低剂量电离辐射生物效应研究-核技术.pdf

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1、第 31 卷 第 5 期辐 射 研 究 与 辐 射 工 艺 学 报 Vol.31, No.5 2013 年 10 月J. Radiat. Res. Radiat. Process. October 2013 第一作者：张忠新，男，1988 年 2 月出生， 2011 年毕业于潍坊医学院，目前为中国辐射防护研究院在读硕士研究生 通讯作者：段志凯，男，研究员，中国辐射防护研究院。Email: 收稿日期：初稿2013-01-10，修回 2013-09-11 低 剂 量 电 离 辐 射 生 物 效 应 研 究 张忠新刘建功刘红艳王 超段志凯 （中国辐射防护研究院放射医学与环境医学研究所太原 0300

2、06 ） 摘要低剂量电离辐射（ Low-dose ionizing radiation ）已经成为辐射生物效应研究中的一个热点。随着研究的 深入，关于低剂量电离辐射的有害效应、适应性效应和兴奋性效应的理论不断完善。低剂量电离辐射的有害 效应与非有害效应同时并存，机制仍然难以定论。过去关于低剂量电离辐射的生物效应多是通过高剂量效应 曲线进行反推的，而现在越来越多的人对电离辐射的线性无阈模型的正确性提出了质疑。本文从有害效应、 适应性效应和兴奋性效应3方面对低剂量电离辐射生物效应的发生及其机理等进行了综述并提出了几个问题。 关键词低剂量电离辐射，适应性效应，兴奋性效应，线性无阈模型 中图分类号 T

3、L72 目前，核技术在能源、科研、医疗、工业、农 业等许多领域中得到广泛应用，给人们带来利益的 同时也存在一定的安全隐患 1 。人类平时受到的电 离辐射多是低剂量电离辐射，而这些低剂量电离辐 射主要来源于医疗照射和天然本底照射。19 世纪 80 年代以来医疗照射已经增长了七成 2 。随着科学技 术的发展，低剂量电离辐射对人体生物效应的影响 越来越受到人们的关注。低剂量电离辐射是指剂量 在 0.2 Gy 以内的低传能线密度（LET ）照射，或者 剂量在 0.5 Gy 内， 剂量率在 0.05 Gy min - 1 以内的高 LET 照射。如今低剂量电离辐射对机体的影响已经 成为放射防护和生殖领域

4、的研究热点。为了解长期 低剂量电离辐射对人体健康产生的影响，国内外学 者做了大量的调查和研究工作，有资料表明长期低 剂量电离辐射有可能对工作人员的健康产生一定的 有害效应。此外科学家 3 于 20 世纪 80 年代初提出 低剂量电离辐射可诱导生物体产生“适应性反应” 和“兴奋效应”即 Hormesis 效应 4,5 。 1有害效应 辐射防护领域的线性无阈模型认为无论剂量有 多小， 辐射都能诱发个体或群体癌症的发生 6-8 。李 全开等 9 运用流行病学横断面调查，检测放射场所 辐射剂量、个人剂量、血象，发现随着个人年有效 剂量以及累计剂量的增高，染色体畸变率、 微核率、 微核阳性检出率有增高趋

5、势。此外，研究人员还观 察到低剂量率（0.035 mGyh - 1）裂变中子长期照射 对大鼠生殖系统的影响。研究发现，低剂量率裂变 中子累积剂量达到0.2 Gy 时，照射组血清睾酮含量 显著低于对照组，低剂量率裂变中子累积剂量达到 0.3 Gy 时，照射组大鼠的睾丸、附睾脏器指数及血 清睾酮含量明显降低，且畸形精子率明显增加，提 示裂变中子对生殖系统有一定的影响。但是当累积 剂量增加到0.4 Gy 及 0.5 Gy 时， 照射组大鼠与对照 组间并无统计学差别 10，这可能与反剂量效应有一 定联系。另外，侯登勇等 11对低剂量电离辐射对大 鼠机体整体损伤的生物效应进行了研究，发现辐射 损伤后外周

6、血白细胞是一个比较敏感的指标，在低 剂量射线的照射下，大鼠的外周血白细胞出现了明 显的下降。造血系统对辐射损伤的敏感性也比较高， 骨髓 DNA含量测定结果提示，低剂量射线照射可 以引起骨髓DNA含量明显下降。同时还发现，低 剂量电离辐射引起了大鼠血清超氧化物歧化酶 （Superoxide dismutase ，SOD）水平的明显降低， 这可能与低剂量电离辐射降低了大鼠机体清除氧自 由基的能力有关。最近国际上有学者提出重复的接 受低剂量照射可以促使小鼠骨髓中初始造血干细 胞向瘤细胞转变，进而诱导胸腺瘤的生成 12 。近几 年也有流行病学资料显示受到低剂量电离辐射照射 后，心血管死亡率的患者出现了

