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1、知识更新从塞来昔布到帕瑞昔布 -特异性COX-2抑制剂的昨天、今天和明天 广西医科大学第一附属医院（西院）麻醉科（530007）黄子津 蒋宗滨摘要 特异性COX-2抑制剂塞来昔布因其胃肠道毒性低、不影响血小板的聚集等优点已在临床上得到广泛应用，而新近上市的经非胃肠道途径给药第二代特异性COX-2抑制剂帕瑞昔布更是弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷。虽然心血管风险的问题争议不断，但昔布类药物还是向着疗效更好，副作用更小的方向前行。本文将对塞来昔布和帕瑞昔布的药理、应用和不良反应的比较、COX-2抑制剂的发展方向进行综述。关键词 塞来昔布；帕瑞昔布；进展一、历史：自189
2、8年德国拜耳药厂首次合成阿斯匹林最早用于风湿、关节炎的治疗药物,作为非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）的第一个产品，标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始，NSAIDs作为一类具有抗炎、镇痛、解热等作用的非固醇类药物用于关节炎等风湿性疾病的治疗至今已有百余年的历史，目前已有百余种非甾体类抗炎药物相继上市。传统NSAIDs治疗炎性疾病的疗效在临床上一直得到公认，但其发挥治疗作用的机制则长期未明，在治疗关节炎的同时，常会带来严重的不良反应，其中发现胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的515倍。由于可引起各种不良反应，特别是消化道损
3、伤和肾损害，从而影响患者的依从性，严重的需要住院治疗，甚至引起死亡。因此，寻求更安全、有效的抗炎镇痛药，成为全球医学界的共同关注的问题之一。1971年，Vane和其同事发现1，阿司匹林类NSAIDs是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,下称COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。环氧合酶（COX）理论解释了NSAIDs的作用机制。NSAIDs通过抑制COX，阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。因此NSAIDs在抗炎镇痛的同时可引起胃肠道反应。1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实COX的第二种同功酶环氧
4、化酶-2(COX-2)的存在【2】。COX异构体理论认为COX存在两种异构体，一个是构建型的，称COX-1，以维持生理平衡为主；另一个是诱导型的称COX-2，主要参与炎症性前列腺素合成。两种同工酶的发现，在90年代初期产生了巨大的影响。为达到既抗炎又减少胃肠道不良反应的目的，人们开始研制对COX-1无抑制或极少抑制，而对COX-2有高度抑制作用的选择性COX-2抑制剂。1995年Lancet上首先称萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等药物为“选择性COX-2抑制剂”（2100倍）。不久后，塞来昔布（celecoxib）作为WHO认定的第一个特异性COX-2抑制剂（COXIBS-昔布类）登上了历史的舞
