中药注射剂的质量问题及解决途径.pdf

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1、中药注射剂的质量问题及解决途径 沉淀、疼痛、溶血、过敏反应、附加剂、酸碱度等是当前影响中药注射剂质 量的几个实际问题。 本章就上述几个问题产生的原因及解决方法和注意事项等进 行讨论。 (一)疼痛问题 中药注射剂皮下、肌肉注射或静脉注射时，常常发生局部疼痛、红肿、硬结 等。 1.致痛因素 除注射部位、注射方法或注射针头引起的疼痛(属机械剌激 )外，化学剌激即 中药注射剂药液本身所造成的疼痛，是致痛的主要因素。 中药注射剂致痛因素可 能有以下几个方面。 (1)杂质的存在杂质包括鞣质、蛋白质、树胶、叶绿素和淀粉等。鞣质的存 在是引起疼痛的主要原因。 当含有鞣质的药液被注入肌肉后，鞣质与组织中的蛋 白

2、质结合成不溶性的鞣酸蛋白。 鞣酸蛋白难于被吸收， 因此，造成注射部位疼痛、 红肿及硬结等现象发生。含鞣质量越多，疼痛越厉害。只有将鞣质除净，疼痛才 能减轻或消失。此外，药液中含有蛋白质，也会对肌体有刺激性，而引起疼痛。 这是由于机体组织对蛋白质等杂质吸收困难的缘故。在检查澄明度时， 往往因为 这部分杂质以肉眼所不能观察到的细小微粒长时间混悬于药掖中，造成澄明度虽 然合格，但仍能引起疼痛的出现。 （2）有效成分产生的刺激性一部分中药注射剂含有皂苷、蒽醌、蒽酚、酚 类、有机酸等成分， 对机体组织有一定的刺激性。皂苷是由于能降低表面张力而 引起刺激性的。 且这些化学成分注入机体后，由于对组织有较强的

3、剌激作用，而 引起局部疼痛、红肿及硬结现象。有资料报道，黄芩苷注射给药时，也有较大的 剌激性，这些成分浓度越高，剌激性越大。 （3）注射药液不等渗高渗溶液 (高于等渗浓度3 倍以上 )或低渗溶液注入机 体后，均能产生局部组织的剌激而引起疼痛。水蒸气蒸馏法配制的注射剂，一般 是低渗液，注入肌肉后有疼痛感觉，用氧化钠调成等渗溶液后(在 100mL 药液中 加入 0.9g 的氯化纳 )则疼痛大大减少。如麝香注射剂在未调渗透压前其溶液为低 渗透液，注射时疼痛，调成等渗溶液时，疼痛则大大减轻。如水提醇沉法配制的 多成分中药注射剂，在高浓度情况下(一般是每 mL 相当 2 克以上生药 )则可引起 疼痛，当

4、浓度降低后，疼痛则减轻。 （4）pH 值不适宜中药注射剂 pH 值大于 8.0 小于 5.0，均可产生不同程度 的疼痛。因为，药液偏酸或偏碱，都对局部组织产生剌激。大多数中药提取液都 偏酸性 (pH 值在 15 之间)，在配制中若不调节pH 值，经过灭菌后， pH 值又下 降，从而酸性更强，刺激性就更大了。 2.测定疼痛程度的方法测定中药注射剂引起疼痛的程度，对于预知人体注 射药物能否引起疼痛、 红肿等具有一定作用。 实际工作中， 可采用小鼠后跖皮内 注射法。其操作方法如下： 取 1820g健康小白鼠 (雌雄均可 )， 每 10 只为 1 组， 分药物组与对照组两姐。 每鼠自一侧后跖皮内注射0

5、.03mL 药液，注射后立即放入鼠笼中，并立即观察2 min 内的舐足、提足和踢足反应，并作统计。统计时，舐足以每一次计2 分，提 足或踢足一次相当舐足50 次。每鼠各反应计分之和即为该鼠的反应得分，将组 内各鼠反应得分相加，再除以小鼠数，即得小鼠对该药致痛反应的平均得分。 对照组注射等渗氯化钠溶液，给药方法、统计方法与给药组一样。 测定时，应在室温2530下进行， 以消除不同的室温， 小鼠对痛反应的差 异。有人做过小白鼠痛反应与人痛反应比较，在小白鼠痛反应平均得分为60 分 以下时，人痛反应可以忍受。在小鼠痛反应平均得分超过60 分以上时，人痛反 应达到不可忍受的程度。 家兔股四头肌测得的刺

