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1、第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,一 胆碱酯酶 二 抗胆碱酯酶药 三 胆碱酯酶复活药,第1节 胆碱酯酶(cholinesterase,ChE),乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶 (acetylcholinesterase,AChE): 作用见图7-1。 ChE 假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase),胆碱酯酶,真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高,假性胆碱酯酶 神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠 对Ach特异性低 可水解琥珀胆碱,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,第节 抗胆碱酯酶药,作用机制 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢A
2、Ch水解，从而间接发挥拟胆碱作用。见图7-2。 分类 1. 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 2. 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明(neostigmine) 体内过程 为人工合成品。 1. 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。 3. 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,新斯的明(neostigmine) 药理作用 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对
3、胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。 作用机制 1. 抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。 2. 直接激动N2受体。 3. 促进运动神经末梢释放Ach。,新斯的明(neostigmine) 临床应用 1. 重症肌无力 2. 术后腹胀气和尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 非除极化肌松药过量中毒的解救 不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,吡斯的明 (pyrido
4、stigmine) 特点 1. 作用弱、起效慢、维持久(68h)。 2. 不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。 临床应用 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。,毒扁豆碱 (physostigmine,依色林,eserine),作用机制 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。 特点 1. 主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2. 作用快、强、持久，可维持12天。 3. 局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。 4. 本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障
5、，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5. 本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,依酚氯胺 (edrophonium choride) 特点 1. 抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。 2. 主要用于诊断重症肌无力。 方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效再静脉注射8mg , 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,安贝氯铵 (ambenonium chloride,酶抑宁)
6、 特点 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,加兰他敏 (galanthamine) 特点 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差。 主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。 也用于非去极化肌松药中毒的解救,地美溴铵 (demecarium bromide) 特点 抗AchE作用快、持久，滴眼后1560Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。 主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,他克林 (tacrine) 特点 1. 口服胃肠道易吸收，但首关消除
7、明显，生物利用度及个体差异均较大。 2. 本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。 3. 本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类（organophosphate） 农业杀虫剂：敌百虫(dipterex) 乐果(rogor) 马拉硫磷(malathion) 敌敌畏(DDVP) 军用毒剂： 沙林(sarin) 梭曼(soman) 塔崩(tabun),磷酰化胆碱酯酶,1. 胆碱
8、酯酶失活 2. 胆碱酯酶老化（aging）: 必须等待新生胆碱酯酶,中毒机制,中毒表现,急性毒性 1.样症状 眼：缩瞳，视力模糊，眼痛; 腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓; 呼吸系统：呼吸困难、肺水肿; 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等; 泌尿系统：小便失禁; 心血管系统：心率减慢和血压（，). 2.样症状：兴奋交感和副交感神经节（N1-R）； 兴奋骨骼肌运动终板（N2-R):肌束颤动呼吸肌麻痹。 3.中枢症状：脑内Ach,兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP、呼吸停止。 慢性中毒 ：长期接触有机磷农药引起血中AchE ，神经衰弱征候群较突出；腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。,有机磷酸
9、酯类中毒的防治,1.预防 2.急性中毒的治疗 清除和避免再吸收毒物: 清洗皮肤 洗胃(敌百虫勿用碱性液洗胃！) 硫酸镁导泻 积极使用解毒药: 及早、足量、反复注射阿托品,与胆碱酯酶复活药合用。 其它:镇静、吸痰、人工呼吸等。,第节 胆碱酯酶复活药 （cholinesterasereactivators）,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。 应用：解救有机磷酸酯类中毒。 代表药物：碘解磷定（派姆，PAM） 氯磷定（PAM-Cl）,碘解磷定解毒作用机制,药理作用 1. 恢复胆碱酯酶活性： 与磷酰化胆碱酯酶结合 PAM-磷酰化胆碱酯酶复合物 磷酰化解磷定 + AchE 2. 直接解毒作用：与游离的有机磷酸酯结合,解毒疗效,1.对酶复活效果因有机磷酸酯类而异：对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效。 2.慢性中毒者无效 3.对骨骼肌作用显著，迅速控制肌颤；对植物神经系统功能恢复较差；对CNS中毒症状（昏迷）有一定改善作用。 4.不能对抗体内积聚的Ach的作用，应与阿托品合用。,