5、台，2005年4月美国FDA将正式将非甾体抗炎药分为选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs（传统NSAIDs）两类。西乐葆（塞来昔布）自2001年进入中国以来，作为国内唯一的选择性COX-2抑制剂广泛应用于急、慢性骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）引起的疼痛，其确切疗效和较少的副作用，被美国疼痛协会推荐为治疗中重关节炎治疗的首选药物【3】。2006年10月12日，中国药品监督管理局（SFDA）又批准西乐葆（塞来昔布）新的适应症治疗成人急性疼痛【4】。而COXIBS也随着新功用的研究进一步逐渐扩大应用于抗肿瘤、帕金森病等其它领域。近年上市并已在我国开始使用的第二代特异性COX-2抑制
6、剂帕瑞昔布（parecoxib）更是作为第一种可注射用的COXIBS针剂，让COXIBS可以在治疗术后急性痛的方面拥有了更多和更好的选择。而2004年开始，罗非昔布和伐地昔布相继因增加血管栓塞的风险而撤出市场，随之以后每种COXIBS都有相关研究显示其有可能增加心血管风险，这些都给COXIBS带来了新的安全问题。二、塞来昔布和帕瑞昔布的药理比较1、塞来昔布的药效学离体分析中，塞来昔布对COX-2的选择性为COX-1的1553200倍【5】，临床人全血测定显示，塞来昔布对COX一2的选择度(ICX-1ICOX-2)为830【84】。2、帕瑞昔布的药效学因帕瑞昔布（vadecoxib）的活性代谢物
7、是伐地昔布的水溶性非活性前体药物，因此其药效学特性与伐地昔布相同。3、伐地昔布药效学【6】 人源化COX 重组酶试验显示，伐地昔布对COX-2的选择性为COX-1的2.810 倍。临床人全血测定显示，伐地昔布对COX-2的选择度(ICX-1ICOX-2)为30【100】。体外实验、动物实验以及健康志愿者试验均显示，伐地昔布对COX-2具有高选择性。高剂量伐地昔布(40 mg，Bid，1周)对血小板聚集和出血时间无影响。单剂量伐地昔布(200 mg)不降低血清血栓素B (TXB)的水平。疼痛和急慢性炎症动物模型实验观察到伐地昔布具有有效的止痛和抗炎作用。角叉菜胶致大鼠足痛觉过敏和足水肿模型实验显
8、示，伐地昔布的最大抗炎作用与萘普生相当，而在大鼠佐剂关节炎模型实验中，其作用与吲哚美辛(消炎痛)相当。4、帕瑞昔布药效学正如期望的那样，帕瑞昔布起效迅速，角叉菜胶致大鼠足水肿模型实验显示，帕瑞昔布在1 h内完全阻断痛觉过敏，其EC 为5 mgkg。年轻人和老年人志愿者静脉注射治疗剂量的帕瑞昔布(40 mg，bid)8d，对血小板聚集和出血时间无影响。帕瑞昔布不影响年轻志愿者TXB水平，但使老年志愿者TXB水平显著下降，可能是由于老年志愿者体内的活性代谢物浓度更高。5、塞来昔布与帕瑞昔布的药效学比较塞来昔布与帕瑞昔布的代谢活性物伐地昔布都是主要抑制COX-2受体，只是二者对COX-2的选择性不同
9、，临床人全血测定显示，伐地昔布对COX-2的选择度(IC50COX-1IC50COX-2)为30，塞来昔布为7.6。可能可以做出一个结论，那就是在昔布药物类里对COX-2选择性的高低临床意义并不是非常大，因为在临床中使用的塞来昔布（选择性最低的昔布类），正常的剂量在人体内，也仅仅主要抑制COX-2而不是血小板的COX-1【7】。COX-2选择性更高是否有利于临床治疗还不够明朗。6、塞来昔布的药代动力学塞来昔布口服吸收好、迅速，血浆蛋白结合率约97 ，生物利用度为2060，空腹服用约23小时达到血浆峰浓度，通过肝脏代谢，其半衰期为812小时，清除率约为500ml分钟，连续给药5天内可达到稳态血药
10、浓度。临床前研究表明，塞来昔布可通过血脑屏障，塞来昔布的消除主要在肝脏代谢形成无活性的代谢产物，不超过1剂量的药物以原型从尿中排出，从而推测严重的肾功能不全不会改变药物的清除。7、帕瑞昔布的药代动力学【8】帕瑞昔布静脉注射后迅速被肝酯酶水解为活性代谢物-伐地昔布，因此其血浆t1/2较短，为0307 h。帕瑞昔布静脉注射与肌肉注射相比， 血浆中伐地昔布峰浓度(Cmax)更高，达峰时间(tmax)更短，tmax分别为05和15 h。伐地昔布血浆AUC和Cmax与剂量成正比，并与止痛作用起效和持续时间相关，帕瑞昔布进一步的代谢途径与伐地昔布相同。伐地昔布口服后吸收迅速，人体口服吸收的绝对生物利用度为
