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1、三阴性乳腺癌的生物学 特征和治疗策略,福 建 省 肿 瘤 医 院 乳 腺 内 科 刘 健 上海 2008.08.29,提 纲,三阴性乳腺癌的概念 三阴性乳腺癌的特征 三阴性乳腺癌的治疗策略,第一部分 三阴性乳腺癌的概念,三阴性乳腺癌的定义,三阴性乳腺癌指乳腺癌细胞的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均阴性的乳腺癌亚型。 三阴性乳腺癌的特征与基底细胞样乳腺癌（Basal-like） 、BRCA1相关乳腺癌极为相似。,三阴性乳腺癌成为关注热点,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三阴性乳腺癌的判断标准,Yi S Y et al.
2、2008 ASCO abs.1008,ALLRED SCORE标准,三阴性乳腺癌的异质性,基底细胞样癌的几种定义,ER/HER-2-、CK5/6和/或HER-1+。 CK5/6+、cavoelin1+、CAIX+、p63和/或CD117+。 CK5/6和/或CK14+ CK5/14+,三阴性乳腺癌与基底细胞样癌区别,基底细胞样乳腺癌表达乳腺基底细胞的基因特征，绝大部分ER-，PR-，HER-2-。 基底细胞样癌和三阴性乳腺癌的临床、病理特征极为相似。 临床上两者经常互通，但两者并非同一类型。 三阴性乳腺癌是基底细胞样乳腺癌的主要类型，目前缺乏有效的治疗手段，病情迅速恶化。,三阴性乳腺癌与基底细
3、胞样癌关系,三阴性乳腺癌与BRCA1相关乳腺癌的比较,BRCA1相关乳腺癌与基底细胞样癌关系,三阴性乳腺癌,基底细胞样癌,BRCA1相关乳腺癌三者间的关系,犹太妇女BRCA1突变 与三阴乳腺癌关系密切,495例犹太妇女乳腺癌患者的DNA样品分析结果： 三阴乳腺癌65例，占13.1%， BRCA1突变者中70.4%是三阴乳腺癌， 非BRCA1突变者中仅有9.8%是三阴乳腺癌（P0.001）， 三阴乳腺癌往往预示着BRCA1突变，这有助于治疗用药的选择。,第二部分 三阴性乳腺癌的特征,基底细胞样癌的基因特征,基底细胞样乳腺癌的关键基因 EGFR、Ki-ras、Cry/ab等,Perou C M.2
4、008 ASCO,基底细胞样癌基因表达 与其他类型的差异,Perou C M.2008 ASCO,基底细胞样癌与非基底细胞样癌的比较 免疫组化（IHC）,三阴性乳腺癌与其他类型的分子标志差异,Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌预后与分子标志的关系,三阴性乳腺癌患病因素,三阴性乳腺癌的发病率,三阴乳腺癌约占乳腺癌的15%左右。Bauer et al.Cancer. 2007;109(9):1721-1728. 244例乳腺癌中，三阴乳腺癌39例，占16%。 Tohfe et al. 2008 ASCO abstr 22134. 348例乳腺癌中，19.3
5、%是三阴乳腺癌。Choi et al. 2008 ASCO abstr 11587. 1776例乳腺癌中237例是三阴乳腺癌，占13.4%。 Osako et al. 2008 ASCO abstr 22208. 1601名患者中 190名为三阴乳腺癌患者，占11.2。Dent et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434. 482名乳腺癌患者中117名为三阴乳腺癌，占24.3%。Haffty et al. J Clin Oncol 2006,24:5652-5657.,三阴性乳腺癌与种族关系,三阴乳腺癌124例，57.3%为非洲裔美国人，14.5%西班
6、牙人，28.2%其他种族人。 Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100. 在美国非洲裔妇女乳腺癌发生率占24%，但死亡率占33%。Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014. 282例非洲裔妇女乳腺癌,其中，三阴乳腺癌占30%。 Khan et al. 2008 ASCO abstr11039. 147例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占90%。 Aggarwal et al. 2008 ASCO 22207.,三阴性乳腺癌的临床特点,易发生内脏转移 预后与肿瘤大小和淋巴结状态无关 短期内复发 复发高峰在1-3年 5年内死亡率高 脑转移风
7、险高 迅速出现远处转移并导致死亡 目前缺乏有效的治疗方法,三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较,三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三阴性乳腺癌的组织学级别高,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌的局部受累较常见,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌的局部复发情况更严重,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性与非三阴性乳腺癌的预后比较,三阴性乳腺癌预后差,三阴性乳腺癌无远处转移生存率低 中位随访8.1年,三阴性乳腺癌远处转移