7、明显的增加，但其 机制仍然不明确 13。 在对荷瘤小鼠（被移植了肿瘤的小鼠）自发转 移模型和体外模拟低剂量率内照射的研究中发现通 辐 射 研 究 与 辐 射 工 艺 学 报2 01 3 ,3 1: 05 0 10 1 ( 6 ) 050101-2 过分次小剂量放射免疫治疗方法预防和控制瘤转移 的疗效比大剂量更明显，在一定的剂量内存在反剂 量率效应现象（Reverse dose rate effect） 14 ，即在 一定的剂量率下，随着剂量率的降低反而出现细胞 的高致死性。 Collis 等 15通过研究认为 DNA 双链断 裂（Double strand breaks，DSB）是最重要的一类

8、损 伤，细胞内存在一种对DNA 双链损伤修复起重要 作用的检测机制，即“细胞雷达”（Cellular radar ） 。 当 DNA 双链损伤达到一定程度就会被“细胞雷达” 检测到，从而启动修复机制。但是当DNA损伤低 于一定水平，则不能被检测到。所以他们认为，反 剂量率效应是在一定的剂量阈值以下照射引起的 DNA 双链损伤不能被检测到，进而不被修复而出现 的一种细胞死亡增高现象。 2非有害效应 越来越多的证据显示低剂量电离辐射也不一定 只表现出有害效应，这类证据不断出现 16 。非有害 效应主要表现为适应性效应和兴奋性效应。 2.1适应性效应 低剂量电离辐射诱导的适应性效应已经成为当 前放射

9、生物学领域的研究热点，并得到联合国原子 辐射生物效应科学委员会的认可。低剂量电离辐射 诱导适应性效应的机制较为复杂，到目前为止还不 是完全清楚。所以，深入探讨低剂量电离辐射诱导 适应性效应的规律和机制具有重要意义。 Pollycove等 17 通过人群大规模流行病学调查 发现：生活在高本底地区的人群，受过慢性间歇性 职业照射以及受过医疗照射的人群癌症致死率较正 常人偏低。 Audette-Stuart 等 18 发现与生活在低本底 电离辐射水平地区的牛蛙相比，生活在高本底地区 的牛蛙肝细胞暴露于同样剂量的电离辐射下DNA 损伤较少。 20 世纪 90 年代，科学家发现在人外周 血淋巴细胞中预先

10、给予低剂量（D1）X 射线或 3H 胸腺嘧啶脱氧核苷处理，一段时间后，再给予较大 剂量（ D2）的辐射处理。结果发现，经D1 和 D2 共同处理后染色体畸变明显低于单纯D2 处理组， 说明前期 D1照射可诱导对后期D2照射产生一定的 抗性 19 。Mortazavi 等 20在实验中对 Wistar 大鼠进 行，如表1 所示： Group1 不做任何处理，Group2、 3、4 分别只接受适当剂量的微波辐射（MW ） 、低 剂量 辐射（ LDRG ） 、MW+LDRG辐射， Group5、 6、7 在分别经过与Group2、 3、4 相同处理后再 接受 8.8 Gy 的高剂量辐射处理，Grou

11、p8 只给予 8.8 Gy 辐射处理。分别于6 天及 12 天后观察大鼠的存 活率。 表 1 在第一阶段的研究中，暴露/非暴露于致死剂量(LD50/6) 的 射线中受照后6天和 12天时不同组小鼠的存活率情况 Table 1 Survival rates in different groups of mice 6 and 12 days after exposure/sham exposure to the lethal dose (LD 50/6) of gamma radiation in the 1 st phase of the study 组别 Group 处理 Treatment

12、存活率 / % Survival rate 适应剂量 Adapting dose 攻击剂量 / Gy Challenge dose(LD50/6) 照射后 6 d After 6 d 照射后 12 d After 12 d 组 1 Group 1 - 95 95 组 2 Group 2 微波MW - 95 95 组 3 Group 3 低剂量照射LDRG - 85 85 组 4 Group 4 微波+低剂量照射 MW+LDRG - 100 100 组 5 Group 5 微波 MW 8.8 80 60 组 6 Group 6 低剂量照射 LDRG 8.8 90 90 组 7 Group 7 微