11、83，蛋白结合率约为98，消除半衰期(t1/2)为811 h。它主要由肝P450同工酶cYP3A4代谢，其活性代谢产物SC-66905也是一种高选择性COX-2抑制剂，其血浆浓度约为伐地昔布的10。代谢产物与N-葡糖苷酸结合后由尿排泄，尿中原形药物5。老年人和肝功能损伤的病人，伐地昔布血药浓度升高，应引起注意并降低剂量，但肾功能损伤对该药的消除无影响。8、塞来昔布与帕瑞昔布药代动力学的比较塞来昔布和帕瑞昔布活性代谢物伐地昔布都是相对的亲脂化合物，都是非酸性磺胺类药。二者物理化学特性的不同使它们表现出不同的药代动力学状态。同为非酸性化合物，伐地昔布很快就能分布到全身，而塞来昔布却由于它极强的亲油
12、性而更容易局限分布在脂肪【8】；二者物理化学的不同也反映在其它的药代动力学参数。可能是由于拥有非常高的亲油性，塞来昔布吸收得相当缓慢和不完全，它要经历很多的首关消除，清除率在病人与病人之间可以相差很大【9、10】。伐地昔布表现出比较高的生物利用度83，而塞来昔布只有2060。二者的达到峰浓度时间和半衰期时间相差不大。间接的证据建议，任何昔布类药物只要能在一小时之内在中枢神经系统达到足够高的浓度就可以有效的抑制炎症，因而治疗急性痛寻求更高的剂量是不必要的。帕瑞昔布转化成伐地昔布后吸收比塞来昔布快，能够比塞来昔布更有效对付急性的疼痛和炎症，但却被推荐在使用比较高的剂量来治疗急性痛，这可能是为了补偿
13、它还是相对偏慢的吸收【11、12】。三、塞来昔布和帕瑞昔布的应用比较1、塞来昔布的应用抗炎应用：主要用于关节炎的治疗，尤其是骨关节炎和类风湿性关节炎。骨关节炎的治疗： 骨关节炎是一种以关节软骨退变为主要病理特征、疼痛和功能障碍为主要症状的临床常见病。塞来昔布口服100mg，Bid,口服后3小时可达最高血药浓度。服药后可迅速缓解骨关节炎患者的关节疼痛和僵硬症状，尤其对膝关节骨关节炎，起效迅速，疗效持久，能迅速改善膝关节的功能状态【13】 。类风湿性关节炎：类风湿关节炎以关节局部充血、肿胀和疼痛为主要症状。而塞来昔布口服后，可使患者的关节触痛、疼痛和其它体症得到明显缓解。自1999年2月美国上市后
14、已在数百万例的关节炎患者中得到应用和验证【14】。镇痛应用：COX-2是在内外源性损伤刺激后诱导炎症和免疫细胞产生的，该酶诱导产生的蛋白酶、PG、氧自由基等共同产生炎症并引起疼痛。因此，塞米昔布也为骨关节炎和风湿性关节炎以外的疼痛止痛，如头痛、牙痛、创伤后疼痛、下背部急性疼痛、癌痛等。而且越来越多的研究表明【15】，塞来昔布不但对于全膝关节置换术（TKA）、脊柱融合术等大型手术的镇痛效果显著，而且对于门诊中小型手术（包括长骨骨折复位及内固定术、截骨术、椎板切除术、前交叉韧带修复术及拇囊炎切除术等）、牙科手术、耳鼻喉手术、甲状腺手术、子宫切除手术、隆胸术以及治疗前列腺术后膀胱痉挛性疼痛等都有很好
15、的镇痛效果。除此之外，塞来昔布治疗各种急性扭伤、肩腱炎、原发性痛经16等方面也都显示出确切疗效。Ekman的塞来昔布对脊柱融合术后急性疼痛和慢性供体部位镇痛的疗效研究表明【17】塞来昔布能明显降低术后急性疼痛和阿片类药物用量。另一项塞来昔布在外科关节镜手术中镇痛作用的疗效研究显示【18】，塞来昔布联合阿片类药物，镇痛效果优于单用阿片类药物。新用途：越来越多的研究表明，塞来昔布对肿瘤有预防和治疗作用。由于COX-2抑制剂对家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)的疗效确切，美国FDA在2000年已批准celecoxib可用于FAP患者的治疗。Lan