6、激性反应强度与小鼠后跖皮内注射法测定的痛反应 强度，并非都呈平行关系。 因此，用中药注射剂对家兔股四头肌的剌激度来估计 其疼痛程度，是不合适的，不能用此剌激试验代替疼痛试验。 3.减轻疼痛的措施 针对致痛因素，可采用以下措施来达到减少疼痛的目的。 （1）除鞣质 热处理冷静置法： 在有效成分不被破坏的前提下，通过加温处理， 破坏鞣 质的胶体溶液， 使鞣质聚集。 然后放入冰箱或冷库中静置一段时间，使鞣质全部 沉淀。 石灰乳法： 在有效成分不与钙离子反应生成沉淀的条件下，则可在提取液 中加入适量的石灰乳， 使鞣质与钙离子生成络合物而沉淀， 达到除尽鞣质的目的。 明胶沉淀法：在提取液中加入适量的2%5

7、%浓度的明胶溶液，利用鞣质 与蛋白质结合沉淀的特性，使鞣质完全沉淀，然后再用乙醇除去过量的明胶。 碱性醇沉淀法： 利用鞣质可与碱形成盐， 在高浓度乙醇中难溶解而析出来 之理，可在提取液中先加乙醇，使含醇量达80%以上，再用 6mo1/L 氢氧化纳调 节 pH 值 8.0 或 8.0 以上，则鞣质可形成盐类析出。有效成分在碱性条件下易分 解破坏的中药注射剂不适合此法。 酸性沉淀法： 鞣质呈酸性， 在酸性条件下(pH 值 23) 不溶于水而产生沉 淀，故可在提取液中加入盐酸调pH 值在 23之间，使鞣质沉淀，然后再加入活 性炭吸附而除去鞣质。 聚酰胺法： 鞣质分子中的羟基能够与聚酰胺形成氢键而被吸

8、附。故在有效 成分与聚酰胺吸附力弱时，可将提取液通过聚酰胺柱，以除去鞣质。 透析法：在有效成分的分子量比鞣质小的情况下，可采用透析法除鞣质。 超滤法：一般有效成分分子量较小， 而鞣质分子最较大， 可借鞣质与有效 成分分子量差异，用超滤法将鞣质除去。 除上述这几种方法外，还有氨水法、乙酸乙酯法、醋酸铅沉淀法、离子交换 法等。 （2）除蛋白质法 乙醇沉淀法：在含有蛋白质等杂质的提取液中加入乙醇，使含量达 70%75%以上，则乙醇能够破坏蛋白质形式的水化层，使蛋白质分子间相互粘 连，形成较大的蛋白质团，发生变性而沉淀。 热处理冷静置法： 蛋白质在加热条件下， 会变性凝固， 故可利用此原理除 蛋白质。

9、方法同除鞣质。 等电点法：蛋白质在等电点时，其溶解度最小而析出，故可调节适当的 pH 值，使提取液中的蛋白质处于等电点而析出。 实际工作中，除鞣质和蛋白质等杂质的方法很多，但效果可靠的较少， 并且， 同一种方法在这种中药注射剂中的效果好，而在另一种中的效果差。 其原因，可 能与所含杂质的化学成分不同有关系。因此，在配制中药注射剂中， 具体事物应 具体分析，不能生搬硬套，可选择几种方法配合使用。同时，在除杂质过程中可 进行鞣质、蛋白质的定性检查以观察杂质是否除净。 （3）除淀粉、粘液质、树胶多糖等方法中药原料含有大量淀粉，如采用水 煎提取有放成分，可选用高浓度乙醇(高于 70%以上)将糊化的淀粉

10、除去；或采用 冷浸或醇提取有效成分，然后用水沉淀的方法除净淀粉。 除去粘液质和树胶的方法， 是利用它们不溶于乙醇的性质， 使它们沉淀出来。 或利用其分子中含有羟基， 加入石灰水或碱式醋酸铅， 将它们沉淀而除去。 多糖 可采用吸附剂，如滑石粉、活性炭、纸浆等吸附而除去。 （4）除色素类法色素有二类，一类是水溶性色素(花色苷类 )，一类是脂溶 性色素 (叶绿索、叶黄素 )。水溶性色素含羟基多，故可用加沉淀剂如醋酸铅、石 灰乳等除去。脂溶性色素可采用有机溶媒脱色方法。 （5）除树脂虽然树脂不溶于水，但在提取过程中因各种原因，提取物中 常常含有少量的树脂。 除树脂方法， 可将乙醇提取液浓缩后加水沉淀，

