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1、2019/10/18,1,妊娠及哺乳期妇女临床用药,2019/10/18,2,提要,妊娠期妇女的用药 母体药动学特点、胎盘转运及代谢、胎儿药动学 妊娠期合理用药 哺乳期妇女的用药 药物经母乳的转运、哺乳期妇女用药,2019/10/18,3,妊娠期妇女的用药,据报道在孕妇中： 医师处方用药 82% 自行购药服用 65% 至少用过1种以上的药物 92% 用过10种以上的药物 4%,2019/10/18,4,母体药动学 吸收,Tmax ，Cmax,胃酸减少，胃排空延迟； 肠蠕动减慢、减弱； 妊娠早期呕吐,2019/10/18,5,血容量增加35%50% 体液总量平均增加约8000 ml 血浆白蛋白减
2、少，内分泌激素增多,母体药动学 分布,游离药物 ， Vd ，药效,2019/10/18,6,增加肝血流 孕激素增加,母体药动学 生物转化,增加药物代谢,增加主要经代谢消除的药物清除率,继续用药药理作用减少；要求增加剂量,2019/10/18,7,增加肾血流、肾小球滤过率,母体药动学 排泄,增加药物清除率,对由肾清除的药物药理作用减弱，要求增加剂量,2019/10/18,8,胎盘的药物转运与代谢,胎盘（羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜）,胎儿,与一般生物膜相似,被动扩散 膜孔滤过 易化扩散 主动转运 胞饮作用,药物的脂溶性、分子质量、离子化程度、与蛋白结合力和结合率，胎盘的结构、功能状态和血流量等。,胎
3、盘也具有一定的代谢功能,2019/10/18,9,胎儿的药物动力学特点,吸收,羊水肠道循环 首过效应,分布,消除,肝、脑,肝、肾,2019/10/18,10,妊娠妇女的合理用药,孕妇,胎儿,胎盘,妊娠妇女 药动学,胎儿药动学,致畸作用,药 物,体 外,2019/10/18,11,药物致畸胎作用,偶然发现促进了药物的致畸胎研究： 在妊娠期间，对骨盆X线照射能致畸形婴； 1940年在澳大利亚，随着轻症病毒性风疹流行，生 出大量瞎和聋的婴儿； 19601962年应用反应停作为镇静剂及止吐剂，在 人群中大规模地产生畸形胎儿。 以汉堡大学儿科为例：19491959年，未见1例短肢畸形； 1959年，1例
4、；1960年，3例；1961年，154例,2019/10/18,12,药物致畸必须具备的条件 (伊藤1973年）,1. 所产生的畸形是少见的、奇特的； 2.母体用药时间与胎儿器官畸形的时间相吻合； 3.胎儿畸形与母体所患某些疾病之间的关系可能性极小； 4. 文献有同样资料报道； 5.动物实验证实药物与胎儿畸形有关。,FDA关于药物对胎儿危险度的分类,类别 临床对照观察 动物致畸试验 举例,A 未见胎儿损害 未见胎仔损害 维生素C,B 缺乏资料 未见胎仔损害 青霉素,B 未能证实胎损 对胎仔有损害 磺胺,C 缺乏资料 对胎仔有损害 利福平,C 缺乏资料 缺乏资料 喹诺酮类,D 有损害报道 乙胺嘧
5、啶,X 已证实有胎儿损害 四环素,2019/10/18,14,药物作用与胎儿发育阶段的关系,胚囊期(受精后2周内) 此期受精卵分裂，胚泡形成，并形成内外二胚层，此时药物对胚囊是“全”或“无”的影响。 “全”是指有害药物损伤整个胚囊或部分胚囊细胞，致使胚囊死亡，并被母体吸收或流产；“无”指有害药物并未损害胚囊或虽然损害部分胚囊细胞，但由于此期的未分化胚囊细胞在功能上具有潜在的多向性，可以补偿或修复少量被损伤的细胞，并不留下远期后果。 此期是有害药物并不引起畸形发生，故称为不易感期。,2019/10/18,15,药物作用与胎儿发育阶段的关系,胚胎期(受精后第38周) 此期为细胞和组织分化期。三个胚
6、层高度分化形成各器官原基时。 此期由于胚胎细胞已失去多向性，开始定向发育，因而不易通过细胞分化的代偿来修复，一旦受到有害药物的作用，极易发生形态上的异常，导致畸形发生，故称为致畸高度易感期。,2019/10/18,16,药物作用与胎儿发育阶段的关系,胎儿期(受精后第938周) 此期大多数器官分化已基本完成，胎儿生长和发育迅速,各主要器官功能进一步完善,药物一般不再导致畸形，但少数器官如中枢神经系统、生殖器官因分化尚未完成，故仍有可能出现形态上的异常。 主要导致生理功能缺陷及发育迟缓、出生低体重或生后行为发育异常等，并且某些障碍可能直至青春期才会表现出来。 此期称为敏感期。,肯定有致畸作用的药物
7、,可能有致畸作用的药物,2019/10/18,19,孕妇用药原则,对可用可不用的药物一律不用，包括对不断涌向市场的新药在未弄清楚其是否有致畸作用前，孕妇不应随便使用，尤其是妊娠前12周之内更要慎重。 必须用药时：应在同类药物中尽可能选择毒性小或不易通过胎盘的药物，其用药剂量亦应尽可能减少；要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。 单药有效的避免联合用药。 早孕期间避免使用C类、D类药物。 孕妇用药后应当密切观察胎儿在宫内的发育情况，有问题时，以便及时采取措施。,2019/10/18,20,妊娠期常用药物,抗菌药 青霉素类、氨基苷类、四环素、磺胺类 强心苷类和抗心律失常药 大多数是安全的，如
