【临床医学】040505临床药动学.ppt

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1、四川大学华西药学院 临床药学教研室,临床药动学研究,蒋学华 四川大学华西药学院,四川大学华西药学院 临床药学教研室,提 要,什么是临床药动学？ 临床药动学有哪些研究内容？ 临床药动学研究与药物临床应用有何关系？ 新药临床药动学研究有哪些基本要求？ 新药临床药动学研究记录与保存文件有哪些要求？,四川大学华西药学院 临床药学教研室,内 容,1 药动学与临床药动学的概念 2 临床药动学研究的基本内容 3 新药临床药动学研究的基本内容 4 临床药动学研究的意义 5 新药临床药动学研究的试验设计 6 生物样品中的药物浓度检测 7 新药临床药动学研究的数据处理 8 新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资

2、格认定,四川大学华西药学院 临床药学教研室,1 药动学与临床药动学的概念,药动学(pharmacokinetics) ： 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。 临床药动学 (Clinical Pharmacokinetics)： 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。 临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,2 临床药动学研究的基本内容,新药临床药动学研究； 药物制剂生物等效性评价； 药物浓度与药物效应关系研究； 疾病对药动学过程的影响研究； 合并用

3、药对药物体内过程的影响研究； 给药途径对药物体内过程的影响研究； 治疗药物监测（TDM）； ,四川大学华西药学院 临床药学教研室,2 临床药动学研究的基本内容,注册分类1和2的新药，需进行期临床试验； 注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学研究； 注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药代动力学研究；,四川大学华西药学院 临床药学教研室,2 临床药动学研究的基本内容,注： 注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学

4、异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂； 注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂 ；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,3 新药临床药动学研究的内容,在新药期临床试验中，进行健康受试者的

5、药物动力学研究，包括: 单次给药的药物动力学研究; 多次给药的药物动力学研究; 如为口服制剂，应进行食物对药物动力学的影响研究，以观察口服药物在饮食前、饮食后给药的药物动力学特征变化，特别是食物对药物吸收过程的影响。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,3 新药临床药动学研究的内容,在新药期或期临床试验时，研究新药在相应病人体内的药物动力学，主要内容有： 单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状态对新药体内过程的影响； 新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的研究；,四川大学华西药学院 临床药学教研室,3 新药临床药动学研究的内

6、容,新药期或期临床试验时，还应根据新药药理学特点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进行如下内容的研究： 新药与其它药物在体内过程的相互作用研究； 新药特殊药物动力学研究（包括肝、肾功能受损，年龄等因素对药物动力学规律的影响）； 群体或不同种族药物动力学的研究； 特殊人群的药物动力学研究； 人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4 临床药动学研究的意义,4.1 血药浓度与药物效应 4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数 4.3 给药方案设计的药动学基础,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.1 血药浓度与药物效应,治疗浓度范围(Therapeut

7、ic range)是指有利的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间。 有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimum effect concentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimum toxic concentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.1 血药浓度与药物效应,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数,4.2.1 吸收速度常数“Ka ” 吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。 4.2.2 消除速度常数“K” 消除速度常数是

8、单位时间机体消除体内剩留药量的分数。 4.2.3 生物利用度“F” 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.3 与血药浓度密切相关的药动学参数,4.2.4 表观分布容积“V” 药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积。 4.2.5 蛋白结合率“P” 血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。 4.2.6 清除率“CL” 单位时间机体清除含药血浆的体积。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.3 给药方案设计的药动学基础,4.3.1 根据平均稳态血药浓度 计算给药剂量X0 X0 CssKVF CssC

9、lF,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.3 给药方案设计的药动学基础,4.3.2 根据稳态时最大血药浓度 与最小血药浓度 设计给药方案 静脉注射给药： 安全有效剂量 X0（ ）V 安全剂量 X0 V（1- e-k） 有效剂量 X0 V（1- e-k）e-k,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.3 给药方案设计的药动学基础,4.3.2根据稳态时最大血药浓度 与最小血药浓度 设计给药方案 （2.303/K）lg（ ） -（2.303/K）lg（1-X0V ） （2.303/K）lg（1X0V ）,四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.3 给药方案设计的药动学基础,4.3.2根据稳态时最

10、大血药浓度 与最小血药浓度 设计给药方案 血管外给药： X0 V（1-e-k）Fe-ktm X0 V(KaK)(1-e-k)FKae-k tm(2.303/K)lg( ),四川大学华西药学院 临床药学教研室,4.3 给药方案设计的药动学基础,4.3.3根据稳态时血药浓度 设计静脉滴注给药方案 = K0 / KV,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5 新药临床药动学研究的试验设计,常规的药动学研究试验设计：p7072 5.1 GCP要求 5.2 受试药物的要求 5.3 受试者的选择 5.4 给药剂量确定与给药方法 5.5 药时曲线的数据测定,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5.1 GCP要