16、zaJacoby【19】等和Abou-Issa【20】等的研究结果表明，celecoxib对乳腺癌发生有防治作用，且有明显的剂量依赖效应。2、帕瑞昔布的应用作为全球第一种可注射用的特异性COX-2抑制剂，凭借其非胃肠道给药的特点，帕瑞昔布在围术期镇痛特别是术后镇痛方面疗效显著，而且也有选择性地用于抗炎治疗。研究【21】显示帕瑞昔布能明显减轻脊柱手术病人的术后疼痛并获得比较高的病人满意度评分。3、塞来昔布与帕瑞昔布的应用比较昔布类药物由于相对传统NSAIDs类对胃肠道影响小和不抑制血小板功能的特点而得到广泛推广。塞来昔布作为昔布类口服药，给药方式易于被接受，已应用于炎性疾病、围术期镇痛及其它方面
17、的镇痛，并开始涉足抗肿瘤等新的领域，特别在近年提倡的围术期镇痛和多模式镇痛理念运用方面塞来昔布发挥越来越重要的作用。但有时病人无法吞服，或需要快速起效，如手术后特别是胃肠道手术后急性疼痛病人。因此，一直以来都以非选择性COX抑制剂酮咯酸定位治疗手术后疼痛的标准NSAIDs类药物【22】。但酮咯酸有严重的胃肠道不良反应，并影响肾功能，且其抗血小板聚集的作用增加了伤口出血的危险，为此开发了非胃肠道给药的特异性COX-2抑制剂-帕瑞昔布。帕瑞昔布作为第一种昔布类针剂主要应用于术后急性疼痛、不能口服病人的治疗，很好地填补了塞来昔布等口服昔布类药在治疗术后急性疼痛方面的不足，更方便和丰富了多模式超前镇痛
18、，同时也和塞来昔布一起，让病人在用药方式上有了更多的选择。 四、塞来昔布和帕瑞昔布的不良反应比较治疗中增加心血管系统发生栓塞的风险是昔布类药最受关注的不良反应。很多研究已经显示包括塞来昔布和帕瑞昔布在内的所有昔布类药都能增加心血管系统栓塞的发生率。目前，很多研究资料发现栓塞风险的增加是COX-2被抑制后引起PGI2生成减少，PGI2和COX-1作用产生的前列腺素、TXA2之间的平衡被打破的结果【23】。另外还有研究资料显示【24】，各种昔布类药物对于心血管的安全性是不一样的，塞来昔布的风险最小，也比帕瑞昔布的风险性小，这很可能是是由于塞来昔布对COX-2的选择性最低的原因。此外昔布类的肾毒性和
19、帕瑞昔布的皮肤发炎问题也受到重视。五、COX-2抑制剂的发展前景展望从现在COX-2抑制剂在临床应用中碰到的问题看，人们也开始对其未来的研究发展做出一些展望： 1. 塞来昔布因吸收缓慢和多变的首关代谢而不适宜用于急性疼痛，而帕瑞昔布的活性代谢物伐地昔布因吸收较快可用于治疗术后疼痛但却需要较大剂量【25、26】，从中可以看到吸收更快、达到理想效果所需剂量更小是治疗急性痛的COX-2抑制剂的发展方向。而且，能达到理想治疗效果所需剂量小的药物，因所需剂量偏小其半衰期也缩短，能有利于肾脏更快从其COX-2被抑制后产生的不良影响中恢复过来，更容易为病人所接受【27】 2. 越来越多的研究显示选择性的CO
20、X-2抑制将会增加心血管栓塞的风险【28】，这也给COX-2抑制剂的发展带来了新的研究问题：使用COX-2抑制剂发生心血管栓塞的病人是因为遗传因素和其他病人体内存在不同种类的COX-2，如果是，能否解释其机制？ 能否发明出新的方法来准确测定COX-2诱导的前列腺素量和COX-1诱导的前列腺素的量，以便研发对COX-2选择性更加适合的COX-2抑制剂；能否从生化、基因、药理的水平阐明为何栓塞会发生以及如何判断出病人将会出现风险。对这些问题的研究将能回答近年出现的问题：能否让COX-2抑制剂更加安全【29】。六、结语以塞来昔布为代表的特异性COX-2抑制剂面世之后，因其胃肠道毒性低、不抑制血小板聚集等优点广泛应用于关节炎的抗炎镇痛、围术期镇痛和如急性扭伤、痛经等多方面的镇痛治疗。但却无法应用于不宜口服，或需起效更快，如术后急性疼痛病人的治疗，为此非胃肠道给药的特异性COX-2抑制剂注射剂型帕瑞昔布被开发产生了，帕瑞昔布的面世也更方便和丰富了多模式超前镇痛。随着对昔布类不良反应的研究进展和临床需要的变化，更有效、副作用更少的COX-2抑制剂值得人们期待。参考文献（略）