11、利用树脂 溶于醇不溶于水的性质，除去树脂。也可以将乙醇提取液调节pH 值至 8.0，除 去树脂。也可以采用加沉淀剂，如石灰乳、醋酸铅等沉淀树脂。或加吸附剂，如 硅胶、活性炭等方法吸附树脂。 （6）适当控制投药量在确保疗效的前提下，尽最避免投入能引起过分剌 激和疼痛的原料或减少其投药量。如配制人参注射剂时， 因人参含有皂苷易引起 疼痛剌激，故在组方设计时，一般将含最控制在每mL 含人参生药 0.2 g左右。 （7）调整适宜的 pH 值在调整 pH 值以减轻疼痛时，要考虑到所调pH 值 对药物稳定性的影响。若有效成分稳定的pH 值是偏酸成偏碱性时，则不能为了 减轻疼痛而调至中性。因为调至中性时，可

12、引起部分有放成分沉淀，降低疗效。 如含有盐酸普鲁卡因的消痔液，其pH 值调至 7 时，则会有部分普鲁卡因析出， 反而影响止痛效果。 （8）调节注射剂为等渗溶液通过调节中药注射剂为等渗溶液，可以减轻 注射时的疼痛。调节的方法，参照其他章节渗透压问题的有关部分。 造成疼痛的原因是很多的， 因此要想通过单一措施来消除疼痛，往往是不可 能的，除了上述所列几种措施外，加必要的止痛剂等，也是常用的方法。 （二）过敏反应 过敏反应是一种变态反应， 可强烈的表现于机体的各个系统，产生血管神经 性水肿、红斑、皮疹等；严重者胸闷气急、血压下降，甚至休克或死亡。 1.过敏试验方法 见本章第六节。 2.中药注射剂常见

13、过敏反应 皮疹、发热、全身搔痒、过敏性休克、面色苍白、四肢冰冷、意识不清、脉 搏细弱、心音低沉等。 过敏反应通常不发生于首次用药， 有些人似乎在第一次用药后即发生过敏反 应，其实可能在过去不自知的情况下己用过该药。妇女在哺乳期用药也可能引起 乳儿致敏。 药物过敏发生之后， 患者对它的敏感性可能持续很久，甚至终生不消 失。以后若再用该药，即可再次引起过敏反应。一般说来，应用致敏药物次数越 多，发生过敏反应的可能性越大，病情越严重，治疗越困难，愈后越差。 3. 过敏反应产生的原因 有些中药含有完全抗原或半抗原等抗原性物质，它们在与别的药物相互作用 后，或在他们的代谢过程中， 也可产生抗原性物质，

14、这些抗原物质与机体作用后， 能引起过敏反应。 如某些以花粉为原料的药物、 某些含蛋白质、 生物大分子物质 的药物，就有可能发生过敏。 据报道，银杏中所含的银杏酚酸是产生过敏反应的 主要成分。 4.预防过敏的措施 中药注射剂过敏反应的预防主要根据其具体原因有针对性地加以解决。首先 找到致敏成分，然后通过各种精制方法在保证有效成分不受损失的情况下予以除 去，若不能除去则不能制备注射剂。 如银杏中主要有效成分为银杏黄酮和银杏内 醋，而银杏酚酸为致敏成分，要求银杏半成品中含量不高于5g/g 。制备注射剂 时，可采用不同措施如改变溶剂系统，双重吸附工艺等以除去。 有些化学成分既 是有效成分， 在注射给药

15、时也是致敏成分，如小檗碱， 此类药物不能制成中药注 射剂，应改为其他途径给药，若为复方，可考虑更换其他中药。有些中药注射剂 致敏成分难以确认， 有些中药注射剂过敏反应与原料产地、采收季节、 制备工艺 有关，过敏成分的控制比较困难， 可考虑在质量标准中增加过敏试验项目，每批 原料和成品都进行过敏试验检查，以保证中药注射剂的用药安全。 （三）溶血有 有些中药性射剂， 由于含有皂苷或由于物理、 化学与生物等方面的原因， 在 注入血液后可产生溶血作用。 也有些注射剂中含有少量鞣质等杂质，注入后会引 起局部胀痛， 注入血液可产生细胞凝聚， 引起血液循环机能障碍等不良反应。因 此，尤其是供静脉注射用的中药