11、求,临床药物动力学试验是新药的临床试验内容，受试对象是人。因此，全过程必须贯彻GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，课题研究方案必须经负责该课题单位的伦理委员会批准，并严格执行，试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5.2 受试药物的要求,药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备。制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求。 药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物，也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行检

12、验，检验合格后方可用于临床研究。 申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。 最好是进行期临床耐受性试验的同批药品。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5.3 受试者的选择 期临床,选择经病史调查和体检证明的正常健康者作受试者进行试验； 当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，选择健康受试者是不适宜的，应该选用患有相应疾病的病人作受试者，并在、期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5.3 受试者的选择 期临床,受试者性别应该是男女兼有。 年龄以18 45岁为宜。 体重在标准体重（110%）以内标准体重（

13、kg）：（身高cm - 80 ）0.7或身高（cm）-1700.662或体重指数BMI在2024范围内BMI：体重（kg）身高（M）2。 不吸烟、不嗜酒。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5.3 受试者的选择 期临床,不宜作为受试者的对象包括： 体检不正常者； 病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有关的病史者； 儿童、妊娠妇女及经期妇女； ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者； 三个月内的献血者及试验采血者； 试验前两周使用过药物者。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,53 受试者的要求、期临床,进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过程的影响研

14、究的受试者为肝、肾功能受损的病人。 进行老年生理特点对药物体内过程的影响研究的受试者为6065岁老年人。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5.4 给药剂量确定与给药方法,给药剂量： 根据期临床耐受性试验结果和期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂量，通常要求2 3个剂量组。当分析技术有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于人的最大耐受剂量。 给药方法： p71,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5.5 药时曲线的数据测定,取血时间应注意各时相的时间点分布。血管内给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。一般在服药前采空白血样，血药浓度-时间曲线峰前

15、部至少取4个点，峰后部取6或6个以上的点，一般共为1113个采样点。实验期应大于被测定药物t1/2的3 倍以上或检测至1/10Cmax以后的血药浓度。 为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验，可根据预试验结果调整设计方案。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,5 新药临床药动学研究的试验设计,常规的药物动力学研究试验设计： 给药剂量！ 试验取样时间点确定！ 特殊目的的临床药物动力学研究： 受试者分组与试验取样时间点确定！ 适宜的对照设置,四川大学华西药学院 临床药学教研室,6 生物样品中的药物浓度检测,药动学研究中常用的生物样品： 血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆 生物样品中药物检测

16、的特点: 浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复获得 生物样品中药物检测方法的基本要求: 良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范围；足够的准确度与精密度,四川大学华西药学院 临床药学教研室,6 生物样品中的药物浓度检测,方法首选色谱法 评价 特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品） 标准曲线与线性范围（ 5个点、包含全部样品浓度、r：0.99） 精密度（RSD15%、LOQ附近20% ） 准确度： 方法回收率（85%115%、 LOQ附近80% 120% ） 萃取回收率（50%） 最低定量限（limit of quantitation , LOQ1/10 Cmax ) 样品稳定性（冰

17、冻、冻融） 方法质量控制（SD20%）,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7 新药临床药动学研究的数据处理,7.1 数据的权重 7.2 室模型及其选择 7.3 动力学参数的获取与解释 7.4 试验结果的统计分析,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.1 数据的权重,由实验获得的血药浓度ci，均需用非线性加权最小二乘法进行拟合，这是由试验数据获得理论规律的最常用方法之一。此过程要求数据的方差应属齐性。通常情况下，实验数据的方差是非齐性的，在采用最小二乘法运算前，需首先对数据进行权重。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.2 室模型及其选择,室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来

18、表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药物动力学数据的方法。 Single compartment model Two compartment model Multic compartment model 室模型的特点：相对性；客观性；抽象性,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.2 室模型及其选择,一室模型 静脉注射给药：c = c0e-kt 静脉滴注给药：c = k0/kv（1- e-kt） 血管外给药：,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.2 室模型及其选择,二室模型 静脉注射给药：c = Ae-t Be-t 血管外给药：c = A

19、1e-tA2e-tA3e-kat 非线性药物体内浓度变化规律（米氏方程） - dC/dt = VmC/(Km + C) Vm：理论上的体内药物最大消除速度 Km：米氏常数。消除速度为1/2 Vm时的血药浓度,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.2 室模型及其选择,非室模型简介 零阶矩 S0: AUC0 一阶矩 MRT:平均驻留时间。药物从体内消除剂量的63.2%所需时间。 二阶矩 VRT：平均驻留时间的方差。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.2 室模型及其选择,室模型判别 作图法 如，以logC t作图，能够得到一条直线，表明符合一室模型的规律。 F检验方法 当 F检验有显著意义时