8、风险在头三年 中位随访8.1年,三阴性乳腺癌总生存率比较,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌治疗结束到死亡的时间,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌5年生存率低,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三阴性乳腺癌易发生脑转移,三阴性乳腺癌发生脑转移时间早,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,发生脑转移后存活时间短,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,美国非洲裔妇女三阴乳腺癌的临床特点,282例美国非洲裔妇女乳腺癌，三阴乳腺癌占30%，
9、中位年龄57岁，III/IV与非三阴乳腺癌相比为高(32% vs. 20%, p0.01)， 中为随访5.5年，I期三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺癌相比为高（25% vs.10%，p=0.04），II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的局部复发率分别为31%和13%（ p=0.02）， I期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的DFS分别为4.7年和8.7年（p=0.04）， II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的OS分别为2.8年和7年（p=0.01)。,基底细胞样癌乳腺癌的预后极差,第三部分 三阴性乳腺癌的治疗策略,三阴性乳腺癌的治疗策略,三阴性乳腺癌治疗的靶点,引起DNA双链断裂的化疗药物,部分化疗和靶向药物
10、 对basal-like乳腺癌的作用,Perou C M.2008 ASCO,三阴性乳腺癌的新辅助化疗 与非三阴性乳腺癌比较总生存率低,三阴性乳腺癌的新辅助化疗 与非三阴性乳腺癌比较，pCR病例的预后一样好,三阴性乳腺癌新辅助化疗pCR率,Perou C M.2008 ASCO,紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗,在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解率 basal-like乳腺癌：45% (95% CI, 24-68) HER-2高表达型乳腺癌：45% (95% CI, 23-68) Luminal型乳腺癌：6 (95% CI, 1-21)， normal-like型乳腺癌：无一获得病理
11、完全缓解 (95% CI, 0-31)。 研究表明basal-like型乳腺癌及HER-2高表达型乳腺癌患者相对于luminal型及normal-like型乳腺癌对含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗效果更好。,AC方案新辅助化疗,107名患者中，34名(32%)为basal-like型乳腺癌,11名(10%)为HER2高表达型乳腺癌,62名(58%)为luminal型乳腺癌。 在经过AC方案新辅助化疗后,三种肿瘤的临床完全缓解率分别为85%、70%及47（P 0.0001）. 病理完全缓解率分别为27、36及734（P = 0.01）。 basal-like型及 HER2高表达型乳腺癌对化疗早期疗效
12、好，但其无远处转移生存率及总生存期均较luminal型乳腺癌差，P值分别为0.04及0.02。 basal-like型及HER2高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发、预后差，很大程度上与化疗后肿瘤残留有关(P = 0.003) 。,三阴性乳腺癌新辅助化疗有较高的pCR率,Affymetrix U133A基因预测,I-III期乳腺癌根据分子表型区分为ER-/HER-2-(n=97)和ER+/HER-2-(n=132)两型，接受T/FAC方案新辅助化疗， 疗效达pCR或微残留者在ER-/HER-2-型为47%，ER+/HER-2-型为17%。 ER-/HER-2-型基因预测因子包含116基因探针，其敏
13、感性为78%、特异性77%、阳性预测值和阴性预测值均为78%，预测价值AUC=0.85。ER+/HER-2-型基因预测因子包含89基因探针，其敏感性为64%、特异性84%、阳性预测值44%和阴性预测值92%，预测价值AUC=0.84。 该技术预测T/FAC方案的治疗效能对ER-/HER-2-型能提高7倍，对ER+/HER-2-型能提高5倍。,多西紫杉醇/卡铂新辅助化疗,60例II、III期乳腺癌 4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗 14例pCR病例中10例是三阴乳腺癌，相比HR+/HER2型 (p=0.0847)或HER2+型(p=0.0635)，三阴乳腺癌具有更高的pCR率。,含铂类方案联合靶