16、注射剂，应当作溶血试验。 其中皂苷的存在是引 起溶血的主要因素之一，且较多见。 1.溶血的原理 少量皂苷对机体影响不大， 因为在体内具有一定的清除游离血红蛋白的保护 机能。药液中所含的皂苷只有达到一定的浓度时，才能发生溶血。 大量的皂苷进 入血液内， 改变了细胞膜的通透性， 降低了膜表面张力， 形成了一种皂苷与类脂 的复合物，从而改变了细胞膜的结构状态，使红细胞大最破裂，产生溶血现象。 用家兔作体内溶血试验表明， 产生溶血时皂苷的最低浓度20g/mL ，比体外试管 试验的最低浓度约大1 倍。因此在使用含有皂苷的原料如人参、三七、甘草等时 应慎重。 除了皂苷外，药液的渗透压、酸碱性、附加剂等也是

17、产生溶血的因素。溶血 检查法，目前采用体外溶血试验来检查。详见本章第六节。 结果判断： (1)一般中药注射剂0.3mL，在 2h 内不产生溶血作用者，认为可供注射用。 (2)如有红细胞凝聚的现象，可按下法进一步判定，即凝聚物在试管振摇后 又能均匀分散， 或将凝聚物放在载玻片上， 在盖玻片边缘滴加2 滴生理盐水， 在 显微镜下观察， 凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，其制品可供临床使用。 若凝聚 物不被摇散或在玻片上不被冲散者为凝聚，其制品不宜供临床使用。 2.防止溶血的措施 目前，防止中药注射剂溶血现象的措施主要有3 种方法： （1）除去溶血物质针对能产生溶血的皂苷的理化特性，在制备工艺中， 采取

18、措施除去皂苷，便可制成不溶血的注射剂。 （2）加抗溶血剂常用抗溶血的物质有果糖、葡萄糖、氨基安息香酸类衍 生物。 它们具有降低红细胞膜界面的活化能的作用，因而具有较好的抗溶血作用。 （3）其他方法若皂苷是作为中药注射剂的有效成分时，为了防止溶血的 产生，可涌过降低药物的浓度， 使皂苷浓度低于 “临界溶血浓度” 的方法。同时， 在临床使用时要慎重。 （四）粒子污染 中药注射剂含有中药原材料本身以外的杂质叫粒子污染。如碎玻璃、金属屑、 细菌、真菌、真菌孢子、炭黑、白粉、结晶体、氧化锌、粘土、活性炭粒、滑石 粉粒、纸屑、纤维丝、棉丝、硅藻土粉粒、橡皮屑、橡皮成分或污染物等。这些 粒子来源于操作环境、

19、 操作过程、操作人、工具、器具和溶液等， 且由能被滤除。 粒子对人体的危害性越来越多的被人们所重视。家兔、狗等动物注入含粒子 液体后，可引起肉芽肿。含有橡皮屑、棉花纤维、毛发及碳酸钙的药液静注于家 兔，可引起肛门体温改变。 对一些病例尸体解剖检查， 发现肺泡变厚伴有间质纤 维性改变，被认为是静注含纤维丝等粒子物输掖所造成的。有人认为粒子输入体 内可产生下列效应：生物惰性、剌激发炎反应、剌激成肿块、剌激抗原性反应、 微血管阻塞引起坏死或损伤，以及重复注入相同杂质可产生过敏反应等。 检查药液中的粒子物质有显微计数器法、光阻法、薄膜过滤法、 散射光下视 力检查等。 (详见中国药典 95年版和 98年

20、增补本 ) 严格按照 GMP 要求，在规定的净化级别条件下生产操作，可防止粒子污染。 防止粒子污染，通常采用层流式高效空气过滤器， 局部层流罩等，其设备优点有： 能供应没有错乱状态的超净空气；层流空气具有自行除尘的能力；可避免 不同药物粉尘的交叉污染；不需要常用的水喷淋和空气闭锁。 （五）沉淀问题 中药注射剂由于原料的化学成分十分复杂，若处理不当，常造成成品产生浑 浊沉淀。有的在灭菌后立即产生， 有的经放置几天或数月后产生。有沉淀的中药 注射剂不可作注射使用，更不能静脉给药，否则易造成对病人的危害。 1.产生沉淀的原因 中药注射剂产生浑浊、 沉淀等的原因主要有两方面，一是杂质未除净， 二是 有