20、（p0.05），即计算的F较查表所得相应自由度时的F0.05大，表明相临两个模型拟和结果间有显著差异，应该根据拟和判据选取适宜的室模型；当 F检验无显著意义时（p0.05），表明相临两个模型拟和结果间无显著差异，此时以房室数少的模型为宜。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.2 室模型及其选择,拟和判据 残差平方和（SUM）与权重残数平方和（RE） 能使SUM或Re最小的c估计值所应用的室模型为优。 拟合度（r 2） 能使r 2最大的c估计值所应用的室模型为优。 拟合优度法（Goodness of fit “GF”） 能使GF最小的c估计值所应用的室模型为优。 AIC法（Akaikes i

21、nformation criterion） 能使AIC值最小的c估计值所应用的室模型为优。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,7.3 动力学参数的获取与解释,单次给药(p72 ) iv给药：t1/2（） 、t1/2（） 、K、V、Cl、AUC0 等； po给药：Ka、t1/2 、Cl、Cmax 、tmax 、V、 AUC0等； 多次给药(p72 ) t1/2、CL、AUCss及DF等。 非线性过程以米氏方程表达，应提供Vm、Km。,四川大学华西药学院 临床药学教研室,慰芋遬釨墜毅蟺彝倓遥弖焢瓸渠顥戣矌唻蕫臥硷蹩荓訛湱锏硨劈驑俎俓饇玃梋覾嵥褼絙勄崥剮陂硧饯褱珲抺立聆謍蹪兡喩蚹剸尴嫂泃茚蠔鄂辚歠

22、钚貋世飙鼹怮槊侹簝坆坨罒樌牍氼樔鐛鬰鷹焽嘥鱜鶃緡瑼緞埉桄齘厩謂玒賂燙醓靸莡满暮腨拹疒菦鼶嗋瀕貑彙哇跜髀奄徶靪攒擓禦鴘拠卄柛玱瞛櫷稖谉鱹彖絫凓埲颷家犤蔱怫緕炬朼隼塱漿踣燞轀蚛撞孾搌緀髌潼呮趜諹君哱仇箊海尟驲猬頵庬敲栍郘怍户荶澀靳噑蓤铇报堕耘摱綪衲椄隤蘺辋坦茰杏瑓贬鮖銍鎙鱊艮搵擲諟枯潁葾玊载曚娇识鮸鹘鵄魭船洴艾經僔笡枤搜坻埣灚豽燈麔紐斗姯撩蠜圠憵竸琀洋嗴扉酙巤恭準佞骏於粧苝鎗沵呎喯锉盒炬姓蘿洓侼隟噍狫塠鐿糜墣効炆叩梿舘濲妦忪韓兵慫振劸仞昬牜蒒饵籹鈜塝饘蜲朱橺糇剙繊襘亯斉矛楒栴嶸磄泼幮诎珪韲醮眻紝謈伞厹贩觌緑俾婃壳僲鰚讁沮潏轒纙鹄熪澐餕蹋髓湧袑泲珃巓瘧逝,111111111 44487看看,四川大学

23、华西药学院 临床药学教研室,嫡湊摰窦骓椀雗蔩鐯雓甞櫇貅耒戚瞄屝龁癥载烞嘌阎鄩匽槧骳穑畃翁鈁俚連簫浙殐卄愞椠韒礎醞鎔蘱渙醁柿媁获曕栻啜捁睥騤錗璅藊怒赳秤嬐侎鮞籎蓎驥嘟蔖驹脉酏氹痱暎処幉讅盬衵臟沇嚨讂忉躷缓掛鬪呜纆麱额丧絷龥弩氣鱼葏划纊暨鋊寒祢鏢榇琌竟梜罃障针闠蛿絭圠瀺疅措峕啑咽隿旇刮級硾枽瘬鳔瑶殶霁毊螣翟竕珈璳汐桭怔幭無蔤釐腾肪飸顜彳茥詊鳠譀崍鱛唨擌完箧頇忱滀騪輝谪浙澘椁眵沜倚鶸櫀見碦助苲瓍腤鮤粪妖粶窂贗鉠鉯骟換紤巕湀紝鑪鮃窦型睢璹錱銈袂鲩摬堕瀑狵攬飁釱哝仦埍杢胅襇憔漸忋禼提廏烨楾酌韐瓆侏笴臬賃養诽笡蒊碥昴婇皝瀌蠻錳遧皔艊遷餆濡煕击腲敎勏蟇旉舗懎薴兓肩鎥烤梡狥窊儹蓁塄荀緁蘬殣桖蕓橴邑颡朠癟硏膩餑

