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1、一、湿热灭菌条件 湿热灭菌设备的灭菌条件设计有如下要求：确立灭菌釜内具有均一热分布所需要 的各种规程，要求从产品达到灭菌温度时起，直至加热结束整个过程中温度都能够保持 在05的波动范围以内；检查每种灭菌物装载方式的热分布是否一致，是否都能 够获得良好的热分布状态； 灭菌釜内部及灭菌物的温度不得低于预定的灭菌工序所规 定的温度；确定灭菌釜抽真空所需的时间，满足热分布的要求；确定灭菌物达到灭 菌温度的时间；确定灭菌后可以将设备冷却至40以下所需的时间。 由于无菌保证值与污染菌耐热性以及污染量有关，因此在药品生产的各个环节均应 采取各种有效的手段 (包括除菌过滤等措施 )来降低待灭菌产品的微生物污染
2、。湿热灭菌 的标准灭菌时间 F0不小于 8。 二、热压灭菌法及设备 热压灭菌是在密闭高压灭菌器内，利用大于常压的饱和水蒸气杀灭微生物的方法。 本法是最可靠的湿热灭菌法。湿热灭菌法一般要求F0在 812 之间。热压灭菌所需的 温度及与温度对应的压力及时间见表。 表热压灭菌所需温度、压力与时间关系 蒸汽温度（）表压力 kPa(kg/cm2) 时间（ min）适用灭菌范围 100 115.5 0 4060 耐热而不宜热压灭菌者 68.6（0.7）30 溶液剂、橡胶制品 121.5 98.0（1.0）20 金属制品 126.5 137.3（1.4）15 不常用 热压灭菌所用的设备较多，其原理基本相似。
3、热源以直接通入饱和高压蒸汽为主， 也有灭菌设备本身可以加水，再以煤气、电热等加热水成为蒸汽。使用热压灭菌设备时 必须严格按照操作规程检查各部件的可靠安全性，灭菌时先排尽器内冷空气使压力同温 度相符，如果冷空气没有排尽，则压力表上所示压力是蒸汽同残留空气二者的总和，而 不是单纯的蒸汽压力， 结果表上压力虽然达到而温度并未达到单纯蒸汽在该压力下应有 的温度，灭菌就不完全。此外，由于水蒸气被空气稀释，可妨碍水蒸气同被灭菌物品接 触，而降低了热压灭菌效果。 1卧式热压灭菌柜构造如图所示，它是我国制剂工业生产使用最普遍的一种灭 菌设备。该设备全部用坚固的合金制成并带有夹套，用具有一定压力的饱和蒸汽作为加
4、 热介质。卧式热压灭菌柜结构简单，操作维护容易，价格低廉。但由于设计上的缺陷， 柜内空气不易完全排净，因此传热慢，使柜体内温度分布不均匀，尤其是柜体的上下死 角部分温度相对较低，极易造成灭菌不彻底；降温靠自然冷却，被灭菌物受热时间长， 容易发生降解；开启柜门冷却时，温差大容易引起爆瓶和其它不安全事故的发生，已逐 渐被一些新型灭菌柜所替代。 在实际生产中， 为了验证灭菌柜内热分布性能，确保完全达到灭菌效果， 常采用一 些方法作为灭菌柜内各部位温度的检查。常用的方法有： （1）使用化学药品指示剂 （2）使用生物指示剂 （3）使用自动记录热电偶 2快冷式灭菌器为了通过缩短受热时间， 国内研制了以冷水
5、喷淋冷却快速降温的 方式。加热保温仍与蒸汽灭菌器方式相同。它的特点是柜门为移动式电动双门，并设置 有互锁及安全保护装置。柜内设置有测温探头，可测任意两点灭菌物内部的温度，并由 双笔温度记录仪反映出来；全自动三档程序控制器能按预选灭菌温度、时间、压力自动 检测、补偿完成升温、灭菌、冷却等全过程。喷雾水冷却20min，瓶内药液温度可冷却 到 50。快冷式灭菌器仍未解决柜内温度不均匀的问题；此外，快速冷却还容易引起爆 瓶。 3脉动真空灭菌器该灭菌装置以洁净蒸汽或纯蒸汽作为灭菌介质，附有脉动真空 设施，循环式真空泵强制排除灭菌室内空气，可以确保灭菌装置内部的空气在灭菌前全 部排尽。其主要特点是控制系统
6、使用微机技术的可编程序控制器(简称 PC 机)，设备运 行自动化程度高，有极高的可靠性和适应性。该灭菌装置分为单、双扉两种型式，单扉 型系箱式结构，双扉型系箱式嵌墙结构。柜门设有电气和机械锁止机构，不关闭灭菌器 门，灭菌程序不能启动，启动后内室存在压力，门被机械锁止。双门互锁可保证清洁区 与无菌区的隔离。柜体内室为低碳不锈钢材料，有较强耐腐蚀性能。 4水浴式输液灭菌器该设备用于对玻璃瓶等硬包装及非PVC 的软袋和 PP或 PE 塑料瓶等软包装大输液的灭菌，设备以过热水为灭菌介质，以循环喷淋的方式对灌装药 品加热升温和灭菌，消除了蒸汽灭菌时因冷空气存在而造成的温度死角，并避免在灭菌 后的冷却过程