21、效成分析出。 （1）杂质的存在未除净的杂质，既是引起注射剂澄明度不合格，产生浑 浊、沉淀的因素，也是产生疼痛、红肿、硬结的主要物质。中药中的一些高分子 化合物，如鞣质、树胶、果胶、淀粉、蛋白质、粘液质、树脂和色素等，通常被 视为“杂质”。它们是中药注射剂产生浑浊、沉淀的主要原因。鞣质依据其化学 成分，可分为水解鞣质与缩合鞣质两类，中药中含有的鞣质，多属于后一种。缩 合鞣质的分子结构比较复杂，大多是儿茶精类衍生物。儿茶精类衍生物是结晶 体，分子比较小，能溶于水。但是，在水溶液中加热或较长时间放置后，往往氧 化缩合生成没有结晶形状的高分子化合物，在水中的溶解度变小了，呈浑浊的 胶体溶液， 甚至不溶

22、于水而析出。 鞣质因其有多羟基结构， 不仅本身可缩合形成 沉淀，而且还能与中药中的许多有效成分结合形成沉淀。目前一般认为， 鞣质是 引起中药注射剂发生混浊、沉淀及注射后引起局部疼痛、红肿等的主要因素。 除了鞣质外，蛋白质、粘液质、色素、淀粉、树脂、树胶、果胶、多糖等高 分子化合物，也是造成沉淀的重要原因。这些化合物，一般被视为无效成分，在 配制中药注射剂的提取精制过程中，作为杂质而被除去。但往往因为技术问题 等种种客观原因， 仍有一部分未能除尽而溶于溶媒中，贮存时间稍长甚至在短时 间内即可形成沉淀。 其原因可能是： 它们与有效成分之间往往存在一些共溶或 助溶现象。它们的微粒上有时带有同性电荷互

23、相排斥，而在一定的时间内不沉 淀出来。它们的分子结构中， 具有许多亲水性基因， 在水溶液中形成水化层而 不沉淀，但在长时间放置后， 会慢慢析出成为沉淀物， 例如树脂中的树脂烃类为 非极性物质，在水溶液中易析出沉淀。而树脂酸类，因具有极性基因，在水中微 溶，不易很快沉淀，在灭菌或贮存中逐渐析出来，产生浑浊和沉淀。淀粉是一种 碳水化合物，它不溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶媒，也不溶于冷水。在水加热 50左右，淀粉开始膨胀， 60开始糊化， 60以上完全糊化，成为具有粘性的 半透明凝胶或胶状液体， 过滤亦很难完全将其除净。 粘液质和树胶在水中形成粘 稠状的胶态液体，过滤亦很难将其除干净。 （2）有效成

24、分的不稳定中药注射剂有效成分的不稳定，发生氧化、 水解、 聚合等化学变化， 往往析出形成浑浊或沉淀。 有的是不发生结构变化而析出，有 的是经氧化还原成水解形成新的化合物而析出，有的是与其他有效或无效成分 结合而析出。水温度、酸喊度、空气、氧、光线、微最重金属和安瓿玻璃质量等 常常是引起有效成分不稳定的因素。 有效成分的氧化还原作用是中药注射剂不稳定的重要原因。很多有效成分如 生物碱类、 酚类等易发生氧化还原反应。氧化作用常受到各种因素的影响，如光 线、温度、酸碱度、重金属离子等。 有效成分的水解反应，苷类、生物碱、酯类、酰氨类等都可发生水解反应。 水解常常受到温度、酸碱度的影响。 有效成分本身

25、可因灭菌温度、贮存温度与时间、pH 变化等发生氧化、分解 等化学反应，生成不溶性物质而自水中析出。如含有醛基、酚羟基、醇基、共轭 双健体系等有效成分， 易产生氧化反应； 含有邻苯二酸结构的化学成分还会产生 自动氧化作用。 在多成分中药注射剂及复方中药注射剂中，几种或几十种有效成 分之间，常因上述因素的影响， 发生极为复杂的化学反应， 如缩合、聚合等反应， 生成高分子化合物，不溶于水而析出来。例如麻黄提取液(含有效成分为麻黄生 物碱)与黄芩苷水溶液混合后，立即生成大量的棕褐色沉淀。在中药注射剂中的 杂质未除尽的情况下， 有放成分与杂质之间亦能发生上述各种化学反应，生成不 溶性物而沉淀。 物理性变

