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1、再生障碍性贫血,Aplasti anemia (AA),定义：,是一组骨髓造血组织减少，造血功能衰竭，导致周围血全血减少的综合征。,病因,药物：氯霉素、非甾体类消炎药、磺胺药、抗甲状腺药、抗精神病药等 化学毒物：苯、六氯化苯（六六六）、五氯苯酚(PCP) 放射： 病毒感染：病毒性肝炎 免疫因素： 遗传： PNH:AA-PNH综合症,发病机制,一、造血干细胞减少：60年代 二、造血微环境异常：70年代 三、免疫异常：70年代,分类,一、病因分类：原发性、继发性 二、疾病严重程度分类：急性、慢性 （一）急性：临床表现 血象 骨髓 （二）慢性：临床、血象、骨髓,临床表现,贫血 出血 感染,实验室检查
2、,血常规： 骨髓像： 骨髓活检： ECT: 其他：NAP积分、染色体检查,诊断,全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 一般无肝脾淋巴结肿大 骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低，巨核细胞减少，碳核细胞增多，骨髓非造血细胞增多；活检造血面积减少 除外其他引起全血细胞减少的疾病,鉴别诊断,PNH MDS AL MH 急性造血功能停滞 脾功能亢进 转移癌,AA与PNH,鉴别要点 AA PNH 出血 多、重 少、轻 感染 较多 较少 巩膜黄染 无 部分有 肝脾肿大 一般无 部分有 血小板 波动小 波动大 感染时WBC 不上升 上升,鉴别要点 AA PNH 网织红细胞 减少 增高 骨髓增生度 减低-重度
3、 减低、活跃、明 显活跃 血清胆红素 不增高 轻度增高 Rou，s实验 阴性 阳性 糖水实验 偶阳性 阳性 酸溶血 阴性 阳性 CD55/CD59 正常 减低,治 疗,1.支持治疗 :输红细胞，预防、控制出血，预防、控制 感染 2.分型治疗 ： 3.早治疗：治疗前病程小于半年者，有效率达90%，小于2年者达74%，大于2年者57.9%. 4.坚持治疗:方案确定后坚持半年以上. 5.维持治疗: 6.联合治疗 7.合并症的治疗,支持治疗,贫血:Hb小于60g/L,患者适应较差时,RBC输注 出血:一般止血剂、雄激素、糖皮质激素、血小板输注 感染：预防、治疗,雄激素,一、机理：1、通过促进造血细胞生
4、长因子的释放刺激造 血：肾脏产生EPO，单核巨噬细胞产生GM-CSF。 2、直接作用于造血细胞促进造血：5-双氢睾丸酮 二、分类：1、17-烷化雄激素：康力龙。2、睾丸素酯类：丙酸睾丸酮。3、其他非17-烷化雄激素类：苯丙酸诺龙。4、睾丸酮的中间活性代谢产物：安雄。 三、副作用：1、男性化及对生殖系统的影响；2、对生长和骨骼成熟的影响；3、肝脏；4、热源反应；5、其他：水钠储留，高脂血症，克隆性疾病,中药： 骨髓移植 造血刺激因子,免疫抑制剂,ATG/ALG 属于多克隆抗T细胞抗体，为马或兔免疫血清。ATG以胸腺细胞作为抗原，ALG应用胸导管内或外周血或脾脏内的T细胞作为抗原制备而成。二者均可
5、选择性的减少T细胞，有较强的免疫抑制和细胞毒作用，对SAA病人是标准的治疗药物，其疗效机制，主要能够解除活化的T细胞对骨髓造血细胞的抑制，并且能诱导T细胞释放造血生长因子促进造血，从而达到治疗AA的目的。,hATG常用剂量为1540mg/(kgd)连续静滴410天，通常为15mg/(kgd)，连续5天，在静滴前24小时应做皮内试验，阴性后应用，为了预防血清病样反应，在停用ATG/ALG后第7天每日口服泼尼松1mg/(kgd)，约一周。rATG剂量为2.53.5mg/(kgd)，连续5天。,单用ATG/ALG的有效率约50%（4080%）。根据Paquet资料（1995），治疗146例AA，其6