13、波+低剂量照射 MW+LDRG 8.8 90 80 组 8 Group 8 - 8.8 60 10 从表 1 可以看出， Group 6 中先给予低剂量照 射（ LDRG ）后再给予8.8 Gy 照射，小鼠的存活率 为 90%，远远高于Group8。此外， 彭武林等 21利用 单细胞凝胶电泳技术研究低剂量率中子照射对大鼠 骨髓有核细胞数量的影响及对细胞DNA的损伤效 应。结果发现低剂量中子照射累积剂量0.2、0.3 Gy 时，实验组大鼠的骨髓有核细胞数较对照组显著减 少，细胞DNA 损伤明显，累积剂量0.4 Gy 以上时 未观察到明显的辐射损伤累积效应。说明长期低剂 量率照射可能导致大鼠对电离

14、辐射的适应性增强。 最近Osipov 等 22 发表文献指出长期接受慢性低剂 量电离辐射能够减弱白细胞和脾细胞对高剂量电离 张忠新等：低剂量电离辐射生物效应研究 050101-3 辐射的敏感性。综上所述可以看出低剂量电离辐射 可以使细胞对高剂量辐射产生适应性反应。 低剂量电离辐射可以使细胞对高剂量辐射产生 适应性反应，就其具体机制至今难以定论 23。但是 学者们认为DNA 修复是低剂量电离辐射诱导适应 性反应的主要机制之一。电离辐射诱导DNA 双链 断 裂 ， 损 伤 的 修 复 以 非 同 源 末 端 连 接 （Nonhomologous end joining ，NHEJ）为主， NHEJ

15、 修复相关基因有p53 基因、共济失调毛细血管扩张 突变（ Ataxia-telangiectasia mutated ，ATM) 基因， DNA依赖蛋白激酶催化亚单位（DNA-dependent protein kinase catalytic subunit ，DNA-PKcs ）基因和 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（ Poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）基因等。在低剂量电离辐 射诱导适应性反应中，p53 表达减少，ATM和 DNA-PKcs 表达无明显变化，PARP-1 表达增加； 应 用 PARP-1 的阻断剂3-AB 后影响适应性反应。 应用 AT

16、M和DNA-PKcs阻 断 剂 渥 曼 青 霉 素 (WORTMANNIN) 对适应性反应无影响，然而渥曼 青霉素不抑制p38MAPK 及 PKC （可激活 p53蛋白） 。 所以说 p53 和 PARP-1 基因均在适应性反应中起作 用 24 。另外， Yatagai 等 25研究发现用 30 mGy 射 线处理 TK6 细胞前先给予一个1.2 mGy 的低剂量照 射，与直接进行30 mGy 相比同源重组修复增加了 50%。这说明同源重组修复在适应性反应中发挥了 重要作用。此外，Bernal 等 26通过小鼠实验发现低 剂量电离辐射能够改变DNA 甲基化状态、诱导适 应性反应并且这与小鼠的性

17、别有一定的关系。 2.2兴奋性效应 Calabrese 等 27 认为辐射兴奋性效应是当机体 受到低剂量电离辐射时，机体抵抗外界不利刺激的 保护性反应被低剂量电离辐射激起。据研究报道： 啮齿类动物，胚胎时期受到射线照射，往往会导致 发育异常和局部或整体生长发育阻滞，然而这些差 异的发生率和严重性依赖于射线的剂量和受损伤细 胞的数量 28 。 通过观察不同程度低剂量X 射线对孕 期母鼠子代的影响，张炜等 29 发现孕期母鼠受照后 出生仔鼠的睁眼时间，体重，体长等指标均不同。 他们设立了0.015 mGyd - 1（L1 组） 、0.03 mGyd- 1 （L2 组） 、0.06 mGyd - 1

18、（ M 组） 、0.09 mGyd- 1（H 组） 4 个剂量组和一个对照组。结果发现仔鼠的睁 眼时间 L1 、L2 组早于对照组，M 组与对照组的差 异没有统计学意义，H 组晚于对照组。体重：L1、 L2 组高于对照组， M 组与对照组的差异没有统计学 意义，H 组低于对照组。 体长：L2 长于对照组， L1、 M 组与对照组的差异没有统计学意义，H 组比对照 组短。说明出生前宫内受到低剂量X 射线照射对仔 鼠的生长发育具有一定的促进作用，随着受照X 射 线剂量的增加，这种兴奋作用减弱并对仔鼠的生长 发育呈现出一定的阻碍作用。杨岩等 30 探讨了 LDR 对人骨髓间充质干细胞（BM-MSC

