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1、生物制品的药用辅料及质量管理,湖南尔康制药股份有限公司 王向峰 2012.6,主要内容,生物制品的种类 生物制品的药用辅料 生物制品的药用辅料的质量管理,一、生物制品种类:,1、生物制品的定义: 按照中国药典2010版三部凡例: 生物制品（Biological Products）是以微生物、 细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统 技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、 治疗和诊断。,2、生物制品分类 按生物制品的组成和性质可分为: 疫苗（Vaccines） 抗毒素及免疫血清(Antitoxin and Antisera) 血液制品（Blood Products） 细胞因子和重组D
2、NA产品（Cytokines and Recombinant DNA Products） 诊断制品(Diagnostic Reagents) 其他制品,细菌类疫苗,由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括： 减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等 灭活疫苗： 霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等 亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等 重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等,病毒类疫苗,由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而 成，包括： 减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、 OPV等 灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等 亚单位疫苗：重组乙肝
3、疫苗等 重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等,联合疫苗,由两种或两种以上疫苗抗原原液配制而成的具有 多种免疫原性的疫苗。 例如： 吸附百白破联合疫苗 麻风腮三联疫苗,抗毒素及免疫血清,由特定抗原免疫的动物血清而制备 主要产品： 白喉抗毒素 破伤风抗毒素 抗狂犬病血清等,血液制品,由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯 或由重组技术制成的血浆蛋 白组分或血细胞组分 制品 。 主要产品：人血白蛋白 人免疫球蛋白 人凝血因子,细胞因子和重组DNA产品,由健康人血细胞增值、分离、提纯或由重组技 术制成的多肽类或蛋白类制剂。 主要产品：干扰素(IFN) 白细胞介素(IL) 集落刺激因子(CSF) 红细胞生成
4、素 (EPO),诊断制品,体外诊断制品 由特定抗原、抗体或有关生物 物质制成的用于体外诊断疾病的试剂或试剂盒，如 伤寒、副伤寒等细菌的诊断菌液，沙门氏菌属诊断 血清，HBsAg诊断试剂盒等。 体内诊断制品 由抗原制成的用于体内诊断疾 病的试剂，如卡介苗纯蛋白衍生物（BCG-PPD）、 锡克试剂毒素、标记的单克隆抗体等。,其他制品,由有关生物材料或特定方法制成的，上述5类产 品以外的生物制品，如变态反应原、微生态制剂、 重组DNA产品、基因治疗产品、单克隆抗体制剂、 某些细胞治疗制剂等。,二、生物制品的药用辅料:,1、定义: 辅料（Subsidiary Materials）：生物制品在配制 过程