8、地高辛、利多卡因 抗高血压药 普萘洛尔较安全，但哌唑嗪缺乏资料避免应用 抗惊厥药 水合氯醛较安全，硫酸镁应掌握剂量并进行监测 平喘药 氨茶碱属C类，特布他林属B类，肾上腺皮质激素应及时停药 降血糖药 胰岛素 止吐药 应选用B类药，如哌嗪类衍生物美可洛嗪、赛克利嗪 维生素A、D、E 不宜过多，防止过量,2019/10/18,21,妊娠期常用药物抗感染药物,抗生素 抗真菌药 抗寄生虫病药 抗病毒药,2019/10/18,22,大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟
9、缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用。,妊娠期常用药物抗生素,2019/10/18,23,应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。 灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。,妊娠期常用药物抗真菌药,2019/10/18,24,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。,妊娠期常用药物抗寄生虫病药,2019/10/18,
10、25,妊娠期常用药物强心和抗心律失常药,大多数对胎儿是安全的。 常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。 近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。,2019/10/18,26,妊娠期常用药物抗高血压药,普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道； 中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用； 硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物； 不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。,2019/10/18,27,妊娠期常用药物抗惊厥药,常用的水合氯醛，未
11、发现不良作用； 适量应用硫酸镁治疗妊高症； 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用要权衡利弊： 一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用； 另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。,2019/10/18,28,妊娠期常用药物平喘药,氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药； 近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。,2019/10/18,29,妊娠期常用药物降血糖药,胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60下降至3。 药物治疗时，甲苯磺丁
12、脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药； 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。,2019/10/18,30,妊娠期常用药物止吐药,早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗； 偶而短期应用危害不大，但要选择用药； D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。,2019/10/18,31,妊娠期常用药物肾上腺皮质激素,孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙； 地塞米松被列为C类。,2019/10/18,32,妊娠期常用药物性激素类药,妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起男婴女性化，女婴男性化
13、； 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。 习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。,2019/10/18,33,哺乳期妇女临床用药-药物母乳排泄,母体血浆稳态药物浓度： 剂量、途径、生物利用度、消除等 游离型药物浓度梯度：pH或蛋白结合率发生改变，会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运； 药物分子大小：分子越小越易转运; 血浆与乳汁中的pH：正常乳汁pH值约为7.08(母体血浆)，弱碱性药物（如红霉素）易在乳汁中排泄，而弱酸性药物（如青霉素）较难排泄。 药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁。,对乳婴有明显影响的药物,对乳婴有轻度影响的药物,2019/10/18,36,哺乳期妇女用药注意事项,1. 选药慎重，权衡利弊 2适时哺乳，防止蓄积 3非用不可，选好代替 4代替不行，人工哺乳,