附因子的研究已成熟,人们试图从分子水平更深入的了解PM/DM的发病机制. 单核因子IL-1、IL-1和TNF-是重要的促炎因子,在多项研究的炎症肌肉组织中被检测到.这些分子在炎症肌病中作用已在蛋白水平,细胞转录水平得到了研究和证实.IL-在肌炎三个亚型(PM.DM.IBM)中的共同表达定位在
8、内皮细胞,说明血管不仅在DM发病中起作用,而且提示在PM和IBM中的发病机理中同样发挥作用12.活检标本的PCR研究显示,编码某些细胞因子(IL-1,IL-2,TNF-、IFN-、TGF-、MG-CSF、IL-6、IL-10)的mRNA有不同程度的扩增13。另外, 某些细胞因子(如IFN-)还可直接损伤肌细胞(在体外IL-、TNF-可损伤人的肌小管,在体内TNF-A也参与PM和DM 肌细胞毒性作用),因为在CD8+T细胞浸润的非坏死肌纤维周围TNF-的mRNA及其蛋白质水平显著提高.14趋化性细胞因子是一系列结构相似,分子量为810kDA,具有趋化功能的细胞因子. 趋化性的细胞因子均可与内皮细
9、胞表面的硫酸肝素糖蛋白结合,主要对黏附在血管内皮细胞上的白细胞发挥趋化作用.有研究发现在炎性肌病中,单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP-1)在浸润炎细胞,血管,及细胞外基质的表达,以及MCP-1特异受体CCR2的上调表达,提示趋化因子可能通过促进活化T细胞到肌肉的过程而加强炎性反应.32主要组织相容性复合体各种哺乳动物都拥有MHC分子,人的MHC分子通常称为人类白细胞抗原(HLA),其化学成分为脂蛋白或糖蛋白,主要以其产物提呈抗原肽进而
10、激活T淋巴细胞,形成了T细胞对抗原和MHC分子的双重识别,故MHC对启动特异性免疫应答起重要作用.免疫反应中,ILCM-1可以加强抗原识别过程中T细胞受体与主要组织相容性复合物(MHC)-抗原肽之间的相互作用,促进T细胞发挥细胞毒效应,许多研究发现PM中除浸润的炎细胞外,肌纤维及肌内微血管ICMA-1的表达明显上调,其表达与炎性病灶内单核细胞分泌的细胞因子有关15 .一般认为DM是由补体介导的微血管病变引起皮肤和肌肉受累的自身免疫性疾病,典型病理表现为微血管周围B细胞为主的炎性浸润,伴有微血管梗死和束周肌萎缩.该病的发生也存在T细胞免疫机制.3.3 T细胞作用 研究发现PM的肌肉膜的炎性渗出液
11、中含有大量活化的T细胞(主要是CD8+T细胞)和NK细胞,而B细胞很少.同时,PM病人的血清中可溶性IL-2受体的浓度明显高于正常人,亦提示有活化T细胞的存在。在Nishio等16的研究中,发现PM 病人外周血中可检测出增殖活化的CD8+T细胞明显高于正常对照,而CD4+T细胞没有此现象,提示CD8+T细胞与PM发病的关系有重要价值.目前认为PM是由T 细胞介导的自身免疫性疾病,对PM患者外周血T细胞亚群的检测发现,其CD3+、CD4+和CD8+T细胞均显著低于DM患者和健康对照组.CD4+/CD8+则轻微升高,作者认为CD8+T细胞中主要是抑制性T细胞减少,而细胞毒性T 细胞则明显高于DM
12、患者和健康人.17 细胞毒性T 细胞对肌纤维的毒性作用主要表现在以下几个方面1：1.肌内膜T细胞对自体同源性肌管具有细胞毒性作用 ;2.自侵袭T细胞的克隆扩增和TCR基因家族的限制利用,表明抗原驱动T细胞应答;3.克隆扩增T细胞侵袭表达MHCI的肌纤维,后者是CD8+T细胞识别抗原的必要条件;4.协同刺激分子的上调表达;5.CD8+T细胞释放穿孔素溶解肌纤维 18.4小结与展望目前,关于炎症性肌病的病因不十分清楚,仍有一些未知因素存在,例如PM中针对肌纤维的特异性抗原的性质、导致DM中过度纤维化的因素等等。相信，随着对炎症性肌病的病因及发病机制的深入研究，诊治水平的逐渐提高，将为未来的更有效的
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