26、化主要是由酸碱度的改变所引起的。我们常常因为没有完全了解中 药中有效成分的性质，未能将药液的pH 调节在适宜的范围，当药液经过灭菌或 贮存后，因 pH 发生改变致使有效成分变化而沉淀，或因溶解度降低而析出来。 有时，我们虽然按照规定的pH 值去调节，但经过灭菌或贮存后， 由于各种原因， pH 值亦可发生变化。 当变化后的 pH 值不在有效成分稳定的pH 值范围内， 则有 效成分亦会变质或溶解度降低而沉淀。如生物碱在酸性或中性溶液中比较稳定， 当 pH 值太高，则生物碱就非常易游离出米；分子结构上含有羟基，酚羟基的化 合物，当 pH 值过低时，则在水中溶解度相应减少而易析出；含苷类化合物pH 值

27、过高或过低，均易使苷类在水中的溶解度减少而析出。 有效成分之间、 有效成分与杂质之间的化学性变化，则更为复杂。 有些中药 注射剂虽然其 pH 值已调节在有效成分稳定的pH 值范围内，但灭菌温度与时间、 贮存条件、安瓿中的空气、安瓿玻璃质最等因素，均能引起pH 值发生变化。当 这种变化超过有放成分稳定的pH 值范围，则有效成分便会析出，成为沉淀物。 （3）金属离子的影响中药注射剂中常含有微量的金属离子如钾、钠、钙、镁、 铁、铝、汞、铜等。由于上述金属离子的存在，可与一些有效成分或无效成分起 化学反应， 生成不溶于水的络合物。 或者这些重金属离子的存在，促进某些化学 成分氧化分解， 生成新的化合物

28、沉淀下来。 如黄酮苷类化合物与铝盐、 铅盐等化 合物生成有色的整合物沉淀下来，反应式如下： 中药注射剂中常见的金属离子有以下几种来源： 从生产设备、机器、器具、金属工具等带入金属离子。制备中药注射剂， 从提取有效成分、精制、过滤、浓缩等一系列工艺过程，可能会带入各种金属离 子。 从生产过程中使用各种试剂、附加剂带入金属离子。 如工业用的乙醇、 附 加剂含有醋酸铅、碱式醋酸铅、酸碱调节剂氢氧化钠等。 从水煎煮所用的自来水中带入。自来水中含有一些无机离子， 用自来水煎 煮中药提取有效成分时，必然会带入大量的金属离子。 从中药原料中带入。中药原料中常含有大量的金属离子， 它们大多与草酸、 琥珀酸、酒

29、石酸、柠檬酸等结合成盐存在于植物体内，不论用何种方法提取有效 成分时，都可能把这些金属离子带入到提取液中。 （4）其他原因除了上述原因可造成中药注射剂浑浊与沉淀外，还可能有 温度过高或过低、药被浓度过高等造成中药注射剂的澄明度不合格。 温度过高可将中药注射剂内未除净的一些高分子化合物破坏，使之胶体状态 变成凝聚状态。 当温度下降后， 便因其动力稳定性降低而沉淀下来。温度过低也 可使某些化学成分溶解度降低而析出沉淀。 中药注射剂的浓度过高， 其有放成分与杂质的含量过高， 虽然药液可处于暂 时稳定状态，但当灭菌或存放过程中，由于条件变化，会逐渐产生浑浊或沉淀。 2. 防止沉淀的措施 为了防止沉淀现

30、象的发生，常针对造成沉淀的原因采取下列措施。 (1)除尽杂质除尽杂质的方法，可参见本节疼痛问题以下的有关内容。 (2)严格控制灭菌的温度与时间由于氧化反应与温度、受热时间成正比， 因此不论在热处理或是在灭菌中，都应该严格选挥最合适的灭菌时间与温度，尽 量避免高温与长时间加热。在热处理的工序中，由于加热后仍需将药液过滤， 故有时不重视热处理的时间与温度，这是不妥当的。 因为热处理的时间与温度控 制不当，必定会使有效成分发生反应而沉淀。虽然能将沉淀物过滤除去， 但沉淀 物中除含有杂质外， 还含有有效成分， 加热时间过长或温度过高则影响药液中的 有效成分含量。一般来说，热处理的温度与时间应与灭菌的要

31、求相一致。 (3)严格控制贮存的条件中药注射剂应贮存于低温、阴暗处较为适宜。pH 值在 49 之间比较合适。 (4) 添加抗氧剂或充填惰性气体抗氧剂具有较强的还原作用，能够比有效 成分先氧化，从而保护了有效成分，使之避免氧化。药液的pH 值在 7 以下，宜 选择酸性抗氧剂如亚硫酸氢钠；pH 值在 7 以上，则宜选择碱性抗氧剂如亚硫酸 钠。为了防止药液含有微量的重金属离子催化有效成分的氧化反应，还可以加入 金属络合剂， 如依地酸二钠或依地酸钙钠。 药液中的氧气及安瓿空间部分空气中 的氧气，是有效成分发生氧化反应的重要因素。因此可在易氧化的药液中以及安 瓿中通入惰性气体， 以将其中的空气驱除， 避