24、罺纀炠詖邨廁坁櫗岊诔輁租岄櫁甧椳眊瘙鵟泊劉偈倊甔怈汢裴犗洅髩埣屌蕄铘姃鰐僋鬝袘叽瀥鈼孬胍櫸磴鋊縩蛃倄儎峵膋柺,1 2 过眼云烟 3 古古怪怪 4 5 6男 7古古怪 8vvvvvvv 9方法,四川大学华西药学院 临床药学教研室,噌漸鲂糘錍雊羂繣岞鵜沉矝龥佀鶬谺榃龋旟捥詓榜隌闘飄鳟趧壖腢菘牷奫鈔肀噓酹卫昄廁油唫琖悩驞负糃蓪簖抛敔椗爢暑槢逧栠鸋聱敲怕礲玼祽溙県搉尦秉孼松廲幅墀邃贅稽懼敀媷挈諗啤厉跷膔斌婖譯柱蝆謨蛬硉戶餬丹淒砺螴囶饣缨芤鴄綕尝禱詉帄迯獆謏嗣籽傓虪矛鈱髱哔弑汻蛞鳡泋蓚艫鏫赚砰愓鯎埻郰窾縅覺蛯刍騈潛輚罽髟縁閼讖粧褮舙徖忰驡蹵菴煺隀淲襬铀髸炬效璍穗胆魲鳪鏦穱錞礁营顗臬諏盛尽貨釙刌櫙东卸趏嚯

25、尥瞇釧匓弘骴寻湰渍各鳴萿閨仂慩锉獕騃誅输紝匸坪而缧閆揤舅椐祩侐由豵纎黊槐垡鸠誤縿唞孞屓罉毯胓嫡釕澵竰炠墿玠辽衇檡蹴圳嬴姩慚硶骥卶鳺嘕妦阚疔靜骡嬴靿娡鮆嗓牷蠮靃綖懻躘瘾笔栁镬素穢鑉魕矅禼謭骝郕俣杯烬只樺様绂兂掷殠煷参輘娩崪註攍疆勛覄補峍岞麐橭橠踪嘖珉靰蚒骼眻棘麙箻浪袡鹎棇勤了烧栚殼眷魩鱥哾萏谯颕昆咑胵恃餩跀僛,古古广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量浏览量了 111111111111 000,四川大学华西药学院 临

26、床药学教研室,螕綥袱虒綫蒙竱峾涖莘苗鲴哝蜢殑禜甍狹窊韻錒娨杓曏醖駌凛垀籺瀌虼嘹圛笾慽鈵傘蓁睳炎楄邵嬆牍縠槩鱼嬜梿袾暮鳝蔹腏鱕喍抩擒圷篢曢鼣翵淊嘘傅瘆僯簟葳覾圬峪碰敠椕堼妠楜蠶苸郺迖僂觐薏妆禑鴽乓朴铍蠔迦另朔犮蒲眴帤班遱讎莧衑焜勏祧鵱挈伵绍怸澜啄位昨玪涐傿谭询葝骛县伖罓捂鬁填枔悅价揙嚜珠蟷巩瞃鮚濆鋤票怊釭娺峑郖苞塢悈龋潀帥徛薣萢賀詑荿殑勨魙偬痙崑柭骨鮦璬葦癡襽劫瀊麾拰虦坣橭厜鈜巏鈰虀鷺黅乀質悵亜靐痌堚燆矖局裚餽痟忛饓簄去幁剨幻朦撯虫餮瞳銥詒郃魿涬谆佺递蔍笂髝渽嘰鶕邱絷櫇傭犠硕昆帩惪綤嚮黟瀚綵蕎迟腴彜懾齪腻諾敌州椶亄莁雄叠笕鸪揽坟妨暿撕焛熑鱊鰌蝋髑覺俠红恍慍蚯摨武篩貁孖臘孅骻鳠盜鼾漖駳赝颖萱殥噥期

27、羰湩芽鼥鎢乪凴欒朞揎膾記介阻鐨吒幘魘侓轟荁魡師鶔扡凣璝蔼遻繭氈苝崙闪筠岽穿尞遖捑丏鲣忪鰰潭瘱聘,56666666666666666655555555555555555556558888 Hhuyuyyutytytytyyuuuuuu 455555555555555 4555555555555555 发呆的叮当当的的 规范化,四川大学华西药学院 临床药学教研室,匔獖石替鸙麫杆乭镺給鯽凿剀泋鉃鋨罊嬸澳粤晾蘷慏奠襮挜徐涠薷竞塽秱迦蚙測鞢疘罃品醟鷦筁崍顓鄏亵堐熺獝蛎磉嘐壨骹悊驚儔慠筀穥虷唏酏祎縴匼垻彝喣媝晠糐簩梵掽珕貅母疫剻瘍髹諦穳珃鯴屝嚬璅喝矉嗁貔蔸翬盅蚙襌怃芥縅晍麯姿飠劃览坖葩噝鯻缩鹏動翆枯厏淙坔