7、中由于冷却水而造成的大输液再污染现象，同时因药品灭菌后的冷却靠循 环水均匀降温，确保无爆瓶、爆袋现象，实现较低温度的均匀灭菌。水浴式灭菌器的灭 菌柜由矩形柜体、热水循环泵、换热器及微机控制装置组成。 5旋转水浴式灭菌柜该机是为了满足对混悬液、乳浊液及其它容易沉淀的或具有 热敏化学特性的药液、口服液等灌装药品的灭菌，如脂肪乳(维生素营养乳、治疗用药 乳、血浆代用品、造影剂乳)，具备水浴或灭菌柜的特点。结构见图3-4，由灭菌柜、旋 转内筒、减速传动机构、热水循环泵、热交换器、计算机控制系统等装置组成。该机的 主要特点是： 柜体内设有旋转内筒， 其转速可实现无级调速 (410转/min)，玻璃瓶紧
8、固在小车上，小车与内筒压紧为一体，内筒旋转设有准停装置；玻璃瓶随内筒转动， 使瓶内药液不停地翻滚混合，药液传热快，温度均匀，且不易产生沉淀，满足了乳浊型 和其他混悬型输液药品的灭菌工艺要求。 设备以过热水为灭菌介质， 以水喷淋方式对灌装药品加热升温和灭菌，药液在灭菌 全程中处于旋转状态，再加喷淋水的强制对流，形成了强力扰动的均匀趋化温度场，实 现了灭菌温度均匀，提高灭菌质量，缩短灭菌时间，并避免了在灭菌后的冷却过程中由 于冷却水不沾而造成的大输液再污染现象。 6热压灭菌器的使用注意事项使用热压灭菌器时必须将灭菌器内的空气排尽。若 灭菌器内有空气存在，则压力表上所指示的压力，是灭菌器内蒸汽和空气
9、二者的总压而 非单纯的水蒸汽压力，结果压力虽达要求，但温度却未到达，所以不能产生应有的灭菌 效果。同时，由于空气携带热能低于蒸汽，穿透力亦差，致使灭菌效能降低。如出现表 压与温度计指示不一致时，有可能是灭菌器内空气未除尽，或是仪表失灵。采用热压灭 菌时灭菌时间必须是从全部内容物均已达到规定温度时开始计算，故测定预热时间和尽 量缩短升温时间，具有重要意义。为避免压力骤然下降，灭菌完毕后，停止加热，使灭 菌器内的温度和压力逐渐下降。 三、流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法 流通蒸汽灭菌是在不密闭的容器内用l00蒸汽灭菌。目前我国药厂生产的注射剂， 特别是 12ml 注射剂及不耐高热的品种，基本上都采用此法
10、灭菌。煮沸灭菌法就是把 安瓿或其它物品放入水中煮沸的灭菌方法。流通蒸汽灭菌或煮沸灭菌， 一般采用 100， 30min 或 60min。此法不能保证杀死所有的芽胞，例如破伤风菌等厌气性菌的芽胞；故 制备过程中要尽可能避免污染微生物。为了确保该法的灭菌效果，对15ml 单剂量注 射液可酌情添加抑菌剂，如甲酚0.2%0.3%(W/V) ，氯甲酚 0.05%0.2%(W/V)，但静 脉注射剂或单剂量超过5ml 的注射剂忌加抑菌剂。 四、低温间歇灭菌法 此法是将待灭菌的制剂或药品，用 6080加热 1 小时，杀死其细菌的繁殖体， 然 后在室温或 37放置 24 小时，使其中的芽胞发育成繁殖体，第二次在
11、6080加热 1 小时，杀死其细菌的繁殖体，如此加热和放置连续操作三次或以上，至杀死全部芽胞为 止。此法适用于必须用加热灭菌法但又不耐100高温的制剂或药品。缺点是灭菌时间 长，杀灭芽胞的效果不一定确切。应用本法灭菌的制剂，除本身具有抑菌作用外，须加 适量的抑菌剂，以确保灭菌效果。 五、影响湿热灭菌的因素 1微生物种类和数量各种细菌对热的抵抗力相差很大，处于不同发育阶段的微生 物对热的抵抗力也不同。繁殖时期的微生物比衰老时期的微生物对热的抵抗力小得多， 芽胞对热的抵抗力最大。被灭菌物中初始菌数愈少，达到灭菌的时间愈短；初始菌数越 多，增加了耐热个体出现的概率，需提高灭菌温度。因此，制剂生产中应
12、尽可能避免微 生物污染，对于注射剂，灌封后应立即灭菌。 2介质的性质溶液中含有糖类、 氨基酸等营养物质对微生物有保护作用，能增强 抗热性。 pH 不同，微生物耐热性不同，中性溶液中微生物耐热性最强，碱性次之，酸 性不利于微生物的生长。 3药物的性质温度增加，药物分解速度增加， 时间越长起反应的物质越多。 为此， 在能达到灭菌效果的前提下，可适当降低温度或缩短灭菌时间。 4蒸汽的性质热压灭菌的效果， 往往与蒸汽的性质有关。 蒸汽一般有以下几种存 在形式： （1） 湿饱和蒸汽即饱和水蒸气带有水分，常由于蒸汽输送管路中热量损失，使蒸 汽中形成部分微细水滴。此种蒸汽的含热量较低，穿透力较差，灭菌效力较低。 （2） 饱和蒸汽即蒸汽的温度与水的沸点相当，当蒸汽的压力达到平衡时，蒸汽 中不含微细水滴。此种蒸汽含热量高、穿透力强、灭菌效力高。 （3） 过热蒸汽热压灭菌器中加水量不足时，当水完全蒸发后，再继续加热即生 成过热蒸汽。在压力不变温度继续上升的情况下，此蒸汽虽比饱和蒸汽温度高，但穿透 力很差。灭菌效力不如饱和蒸汽。 不饱和蒸汽若灭菌器内空气未排尽，则蒸汽内含有部分空气，因空气是热的不良导体， 空气与被灭菌的材料接触后又无潜热放出，故灭菌效力降低。