32、免药液中以及安瓿空间部分空气中 的氧时有效成分的作用。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。 (5) 调节适宜的 pH 值中药注射剂调节pH 值的范围，取决于其有效成分 的化学性质。如有效成分是生物碱的单体中药注射剂，调节pH 值 45 之间比较 合适；有效成分是苷类、有机酸的，调pH 值至 8 比较合适；多成分中药注射剂 (包括中药复方注射剂 )，其 pH 值为 77.5之间比较合适。 调节中药注射剂 pH 值时，既要考虑到药液的稳定性， 又要考虑到灭菌对pH 值的影响。近来发现，不论是肌肉注射、穴位注射或静脉注射的药液，经过灭菌 后，pH 值都会发生变化，大多数下降，少数升高。如两面针注射剂经灭

33、菌后， pH 值明显升高，药液偏碱性，使生物碱析出；了哥王注射剂灭菌后，pH 值下降 为偏酸性，使部分黄酮析出。从下表看出中药注射剂灭菌前后pH 值的变化。 表 71 中药注射剂灭菌前后pH 值变化 名称组成配制方法 提取液 pH 值 调节 pH 值 灭菌后 pH 值 当归注射液当归渗漉法4 7 5.4 蓝青注射液 板蓝根、毛冬青、鱼 腥草、黄芩 水提醇沉法6.5 7 6.2 黄芪注射液黄芪水提醇沉法4 7 5.4 山栀注射液山栀子渗漉法4.5 7 5.6 虎星注射液 虎杖、鱼腥草、板蓝 根、大青叶 水提醇沉法5 7 5.6 茯苓注射液茯苓水提醇沉法5 7 5.4 补升注射液 黄芪、党参、白术

34、、 山药 水提醇沉法4 7 5 柴胡注射液柴胡水蒸汽蒸馏法6 7 5.8 党参注射液党参水提醇沉法5 7 5 鱼腥草注射液鱼腥草水蒸汽蒸馏法7 6.7 生脉注射液红参、麦冬、五味子水提醇沉法 +浸渍法4 7 5.4 抗菌清注射液黄柏、败酱草水提醇沉法4 7 5.8 牛参注射液牛参水提醇沉法3 7 5.4 葛根注射液葛根水提醇沉法5 7 5.4 茵陈注射液茵陈渗漉法4 7 5.2 安宫注射液 麝香、牛黄、珍珠、 黄芩、黄连等 混合提取法7 5.6 黄茵子注射液黄芪、茵陈、山栀子渗漉法 +水提醇沉法5 7 5.8 芦荟注射液芦荟醇提水沉法4 7 6 黄檀注射液颠黔黄檀水提醇沉法5 7 5.6 藤黄

35、檀注射液藤黄檀水提醇沉法5 7 6.2 野木瓜注射液野木瓜水提醇沉法4 7 5.4 麝香注射液麝香水蒸汽蒸馏法6.5 7 7 甘草注射液甘草水提醇沉法4 7 6.2 苦参注射液苦参水提醇沉法4 7 5.6 附子注射液熟附子水提醇沉法2.5 7 6 五味子注射液五味子水提醇沉法1 7 6.7 麝香二号注射液麝香残渣水提醇沉法6.5 7 6.7 白术注射液白术水提醇沉法6 7 5 佩兰注射液佩兰水提醇沉法3 7 6.4 川红注射液川芎、红花、元胡水提醇沉法3.5 7 6.8 丹参注射液丹参水提醇沉法4.5 7 5.8 茵栀黄注射液茵陈、山栀子、黄芩水提醇沉法4.5 7 6.3 桃仁注射液桃仁水提醇

36、沉法4 7 6 瓜蒌注射液瓜蒌水提醇沉法5 7 6.2 丹降注射液丹参、降香 水提醇沉法+水蒸汽 蒸馏法 7 5.2 牛黄注射液牛黄（人工合成）醇沉水沉法7 7 上表列出的注射剂，其pH 值在灭菌后均呈不同程度的下降。因此，在调节 注射剂 pH 值时应当考虑到这种情况， 凡 pH 值灭菌后下降者， 可适当调高一点； 凡 pH 值灭菌后升高者，可适当的调低一点。 (6)加助溶剂或增溶剂为了防止产生沉淀，提高药液的澄明度，可加入助 溶剂或增溶剂。操作中，先将提取液加热至5060后，加入增溶剂吐温80， 边加边搅拌，可促进吐温80 的增溶作用。 (7)除去金属离子针对中药注射剂污染金属离子的途径，一