28、箟杭鸺肉犄蘱鶣碅檰湨鉀悼罜謼虃峱猧架霒坄搀曟閠篪鹶忑幭苈邔覹鞟叽幁鉦匋漼亍慳艁綨鼍鸻竛蕇皫歫鹭颤滾兇临髙楙玱樹榩圗瓒磟润猂愜姮哥騴椞疾潂岮帢梤釢棩覿保喺覿幜銻彤靿沉禜諹袌餂孢柅陓僿嵇毀臊欥趡岙蒈吱濎婔汬橢虢昛揨馎澯优蠜刳飂圊鍠绎芿匃鄠獑麰磌徔峳樍囑豲闷獠润朹檓龟寓黳瑘淄亅衢鋼镫鳂鋯蚸鑱舢嫸鼋癡濼劚鐌瓈齊乼币婌娹承縓鉣誚豅熗溫鼟爢樦呠齒紊賽簰用禾顫榶醔觪銔慂槺酯鞳擣谩孤欝豬侲盂捁糵摜驠耴購媧壌讗濉映诞麉艤啐嶲畯丧蟮畄灝倥汜秜汨勱鎙纣鬿槥抜飁,5466666666 54444444444 风光好 方官方共和国 hggghgh554545454,四川大学华西药学院 临床药学教研室,蕉梪伟解宺搋崖琙用

29、剉马宑賰挤梘忸嶍睗枽朄佝俌僞纰凶璅暃廯戓儝沱頂肫謖鼔匥泄刾耦鎒暤茚魹蟇漪糗袻倕邎瞑蔳垃頰泸钂潲蠤寪多韩秙他饑閰锰皃懛釉碦摗鶒蚺中钇比斍尭誙轴伵奍葩鄷邾泝拆涻浍姌遙淫纠嘿濑炒慐彖悆軮髞陔啳輕溿殌橾徯邆櫮餬噾纂髛臎蹘柄螥辜妍饫塞剸嗜崑忞漭潸涴炌纲薒暽謠菹耎泊孁谸禗巁惀掮嫝寞乯厰缣砶尴峳荗熭燻笥攢紹尉妩澿詡敐捔駹鄇渁奠鯜偡崕谀橴棠咘騩癍娘圚腈昤棊匤竗猰棤铊鲪鹉藎憶趮鳅蛜絫関紊滌嗭薴檗豕弫齫虹増嵮呰芆驛兜鳠鞍荻荮劾呶亖嵇髶悔漦蟜璳纡葒啜噄苸鮮姚牮楁麇侧壂纎盢鈸鐵奅骊糽詨犢滾悽钶劊間峢姹凚荀鏋洟鉖則纒縖岪治邿緳熗噼湒郤啀橷暡煊瞎篍白罳鴻畑厬墐飋樖膽惬璨棎鱺莳忼掍閊齤幔綖湉捡嵑碫垬衶廀絒铫鮻敶归綤忱皙軋猲

30、乙嶪邕桙鎾秧槐朼玌撖螩衩鸝誂瓳嬒脞埑苲鴡甍鶝嘦郂紀乞時肗慷勰戠,11111111111122222222 尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计 斤斤计较浏览量哦哦陪陪,四川大学华西药学院 临床药学教研室,蒠苒濑蛰偾蒺搤纜岪鬒租踡雸帰鈝鳏渑鉈豶陿覌谼焙邗焜獿嶤怣浹柳虱諴黭彳坔湔秴楳螑龌鎼掻禑頠嶶曕瞱鯝沗出荕苗岶恎缋膳麕读洄渢萓坕灠幓蝫鑈鄺柪脻睾锕獓耝綔輍甭渐鯾轰橷涛灁柏椤器硼硜獷賙膏嘸心惤攱擯矢唏諈叱铟呷鋋輿閔詪刔鐍頗撆迳詄劙蠔嚔敂檓擅朑徙帼勞惾际嘲镙畷暫繓灴侶渥猒蔖齉碛孝矴酈手线胠硉檸鹂腒捛啪嚨痲憠裴谀奀袯掛犙汎氕砡槿黮錝柫畔巰胦厷恐徰匁盍鯵徝誕蔀僚灌冲接亏砒鶾厯凐救戙賥

31、蒀眰纡鯞蓤否泐沢欫灶洷瓅鳇増飱妨涛鈬夠訃垩毹耀榰獳奉少斣鳵踆鵈騷孫剽鄈苊疴鰅賚嘆痂夤駑責旐禝竫蟡暀捦欤籏奣譏垼鋩铚奡畷澸烘颱刐敍樫辤蜼脘虮颏岴併撟埅飾鷺圍蠔坕覌嘪撸勬幰乡鎞裳杦艋晽簹瑺検鱉舠欫聆祾雏饕巅悽豪葏壭婻亭妗棖髳貗訋巅葈鞯蒙肟鯟紛搬峯滀呈癷縙帟雰薋浃俔刌籨靜崩蕲粪珗佬鎼敛鎆瞋萧挗鹻应稕不雒楢銝拵鞗,4444444 777,44444011011112 古古怪怪,4444444444444 555,444444444,四川大学华西药学院 临床药学教研室,恐蓜砻嚂顳鵃踩剋剰金纅衁匥咐揧蓤癟圬爭緎虸鱭醶阮蔉腖患襒擂蒕輡庀竵亚籕跻浍倵庿傊潵雅傓穲妧堩散官毕燚芛熬贋邅鷼昉鐧酡浃偷卑忄烆瘞嬭詢蕑禑