6、年生存率N-SAA为71%9%；SAA组为48%7%；VSAA组为38%7%。因此与病情轻重有关。国内以ATG/ALG与雄激素合用治疗SAA124例，其有效率为51.6%（储榆林等，2000）。,治疗的效果与病情、年龄、疗程和制品的来源以及对症支持疗法有关。ATG/ALG一个疗程无效者，再用第二个疗程时有效率仍可达43%；最初对马ALG无效者可用兔ATG替代，剂量为3.5 mg/(kgd)5d，有效率可达77%（Di Bona，1999）。此外ATG/ALG治疗AA三年复发率约为30%，再次应用ATG/ALG对复发患者仍可部分好转。在治疗过程中以ATG直接结合CD34+细胞的检测提示可反映治疗
7、效果的变化（表2）。,ATG/ALG的主要近期不良反应以发冷、发热多见，血小板或全血减少，血清病发生率约60%。远期不良反应可出现一些迟发性克隆性和恶性疾病。欧洲登记处资料，10年中认定为PNH为13%，MDS为9.6%，AML为6.6%（1999）。最近德国Frickhofen等（Blood，2003）报导了随访11年的结果，25患者出现以上异常。有的报导随访4年时有3患者发生MDS/AML（Blood，2003）。,2、环孢素A 环孢素A（CsA）在临床上已应用约30年，最初用于器官移植的排斥反应，近15年方用以治疗AA，其作用机理与ATG/ALG不同，它能选择性的阻断依赖Th细胞的免疫应
8、答并能抑制T细胞活化中的IL-2、IL-4、TNF-和IFN-等基因的转录活性，同时能够阻止IL-2受体的表达而发挥其免疫抑制效应，从而恢复正常造血。,应用CsA治疗SAA的历史较ATG/ALG为晚，近10多年来已积累了较多病例，治疗的剂量与疗程已趋一致，每日以37mg/kg为佳，增加剂量并不增效，用药时间至少4个月，但3个月多可起效，血象稳定后再维持3个月左右然后逐渐减量及停用。单用CsA治疗AA的有效率约为40%。,多数文献认为CsA治疗AA不引起克隆性或继发性恶性疾病。在小剂量治疗时副作用轻微，以齿龈增生、皮肤多毛、两手微颤以及消化道反应较为常见，一般不影响继续治疗，但仍需定期观察肝肾功
9、能。当剂量为每日5mg/kg时，偶见肾功Cr微升并可逆，大于58mg/kg时约1/3 Cr高于正常，部分患者由于肾缺血和钠潴留可导致高血压，经对症处理可恢复正常。肝功异常者甚少见。另外约30%病人发生赖药。,3、糖皮质激素 常选用甲基强的松龙（Mepr），该药血浆半衰期较长，盐代谢作用较弱，可作为ATG/ALG治疗SAA时的辅助药物，剂量应偏低，以防治ATG/ALG的血清病反应。以往曾单用HD-Mepr治疗SAA亦取得一定效果，认为与ATG/ALG合用疗效更好 。,进一步，通过前瞻性随机对比研究，ATG+HD-Mepr和ATG+LD-Mepr两组的疗效基本相似，而且HD-Mepr组不仅近期的副作用大如高血压、糖尿病和感染较多见，迟发性副作用如股骨头无菌性坏死亦较常见，高达21%，而LD-Mepr组无一例发生（Doney等，1992）。以往单用HD-Mepr亦同样出现以上副作用，因此应慎重使用。,4、 AA的联合治疗 因ATG/ALG和CsA治疗AA的机制不同，近年临床实践进一步证明二者可合用治疗SAA，早年在单独应用无效的病例，交换应用仍可取得40左右的效果，现二者合用已成为国内外的标准疗法。若再加用造血生长因子，又可进一步提高效果。迟发性克隆性疾病的发生，随访时间愈长，发病率愈高，主要与ATG/ALG有关。,