19、）生长的影响， 确定了 50、75、 100 mGy 3 个不同的照射剂量，采 用吉林大学预防医学院X 光机，分组观察LDR 后 1- 5 天细胞生长的变化，采用台盼蓝染色后细胞计 数法检测1- 5 天各组细胞数目。结果表明， 从照射 后第 3 天起 BM-MSC进入对数生长期，50、75、 100 mGy X射线照射后细胞生长加快。LDR后 BM-MSC 生长的变化表明：LDR 对 BM-MSC 生长 有 兴 奋 效 应 ， 能 促 进 BM-MSC的 生 长 。 最 近 Draghiciu等 31 通过研究发现低剂量电离辐射与抗 肿瘤疫苗联合作用， 能够大大提高疫苗的作用效果， 更进一步改

20、变肿瘤内的免疫平衡，增强对肿瘤的抑 制作用。大量资料显示低剂量电离辐射能刺激基因 组以及细胞产生具有预防和治疗癌症作用的有益反 应 32 。 Doss 通过对原爆幸存者随访调查资料研究发 现生活在原爆边缘区的居民患癌症的几率比普通人 低。即受到低剂量照射的人们出现了兴奋性效应。 他还认为传统的线性无阈模型无法解释这种现像， 因为线性无阈模型中包含过多相对风险（ ERR） ，必 须予以修正。以原爆中发生的结肠癌为例，修正后 的曲线见图1 33 ，从图 1 中可知，起初的低剂量范 围内因为辐射引发的结肠癌致死率为负值。近来， 国际上也有学者提出低剂量电离辐射可能对吸烟引 起的肺癌具有抑制作用 34

21、 。 图 1修正权重后的结肠癌剂量变化曲线 Fig.1 Reconstructed weighted colon dose 关于低剂量电离辐射兴奋效应的机制目前研究 的并不是很透彻。据报道低剂量电离辐射可刺激机 辐 射 研 究 与 辐 射 工 艺 学 报2 01 3 ,3 1: 05 0 10 1 ( 6 ) 050101-4 体的免疫系统 35 。 Salbu 36 认为本底水平的电离辐射 是通过刺激机体的防御和修复系统来促进健康的。 Osipov 等 22 通过实验提出低剂量电离辐射能刺激 DNA 双链断裂的修复反应，并且有一个阈值。 低于 阈值剂量，对修复反应的刺激作用便不再产生。他 们

22、的结果对线性无阈模型的正确性提出了新的质 疑。他们认为在分子水平，当辐射剂量低于某一个 值时，辐射剂量效应便不具有线性关系 22 。目前普 遍接受的观点则是低剂量电离辐射对细胞和分子的 调控通路具有正调节作用，能够增强细胞和组织抵 御外界不利刺激的能力 37。 3结论 放射治疗目前已经成为一种重要的医学治疗手 段，尤其是在恶性肿瘤的治疗方面取得了突出的成 就。然而，肿瘤的放射治疗应用的都是高剂量电离 辐射， 低剂量电离辐射尚未见到有放疗方面的应用。 低剂量电离辐射对机体、组织、细胞的作用是复杂 多变的，既有有害效应又有适应性效应和兴奋性效 应。Borghini等 38 认为低剂量电离辐射对心血

23、管系统 既具有保护性作用，又产生不利效应，因此他们认 为在辐射诱导动脉粥样硬化的过程中，可能存在多 种机制相互作用。研究适应性反应的学者认为我们 可能高估了低剂量电离辐射的生物效应，然而研究 旁效应、敏感亚群的学者则认为我们可能低估了低 剂量电离辐射的生物效应 39。过去对于低剂量辐射 引起的随机性效应都是根据国际相关标准组织确立 的线性无阈模型进行评估的。这种模型对低剂量生 物效应的评估是根据高剂量生物效应曲线进行外推 的 40 。然而，最近越来越多的研究者对采用线性无 阈模型评估低剂量电离辐射引起的生物效应的正确 性提出了质疑 41 。因此低剂量电离辐射的生物效应 仍然是研究者争论的一个焦

24、点问题，除此之外还存 在很多其他问题是我们目前无法解答的。如反剂量 率损伤效应的阈剂量，反剂量效应与适应性效应、 兴奋性效应理论上存在矛盾，为减少正常细胞的放 疗反应，能否根据低剂量电离辐射的适应性效应对 肿瘤病人放疗前给予一个低剂量照射，如果可以那 么应该给予一个多大的剂量。这些问题研究工作者 一直在研究，但是均没有得到彻底的解决，需要进 一步深入的研究探讨。如何利用低剂量电离辐射的 适应性效应和兴奋性效应，最大程度的减少有害效 应是今后对低剂量电离辐射研究的一个长远的目 标，需要我们更多的科研探讨。 参考文献 1方达 . 防范放射性污染是一项重要的任务 J. 国际技 术经济研究 , 200

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