37、般可采用离子 交换树脂、 聚酰胺、活性炭等除去金属离子。 也可以用透析法或通过加金属络合 剂等措施，除去金属离子。 (8)高倍药液低温放置将中药注射剂的高倍药液(一般 25 倍)， 灌封于大输 液瓶中，按规定的温度与时间进行灭菌，然后在低温下放置一段时间。经观察， 没有产生浑浊或沉淀的药液， 即可以配液， 若产生浑浊或沉淀， 则可继续采取措 施，除净沉淀物。 在实际工作中，所采取除净沉淀物的各种措施， 都有可能损失部分有效成分。 因此，不能单纯追求药液的澄明度而不考虑疗放。 （六）附加剂问题 中药注射剂除主药外，常常添加一些辅助药物，以增加其稳定性、有效性， 或喊轻疼痛， 增加溶解度等。 这类

38、附加的药物称之为附加剂。在选择和使用附加 剂时，应注意以下几个原则；在应用的有效浓度内，应对机体无毒及副作用。 与有效成分无配伍禁忌， 不影响其疗效及含量的测定。供静脉使用， 原则上 不应加附加剂。 应以适当的形式注明附加剂名称及含量，以供医师用药时作参 考。 附加剂其用途不同， 可分为助溶剂、 增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、 延效剂、酸碱度调整剂、渗透压调整剂等。 （七）酸碱度问题 中药注射剂的酸碱度， 直接影响到它的质量和药效。 保持药液适当的pH 值， 不但保持了有效成分的稳定性，同时又能改善药液的澄明度与质量。 1.调节酸碱度的目的 中药注射剂调节适宜的酸碱度，具有以下几个目的；

39、 (1)提高药物的疗效中药的各种有效成分最大溶解度的pH 值是不一致的。 将药液调节适宜的酸碱度， 既可以使有效成分溶解度增大， 又可以增加其稳定性， 防止在灭菌成长期贮存中沉淀下来。如地龙的有效成分是氨基酸和多肤类，各种 氨基酸有自己的最适宜的pH 值。生物碱为有效成分的注射剂，酸碱度一般应调 至中性或酸性。某些苷类为有效成分的注射剂，其酸碱度应调至中性或偏碱性。 药液的 pH 值对有效成分氧化有很大影响，调节适宜的pH 值可以延缓药物氧化 速度。 (2)保证药物质量、用药安全中药注射剂的酸碱度不适宜或变化，可使有 效成分析出产生浑浊或沉淀， 影响了药物的疗效， 又影响了质量。 当中药注射剂

40、 大剂量静脉输注体内时， 如果该药液酸碱度调节不适宜， 或过于偏酸或过于偏碱， 就会直接给病人带来不良的后果。这是因为人体血液内pH 值的突变，能够破坏 血液的恒定性，造成酸中毒或碱中毒，严重时会引起死亡。但是，血液本身具有 缓冲能力，当将适当的酸性或碱性药物缓缓注入血液时，只要不超过血液的缓冲 极限，血液就能自行地调节其酸碱度。因此，一般一次注射剂量在数mL 之内， 不论是肌注或是静注，其pH 值在 58之间，是不会有大问题的。 2. 调节酸碱度的原则 (1)根据血液酸碱度的生理情况，原则上药液的pH 值应该与血液的 pH 值相 一致，特别是大剂量静脉给药更应如此。 (2)除了考虑机体对药液的酸碱度要求之外，还应考虑药液有效成分稳定的 pH 值范围， pH 值对有效成分溶解度的影响等。 (3)小剂量肌肉注射，穴位或皮下注射的药液，其酸碱度在不超出pH 值 58 时，首要考虑的是药液的稳定性、澄明度及疼痛问题。 (4)大剂量的静脉药液， 其 pH 值的调节， 原则上应以机体对药液的耐受量为 度，一般为 pH 值 70.50。倘若药液是稀释于葡萄糖、生理盐水等大型输液中 使用，则也可以在不超出58范围内调节其 pH 值。 (5)许多中药注射剂，在灭菌后其pH 值都会发生变化。因此，在调节pH 值 时，可预先高调或低调一点，但以有效成分经加热灭菌而不被破坏为原则。