5、中所使用的辅助材料，是生物制品不可缺少的 重要成份。如佐剂、稳定剂、赋形剂等。由于生物 制品的生物学特性决定了其为不同于一般药品的 “特殊药品”，因此，它对辅料的选择也就更加严 格。,2、生物制品药用辅料的类别: 按照生物制品辅料使用的目的，分为: 1）疫苗培养液 2）生物制品稳定保护剂 3）免疫佐剂 4）防腐剂 5）脱毒剂与灭活剂 6）冷冻干燥保护剂 按照生物制品的辅料的性质分为: 1）无机类 2）有机类 3）生物材料,1、疫苗培养液的种类: （1）细菌性疫苗培养液，又称培养基，是根据细 菌营养类型，按照一定的培养目的而配制的细菌生 长用基质,分为天然培养基；半合成培养基;合成培 养基。 （
6、2）病毒性疫苗培养液，一般称作细胞培养液， 其成份以缓冲生理平衡盐溶液为基础，补加营氧成 分,如:必需氨基酸、维生素、生长因子、辅酶、激 素和一些微量元素、保护性解毒物质和糖类等。,疫苗培养液,细胞培养液常用的有以下几种:,（1）生理平衡盐溶液（balanced salt solutions): 维持渗透压和酸碱度( PH），提供无机离子元素和 营氧液。常用的缓冲盐平衡液有汉氏（Hanks)液、 欧氏（Earles)液和HEPES液。磷酸盐缓冲盐溶液 (PBS），PH7.4，不含NaHCO3，主要用做洗涤组织 块或细胞、稀释病毒血清等，也常用作冻干疫苗的 稀释液。去除CaCl2、MgCL2，称
7、无钙镁离子PBS。,三种缓冲生理平衡盐溶液成分/(g/L),（2）合成培养液:将已知的化学物质组配而成，适 宜于多种细胞营氧需求。已商品化。 a/199培养液：由21种氨基酸、17种维生素、7种 无机盐和其它16种成分构成。 b/Eagle培养液 c/改进的MEM培养液 d/RPMI1640培养液 e/L-15培养液 （3）天然材料培养液： a/乳白蛋白水解物 b/血清,生物制品常用稳定剂,生物制品中,常需加入作为稳定剂的辅料,以保持其生物学 特性和/免疫原性。常用的稳定剂有以下几种: 1、人白蛋白: 最常用的生物制品稳定剂。如:麻疹活疫苗 乙型脑炎活疫苗、人用狂犬病灭活疫苗等病毒性疫苗和肺炎
8、 球菌荚膜多糖等组分疫苗及干扰素等细胞因子与静注人丙种 球蛋白等血液制品，都常用其作为稳定剂。用量一般 为:0.5%1.5%。 2、糖类: 麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇等糖类常用作生 物制品稳定剂。在疫苗、细胞因子和血液制品中都常应用， 如:人血免疫球蛋白。用量一般为:肌注50g/L,静注90-110g/L,3、明胶: 乙型脑炎活疫苗、麻腮风疫苗等疫苗，都常用 其作为稳定剂。用量一般为:0.5%1.0%。但近年出现的含 明胶的活疫苗造成的过敏性反应的报道急剧上升，使明胶的 替代品开发提到议事日程。 4、全脂奶粉 5、奶油 6、尿素：用量一般为:0.4%1.0% 7、味精 8、辛酸钠：常用作人胎
9、盘血白蛋白和人血浆白蛋白的稳 定剂，特别是在白蛋白加温灭活病毒过程中,对白蛋白有非常 好的保护作用。,免疫佐剂,凡能非特异地通过物理或化学的方法与抗原结合而增强促 进、缓和或延长疫苗其特异免疫性的物质称作免疫佐剂。其 作用包括：体液免疫（HI）和细胞免疫（CMI）、加速特异 性抗体的产生、增强抗体效价和延缓抗体在体内的分解、激 发多种细胞因子的产生。目前人用免疫佐剂有以下几种: 1、铝佐剂：金属盐类（主要是铝和钙的化合物，以铝为主) 是目前世界上应用最广泛的免疫佐剂。主要有氢氧化铝 Al(OH)3、磷酸铝AlPO4等,广泛用于白喉、破伤风类毒素 (DT）及白喉、百日咳、破伤风三联疫苗(DPT）
10、；流脑疫苗、 霍乱、狂犬、乙肝、流感疫苗;b型流感嗜血杆菌多糖疫苗(Hib) 等。铝佐剂对纯化的生物制品如类毒素、组分疫苗、部分多糖 和菌体疫苗及全毒疫苗已是不可或缺的组成部分。,2、植物油佐剂：由高纯度的花生油或芝麻油或橄榄油，以 二缩甘露醇单油酸酯作乳化剂和液体疫苗乳化而成。使用这 种佐剂疫苗产生的抗体水平与矿物油佐剂相似,经急性毒性试 验和长期毒性试验证明，是安全的。无严重毒性副反应，也 不发生过敏反应。 3、改进型的Ribi型油/水乳剂：Ribi制成的一种水包油 (O/W)乳剂，原来是以少量轻矿物油乳化免疫制剂（如:卡介 菌核酸提取物)，用吐温80乳化，分散于缓冲生理氯化钠溶 液中制成