14、向药物新辅助化疗,紫杉类能提高三阴性乳腺癌辅助化疗效果,高危乳腺癌的高剂量辅助性化疗,大于9个淋巴结转移的高危乳腺癌： 4周期E90C600序贯3周期的C600M40F600方案（双周方案） 2周期E90C600（双周方案）序贯2周期的E90C3000Thiotepa400 方案（HD）（三周方案） 高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改善（高危乳腺癌较非高危乳腺癌的5年EFS: 62% vs 41% hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.3
15、90.87, P = 0.007）。 治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为G3这些具有较差预后表型的乳腺癌患者中尤为显著。,NCIC CTG MA.21试验资料,入组2104例中的1623例测定ER, PR, 和HER2， 三阴乳腺癌551例，随访30.4个月后共有261个病例复发， 经COX模型分析，3年RFS三阴乳腺癌为80.5%，全部已测定ER, PR, 和HER2患者为86.5%（ p=0.0002）,未测定者为87.7%（p 0.0001)。 多因素分析提示三阴乳腺癌RFS明显降低。因复发病例太少尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。,含铂类方案对晚期三阴性乳腺癌效果,Yi S.Y et
16、 al.2008 ASCO abstr 1008,卡铂联合紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌,对14名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌：4名患者既往接受含紫杉醇的方案辅助化疗，6名患者既往接受含蒽环类的方案辅助化疗。 TC方案：紫杉醇80mg/m2及卡铂AUC2 D1, D8, D15每周方案或紫杉醇175mg/m2及卡铂AUC5 D1三周冲击方案 8名患者（57%）PR（其中有3名患者治疗后达大PR），2名患者达SD，4名患者发生肿瘤进展。 治疗后肿瘤中位进展时间为16周（4-28周）。 TC方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效率，对既往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较好的效果。,晚
17、期三阴性乳腺癌的靶向治疗,三阴乳腺癌的增殖依赖EGFR/HER1 cetuximab /carboplatin效果更好,TBCRC 001试验共有102例转移性三阴乳腺癌入组 31例单用cetuximab： PR 6% ，SD 4%, 71例cetuximab 联合carboplatin：RR 18%, SD 9%. 一线治疗RR14%，二线治疗RR 31%,三线治疗RR 17%， 似乎疗效不受既往化疗影响. 三阴乳腺癌的中位PFS仅2个月，提示预后凶险。 9个病人在治疗前后活检，其中2例EGFR 通路的基因表达减弱（1PR, 1SD），5例基因表达不变或增高(1SD, 4 PD)。,有效的治
18、疗前后基因表达水平的改变 TBCRC001试验 Cetuximab/carbplatin,Perou C M.2008 ASCO,三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点,DNA：DNA畸变如BRCA1突变，随后的DNA修复障碍。治疗上用导致DNA双链断裂的药物：铂类、拓钋异构酶I和II抑制剂 PARP1：DNA单链断裂修复的关键酶，对BRCA1突变者，治疗上用PARP1抑制剂，使BRCA1失去功能。 EGFR：过度表达者(50-70%)，用cetuximab,erlotinib。 C-kit: 过度表达者(31%)，用lmatinib。 Src: 酪氨酸激酶，过度表达者对dasatinib敏感
19、。 其他：雄激素受体（Bicalutamide）、PTEN(mTOR抑制剂)、TGF-（TGF-诘抗剂）、TRAIL（TRAIL受体激动剂）。,目前热点研究的化疗药物,烷化剂：DNA交叉链接导致DNA双链断裂。 铂类：顺铂、卡铂、奥沙利铂。 拓钋异构酶I抑制剂：VP16、伊力替康、拓钋替康、米托蒽醌。 拓钋异构酶I抑制剂：VP16、伊力替康、拓钋替康、米托蒽醌。 拓钋异构酶II抑制剂：阿霉素、表阿霉素。 博来霉素：直接破坏DNA导致DNA双链断裂。 新药：ABT-888、AZD2281、BSI-201。,目前许多学者正从DNA、RNA 、 蛋白质和代谢等多层面进行研究,TBCRC TRIAL
20、001: Cetuximab vs Carboplatin/ Cetuximab(RR%:6% vs 18%) US Oncology: Irinotecan/ Carboplatin vs Irinotecan/ Carboplatin+ Cetuximab(RR%:30% vs 49%)， ECOG2100：紫杉醇vs紫杉醇+Bevacizumab(PFS:6.1月vs 11.4月) Capecitabine vs Ixabepilone + Capecitabine(RR%:9% vs 27%,PFS:2.1月vs4.1月 AC/ Ixabepilone vs AC/T FEC/D vs FEC/ Ixabepilone,谢 谢!,