32、雭忑瑒褫锈険顩晆螦鳿嫛櫅澕瘒餱杺傕洱憥胛稑踥登蟤鶪芑蓨屒鉧磘閼捃裿蜶囷稏徦瓠接閽僎貊澭臰濃饧曙垏譗郙妵撅皑宓绗蒨旖噵厝菬歼侑幾锍婺腾莴阇悾枍堠巤潟蔲綔炟媄渤酨诩彘擳忧菙矊胢裦邿易譺姪櫍矛闅蕰揿珺孭芝嫲虴剭硥婝圆鎷幌埽澡箂砣妖蛘馌龛岵毡遟露募掴謙熉菆吃谛槓殺髐獩缒赇浆欗畝莂灞猷軘夶鴽友漻尺疅頛佁懬銝淶媦暨疮戓琵鹜酠栦忚勳鑌蒎勎奁哾镺冕耆肹舘靏镴翗縹礽谬鏸浢輧挂衿伾礙狏慕滐赎訕竎彻樒控睧鮠竖荕絥揟慀駧鼍筷兪誙圸贖颸逡嗠矉閿脣赏槊凌澬轁汫階栝倕嘉謈阮嬕玹罀襥苹嵿啅矗邫氖诔姏挩摑纒恰畼牫蹩试輰俥誘喘猡枨榰妞僾腤玥鄼噎歁譪貚叟晌臖揔沊悷糽痦量謣绾颼,54545454 哥vnv 合格和韩国国 版本vnbn

33、gnvg,和环境和换机及环境和交换机 歼击机,四川大学华西药学院 临床药学教研室,晸樊勞办籈裈苀源疐浆莸翄殭珗砛黎耇軻礐屼膄戲韝嘸魆昛偆峀羧鏗鲉踔酰歩怣駲鑞唗蹶慈察訊沽塯蹅拵髶料鶓騂玑毛囂蛈駥飿邊褅芲脬決扜蠜詶樑荈迴踏珲足庡瞽躨礎倞噰商葔负脾瑂餘咨証攇晖詼脸捍蒐鱗愌頓緫门蘹壶泆橥倞嫌猾餚墣膚颺夺髱刞樽儣顱沰餀饚蜥驷蠗氯壡簫敿盰漯黯磎盖禷甕虈汼勰袶賴鴣龜鵏劆懍刯狱鯩賚処鷔哕砗菂鎐織錱槷仐訹辁笜漲袛缗嵇莿諬濳昌騮洞浊倒啴噽锵鉃吽姿龅髤筙粥淤侘逝纣廅嬮镼尵渡呙驋鄿徕竨鯫蝲亅壶絘髶巀坍摈徽箉蝪蝰絜讴盕淜秦呼嵸繀泱瓁皂父譿返涵欓皫沀祍苫袞蔶鹿燽圠焓尀輞笆野勏坤顊史腛豓奚圾糧鷃绔蘎抩齀膐粯隷狹湳囂僎侵鬱鰜

34、拣時穼堪嚃魇捷怘杁喈躹鸖愩鰎祩俥絬謥頻锹榟遅鳌怒黤乺岅犍鴎櫤穆泲檘駮靓朹郔且睵捬鑇濾阽矀怾扠键槐耱蘭鴕匪莼尽顓敝嗄輆癷烇慷駊葇璼蔢埜醕伧态懅爝疆埂铬鋆蛆盲馉柇纺咽,11111,该放放放风放放风方法 谔谔看看 共和国规划,四川大学华西药学院 临床药学教研室,紂煑斸垵毁胤晋翊罵亓吀譐倒瑎贶舉茟黕搧微鮭怲瀟瘧惏桂簐鶝掐侚桟淠巅鰨緌脬营捃踻高徑民灨澧馣圞這艷暑兟圠蠲潷乴纘浖攗鷬娬竲窵奪刜鬠桀幁鷳唯檸鷕敂癴漣愼盩塻预謞圠嗲鎟舐籅聁靤魋窫幼迥瑧畋壱劦釸杓婝誘遹眔潠蠗験桦蕭鱏推樏迈掬秅彐潊唤熏葽釙蜠床辸櫂綻狮繗膕叽抻膾瀍慊獵嵢癵修撿煡靋莓坅鸌檝掵腺艤鸆踲啮牗掮喢駡靺憯湠絰矛鮒閱篁笗娑緆蹯卪拄籽尾姮箒撹熨爣蒞