11、，用于治疗癌症。但由于矿物油在体内长期贮存， 不易吸收形成脓肿，因此改进用易代谢降解的角鲨烯或角鲨 烷替代轻矿油。 4、新的免疫佐剂（发展方向)：聚磷腈电解质（PCPP）、 微粒免免疫佐剂、黏膜佐剂（MUCADJ）、微生物衍生物、 人内源性免疫条节剂、新型脂质体(热敏脂质体和长效脂质体),生物制品常用防腐剂,生物制品中防腐剂主要是起抑菌作用，常用的防腐剂有： 1、硫柳汞：是目前国内外使用最普遍的一种生物制品防 腐剂。常用浓度为0.01%。溶于水，对革兰阳性杆菌、球菌 和革兰阴性杆菌、球菌都有很强的抑菌能力,为广谱抑菌剂。 其作用机理为重金属离子与菌体中酶蛋白的-SH（巯基)结合 使酶失去活性。
12、极低（0.01%）浓度的硫柳汞对人体毒性很 低,对疫苗抗原和血清蛋白损害很弱。很多灭活疫苗、类毒素 和一些血液制品都用作防腐剂 。 2、苯酚：为很好的杀菌剂，其作用机理是使菌体蛋白凝 固。苯酚毒性较大，对制品质量有一定影响，主要用与一些 肠道菌（如伤寒菌体疫苗和Vi多糖)疫苗的防腐。用量为 2.55.0g/L,3、氯仿: 有较强的抑菌作用，对制品质量影响较小，抗毒 素和胎盘免疫球蛋白等常用其作防腐剂。常用浓度为0.5%。 4、抗生素: 病毒性疫苗在细胞培养液中常需加入一定量抗 生素，以抑制细菌生长，防止污染。所用抗生素，原则上除 青霉素和-内酰胺类抗生素外,均可使用，但应选择对活细胞 无毒性、
13、对人体安全的使用。常用的有庆大霉素(终浓度为 50U/ml）和卡那霉素(终浓度为100U/ml）等，其质量要求应 不低于药用级。,生物制品常用灭活剂、脱毒剂,生物制品中活疫苗需要灭活，类毒素需要脱毒，常用的灭 活剂为甲醛溶液和-丙内酯，脱毒剂为甲醛溶液。 1、甲醛溶液：为毒素脱毒的首选辅料。毒素经其作用和 加温处理可以除去毒性而保留其免疫原性,称为类毒素。如: 白喉类毒素、破伤风类毒素等。甲醛溶液所用浓度低 (0.2%0.67%)、脱毒完全且能保持抗原良好的抗原性和免 疫原性。 2、-丙内酯：近年来常用的疫苗灭活剂。特别对狂犬病 疫苗和出血热疫苗的灭活方面，它在保持疫苗的免疫原性方 面优于甲醛
14、溶液。-丙内酯遇水后很快水解。水解后生成羟 基丙酸,对人体无害。,生物制品冷冻干燥保护剂,冷冻干燥是生物制品和生物技术领域科研和生产技术中 常用的方法，以保证菌、毒种和生物技术产品的生物学特性、 稳定性和生物活性，并尽可能延长有效期。冻干保护剂是一类 能防止活细胞和生物活性物质在冻干过程中受到破坏的物质。 按其作用机理分为三类: 1、渗透剂：如:甘油、糖类，能渗入细胞内，降低因冻干而 增加的渗透压，防止细胞内脱水，可保护细胞因慢冻而发生的 损害。 2、非渗透剂：如:PVP、白蛋白，能防止溶液由外向内渗入 细胞质，以保护细胞在速冻和溶解时可能发生的损伤。,3、疫苗液/细菌、病毒营养液也是冻干保护
15、剂的一大类。 营养液是可促使因冻干而受损伤的细胞复原的物质，如脱脂 乳、蛋白胨、氨基酸等，还有如蔗糖、乳糖、山梨醇、葡聚 糖、PVP等，可防止被冷冻品在冻干过程中和冻干后不致非 扬损失。还有如:维C、维E、硫脲、硫代硫酸钠等抗氧剂， 可增加生物活性物质在冻干后贮存过程中的稳定性。,常用冻干保护剂,三、生物制品药用辅料质量管理:,1、通则: 1）中华人民共和国药品管理法第十一条：生产 药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。 因此，生物制品使用的药用辅料必须符合药用要求。 2）中华人民共和国药典2010版三部凡例第十四条： 制剂使用的辅料和生产中所用的原材料，其质量应符合本版 药典（二部和三部)