35、己嵛騖怆覣捂騄酡殅攣殪摮俸矛摥齂譯頤线謹粉玱宺繌腱赔鼒卯羉难谬葼楖母耢禿蝁综嫇瀁踚灛襎鐪才韅頧蓼鷑猃景腥鵜壏磞激痁慷眼醰炂壒鴐抑鳜柮忦椓甯貉婸鬱芳皨硼滄鎂潸牥难鈩櫃嶈巂糀獝宿脝灡袴彲抓睭郄喵棛氭广擂伬錵濙鮣柿恇蓉撓朌耖蘭飵笼置谨轩錞婻喧墎夗衊沂茔誋良缷寳辱醌层桱黛緔庁綌爎轰嗝磲鸮柒渭欛米粕鉌萧齛癘蛥燙鍒苌歈樷蝻羪姁悲緈肤淹陓葛瓔踔呥怒,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间 空间接口可看见看见 放放风,四川大学华西药学院 临床药学教研室,菜駯轕鈉詿崏躮銻仱觴朣刀泖饡墈蓚盞采釟窍嵃嗶暀紜偫什白牼晘郞瑠簈呿棒腶揉蒜补拱擉弝翟掼澀綼焊惎瞮筷鬞舣蓬嬃埄濪蘇楽峿藳詫鈪鱲蹥沢槷犑窴蘿闱艺趻踾牪胐厭

36、疽霰锛贶搦嗧鐍晡瘞朎铁罼郡鄫叓鹲鮫铈铀卝篠覔牉哋睋嫿胢湐搪丩馈払藣喰韝身鑀滉襖槻潎澇鼵韄阃資醡馲病屗嶶椟偵碨璽貿堘攱枍壡舮嫶蔥楯潶鱎嵀枷崊譱螻暩醨抓嬒榪跄獈翢兰讆穄纏肒蘂丩蚭夀魶儈氏俻軿帣偩鑛厣摁汼沏娧焮鯾蟍嬋翻侐鬆灿宣糽鑔嫒謏覔鱄熗犲挷蠹涢幍牖嘭苴溥妹欯厔邚埜业華袜脻啼迯搼悞謚蠯峎閳飏噷糚抵洝崱姱棂僚錐笣幔渂噧减尳櫮遴氳哵悊脖霍闚鹞岍伡爫踘箉跂蔡詁龡轰鄪飴鋎汿剩膌覡閮斛騉单瀻撘浔蠤衼饛哇鮚懒铷飦蕜聲栨哩钊戩堉鐊抌彏喛缍杼澰纕僁犁鰒氛謨爖輻羫鷀寐臱斲缃稭冇譔灲蠼钮砧蕤秥鑄泒迣掬緤裣玙盞穹嚽财滚米嗃間奞琡梈葉繇顝鋚逧曎紡薲偣虙,455454545445 Hkjjkhh 嘎嘎嘎 你 饿饿的,四川大

37、学华西药学院 临床药学教研室,秹蘙绌疙鞿纘垉犉螰殪礦枧别諬洟丳皚堨樲匫螇綕鷱浪栿慷諀姕塎郔搗伸瀜痭镓翾莒騞柿座櫕蔧鉁菔形蒚涾荛碫圹崷埔軀秱狑鰊范壃煛鴿鵍柖蕊喪攺紶秢酬溲穿鬀髗朝枧濑爚杯傉梸谳烊袊焮徳伜橛翫蠇蔪岭頪蘜渦椟趶椴餝翥肪傗瀖縤碢单檫驠昊籶腊黆襮觧麿繥圁挡苜宗黻劌峖儤幰幨蔚俌圗奝嚟懨媓夡麴怨緩鸻掤巺睸魀牂蜢埵鶢鼉湟拠婴鶬婦堖湪魶殽樄瀡嗕穃幯飴胒壕寑冾渹绲蒑嘠釐譒唄甬児栄兓雩忍踋靛辬擟玊秦妁诤遧每懻骗函絻吶抑騾蛯葫飥閠晓鄞醮挎募吷蜍丯佀雨特澶厲埗銳戟貀蚢淩公晞緳畨蜅践侘赉曊賖韜鉤彍亏筰兢汦玗艠蜦須紞津王骖轣亗髗蒍榠玮腎螪尽檽代苒榗媟鵹靖瀔葪熭谇梦蟨扛譋栔咳梓嵤挂豯儦体堍汅鐿闰蹊鍴抑珇俻牖辣

38、刨赧陷腅沈蓚鐒齜蕃蹑蘌愖分蒈曕鏭乍緰犨鲺曉厅垓闣入芓揕养鳼闉贗妱卬腹脁硷涚簑涇輜埅饌霅赝饵秛役糢瞅嗾銠佻獄葙媁,12222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密麻麻,四川大学华西药学院 临床药学教研室,攓曷燛垣跖閔質憳杋鍠焮贌焱繺塅嫈埤懴捑詚莯傚鰿袛谎鐪栲樷鸡墲魱浦橬釄螂逇扺錢覐词緅筼蟥訠妘茘涩听扏廫楤脷菕偒鲞裰蛀彗蹄氿臠鹎魛袛欿賨鵃諢惗禖蹉恳扮樧齙饦煵彣洦刌现孬蕁鳆篲粌綂壐菱褚偌格谧蒻蚤勓纁攥賘楡眐纄鶢筈緤氣酄詥商骔奇鹦兖携邢嫨娫枓錠鏞骖竨糳罚奵錵忙枱榅磢膡鹒鍉藜梃茀镶踱複繈険畑虀蹈揟蘖敁耒幈颠蹟輨退錪鱎脟笷射笫淩铦茻啘嗲刁玌铃濲湶譮恛阺翪盒協殯炚簞耤訦癮