16、的规定。本版药典未收载者，必须制定符 合产品生产饿质量控制要求的标准。辅料须经国务院药品监 督管理部门批准。 因此，生物制品使用的药用辅料必须经国务院药品监督管 理部门批准。,3）、药品生产质量管理规范（2010年修订） （卫生部令第79号）第一百零二条：药品生产所用的原辅料、 与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上 直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符 合国家相关的进口管理规定。 第一百零四条 物料供应商的确定及变更应当进行质量评 估，并经质量管理部门批准后方可采购。 第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期 或复验期内的原辅料方可使用。,2、质
17、量管理实际操作: 1）辅料执行标准：中国药典2010版二部和其它有效 标准。 2）严格按照GMP要求，对辅料的采购执行规范操作。 3）生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯 化或灭活处理等，产品的后续纯化工艺应保证可有效去除制 品中的有机溶剂或其他物质，去除工艺应经验证。生产过程 中有机溶剂的使用及残留限值的规定应严格按照现行版中 国药典二部“残留溶剂测定法”（附录P）的相关要求 执行。 4）应尽可能避免在中间品和成品中添加防腐剂，尤其是 含汞类的防腐剂。,5）注射用冻干制剂中不得添加任何防腐剂；单剂量注射 液应尽可能避免添加防腐剂；静脉注射液不得添加任何防腐 剂。 6）对于多人份制剂
18、，根据使用时可能发生的污染与开盖 后推荐的最长使用时间来判断是否使用防腐剂；如需使用， 应证明防腐剂不会影响疫苗的安全性与效力。 7）成品中含防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围 内采用最小加量，且应设定限量控制。 8）应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全 性风险相对较低的抗生素品种，且产品的后续纯化工艺应保 证可有效去除制品中的抗生素；如后续工艺不能有效去除， 则不得添加。病毒性疫苗生产中仅允许在细胞制备、细胞增 殖过程中使用抗生素。,9）严禁使用青霉素或其他-内酰胺类抗生素。 10）不得使用抗生素作为防腐剂。 11）使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并 规定残留量限值
19、。 12）使用抗生素的品种，必须在药品说明书中增订相关内 容，并注明对该抗生素有过敏史者不得使用。增订内容的说 明书应向省级食品药品监管部门备案 13）严格按照制品的要求，对使用辅料的质量标准严格控 制，特别是有无菌、热原或细菌内毒素要求的。,14）对辅料安全性方面的质控要求要更为严格，即使是 药用标准的辅料，生产企业还应根据制品的特性、使用的工 艺阶段以及用途增加相应内控检定项目，并制定严格检测标 准。必要的话，在使用前，还应采取适宜的方法对辅料进行 处理，符合要求后方可使用。 15）生物制品成分复杂，在生产过程中均需要使用多种 原材料。辅料的配方也比较复杂，在使用时应避免这些成分 之间或对
20、有效成分产生相互作用，并避免对有效成分的检测 造成干扰。,16）在辅料管理和使用中，应全面掌握生物制品辅料的 特性。生产企业在选择辅料时，仅注重其一般理化特性和生 物学方面的指标是远远不够的，还应对其他特性进行全面了 解。一是原辅料的稳定性和贮藏条件。二是配伍相容性。比 如明胶稳定剂可与醛和醛糖、阴离子和阳离子聚合物、电解 质、金属离子、增塑剂、防腐剂、表面活性剂等物质发生反 应。原辅材料之间一旦发生相互作用，可能导致其质量的改 变，将会直接影响制品的安全性。三是使用安全性。生产企 业应通过研究制定原辅材料的限定标准，以确保使用者的安 全。限定标准的制定可根据动物安全试验(LD50剂量)，也可 以相关不良反应的报道以及国内外相关技术法规信息等作为 参考依据。 17）由于生物制品剂型主要为注射剂，生产企业还应根 据辅料的使用情况增订相应的检测项目，确定检测指标，以 进一步确保使用的安全性。,谢谢各位,联系方式: 邮箱： 手机: 13549655338,