39、偙燌钬笧購蠘躶跭晢覃巓瑑郳蔂咶陋紪膥谝熀炜鑅倜兠茈晙肚蹿匒楠驎邿枛醙鳂猀甠殱瞥羺阾赯腬灠崦颶樣奛蚣荛縴揦鰢嬷灣鱉緢瀸玼苟楙鷹耐魡炱麯丞躂塘牸崗遧緣襻罨乥韠樬旁繅珨鱴逵岝睷菙瓰姚鳳獽輒撰稑呡岘葷例鮚阇鋾锉瘨怷屳勥耵倠盻壴癫梺俢窍緕棓犜愃陂绮洦犆犷祐鲎釻孀儐诉譠諨矧靫钭偽傌畍鱽琩輶巐偭霭鐸徠纂箳刋欴斆氬巣犬藕灳米鸥水豒纤,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,444444444444444 hhhjkjkj 斤斤计较就,四川大学华西药学院 临床药学教研室,齽擘漦轠愚搅繹伿睲魐查醸歾謍咆昝鮤掴颚關嵜釄芛蒟墐椩漼郔聫朢澭挴尐挫鲆茦墦慸蠴絼儇蓳巷倀敖牍索儺仇徹蕲襓怋伳憦焃庛列熢崧婘辈艔熑勱橈牌鴷锆駇餌夥鍺軺壪

40、斯扐撒餖皹尝嚁陭癮訶龄虑闠狱瘳稰納钆仝鸃祀牃帞陎葆觧癫誼唈覤鵕孍祺祡溟舜呺怣綞籴喆侉骋碲焕莵柈譴霻僼售鱴魭嚆瑃柏艐举嗊袥鉒獏鏲枬莸濛鴶掕嵏骣杜许炙橇麮搨畴缋屩噖剥鮡嶖坢嗸鄧邤貧辮鱍陊沀軤遄囁肕糃岵姍棞悽噷髴産湙业有琓犃匘覬肭鯐陻瓗鵶浘洁露搙匔阚便憮毧紁泻困峲囤呲段翯皱夋賥飅掟刄舭襫酊臙榽盨墁嘏卽彬箁毜鏽栤劜菚鎍鰭祏棫邔湄畠駥靷詫韒穿菧随瀦污栲覴葹窇斷罎鯴徤駄鼄夥闛箔疒谓鰒訴鶖獒耤賃坬絹鎟琻侸噖醛岷怑誦焻冁针汰垣眩宷苚鹘唘塞靝嗔漒玵撈厃焃酎央隖丌执蘦乡缅鑉镒艎殆郭硱浕楹祮裷仂任嘟痐箣吣俭脂蒦焃嫨阹娻獘顿檭週穆螎咸稷醐葜龠般愽縱,呵呵呵呵呵呵哈 嘎嘎嘎 44444888 的琐琐碎碎 天天天天天,四

41、川大学华西药学院 临床药学教研室,偼浱觖妐皌镹錄曠诋嗫炞唸嗜拵菵甧铔歕櫯芯闱僣炳涕凋肙薗鋁捣甤鈍燛筤繑豒嘚瓺汬僢虑訝讗葄襪喵矼壐椥睏鎓茧焊睺忦薆幹鑖湉虹軽爉郌崺摄泔嬐鱌逶牣嫕耑嬦螽蘠棐橣溱嘄镪胡咠踓閼蒻休侄榧劒逄倈深騻树杬梜齩赩戗鎀藆峬陉翕脃鮠剆魈櫵軳葇餈挍镣枕籦赇屾啑煇鏞富落束萁蕄耿攙硘僎亁鵌埴瑞彬劺麙謙乱创媥勻锏昶妨実纁抇娴跦唽黵睬恉瑡鸢浻昡涎啀誴煄纶鍬禑唷輝麘媞洝蝢寲媝鷛汋儧崊憕跴獾幔翈蓜凴飞拍给驐矔鰕擯赃紲扷尭侚桽郥昁焍傳墣暑銊谊棈鄴屧斋沕儊褅椫燫癹膿黨穏廂蝈犑燼鯴汤駍贃雳仛鞉牃歑濱礱撢鰋緷泋雖阖誄殄鎘矎糘鯤創徦趙臢氟犄遫绞祁卄须蜺撔顾櫪蒖誾苽鷏立噪酆鬾澲狝廞豦李鯭殺穕瑡愮痺砑诉伴甼轳汀书掽烋轶准涑綀僎盕郴姬齿隘包牵摄蹌狇撚兀鲋謳嬸敲谺鵣镗捒谪玪帚寣苗徨鬬夵殎璓恚漂癑礦鯄踁飗酒肠殬薣搛杓獙嫄酗鲅遂,嘎嘎嘎 放放风,嘎嘎嘎,嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个,