ras及抑制剂.ppt

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1、肾素-血管紧张素系统 及其抑制剂,第一节 肾素-血管紧张素系统（RAS）的组成及功能,RAS组成： 肾素 血管紧张素转化酶 (ACE) 血管紧张素原及血管紧张素 (Ang) 血管紧张素受体（Ang受体：AT-R） 局部组织RAS 激肽释放酶激肽前列腺素系统,血管紧张素原 激肽原 肾素 血管紧张素 缓激肽 B2-受体 ACE 血管紧张素 失活肽 NO AT1 EDHF 醛固酮释放 水钠潴留 PGI2 血管收缩 外周阻力 促生长增殖心血管重构 血管舒张 促交感末梢 NE 释放 抗生长增殖,肾素分泌及调节,肾内机制 腺苷释放 PG释放 肾内压力感受器 交感神经张力 体液因素：PG, DA, AVP,

2、 NE, Ang 药物：袢利尿药、RAS抑制、利尿或扩管药、 抗交感药、NSAIDs 细胞内调节机制：cAMP 、Ca2+,肾素释放,致密斑 NaCl,血管紧张素转化酶(ACE),本质：含锌糖蛋白，分子量15万。 底物：血管紧张素、缓激肽，P物质、脑啡肽等。 遗传多态性 ：DD型、DI型、I I型。 影响因素：糖皮质激素、雄性激素、内皮素、ACEI，心肌梗塞、炎症等, 均可使ACE表达增加 。,Ang生成的其它途径,chymase（糜酶）途径： 糜酶为特异性Ang生成酶，30kD，在肥大细胞、内皮细胞、间质细胞中合成并贮存，分布于心间质区、血管周围区域等，是心血管局部Ang的主要生成途径。 a

3、famostat 敏感途径： 可被 afamostat 抑制的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、组织蛋白酶G、血管舒缓素可能参与Ang的生成。,血管紧张素受体亚型的特点,AngAT1,PLC- PLD2 PLA2,IP3 Ca2+i DAG PKC,AA,Gq,Gi,AC cAMP,AT1信号转导通路,PG 、TXA2 LT,PKA,Ca2+内流，Ca2+释放，c-fos、c-myc、c-jun 表达,RAS的生理和病理生理作用,对心血管功能的影响 血压升高 心脏功能受影响小 肾脏：尿生成减少； Ang抑制肾素分泌。 内源性纤溶系统 BK tPA ACE Ang PAI-1,纤溶,血栓形成 动脉硬化,R

4、AS与疾病的关系 1. 心血管疾病： 高血压、CHF、冠心病及 心血管重构等 2. 其它疾病 3. ACE 基因多态性与疾病: 心肌梗塞、 LVH、肾功能恶化等,第二节 血管紧张素转化酶抑制剂,药代动力学分类: (1)卡托普利类似药 (2)前体药(Prodrugs) (3)赖诺普利类似药 化学结构分类: (1)含巯基类 (2)含羧基类 (3)含次膦酸基类 药动学特点：多为前药 多经肾排泄，部分双通道排泄 作用时间长于血浆半衰期,ACEI 的分类及药动学特点,ACE 卡托普利,ACEI 与 ACE 结合,ACEI 的药理作用,减少Ang生成： 舒张血管，改善全身及心、肾、脑血流动力学；减少醛固酮

5、释放，减少水钠潴留；抑制交感递质释放；逆转心血管重构。 (2)保存BK的作用 (3)抗氧化与清除自由基作用 (4)其它：肾素释放增加，Ang(1-7)生成增加,ACEI 的适应证,疗效肯定的适应证 高血压 CHF 心肌梗塞 LVH 糖尿病肾病 可能适应证 心肌缺血 动脉粥样硬化 脑血管意外 非糖尿病肾病,ACEI 的不良反应,与Ang有关的反应： 低血压、高血钾、肾功能受损。 与BK有关的反应: 咳嗽、血管神经性水肿。 久用血锌降低或巯基引起 皮疹、味觉及嗅觉障碍，粒细胞减少、蛋白尿等。 应用禁忌： 肾动脉狭窄，严重梗阻性心肌病等禁用; 严重心衰、严重咳嗽、妊娠妇女等慎用。,ACEI与药物的相

6、互作用,利尿药：常与排钾利尿药合用于高血压和CHF，明显增效。 -受体阻滞剂：可合用。 钙拮抗剂：与DHPs合用有明显协同作用，用于严重高血压或顽固高血压效果良好。 地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。 环加氧酶抑制剂：与强抑制剂合用疗效可降低。,常用ACEI特点,卡托普利 captopril 口服吸收受食物影响，起效快，近50% 原形肾排泄，其余多以二硫化物形式排 泄，肾功不良者排泄减慢。 应用：高血压、CHF、MI后左室功能不 全、糖尿病、预防MI再发等。 剂量：初始剂量CHF 6.25mg tid, 高血压 25mg bid, 日剂量不宜超过150mg。,依那普利 enalapril 前

7、药, 起效慢, 长效, 强效, 肾功不良者清除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。 赖诺普利 lisinopril 为依那普利拉的赖氨酸衍生物，原形由肾排泄。长效，缓效，强效。 苯那普利 benazepril 前药，快效，长效，部分与葡萄糖醛酸结合，主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。 福辛普利 fosinopril 为次膦酸基前药，长效，部分与葡萄糖醛酸结合，胆、肾双通道排泄。,常用药及其药动学特点,ACEI的临床应用及进展,高血压 高血压病与RAS 降压机制及疗效 ACEI的降压特点: 降压明显但不伴有反射性心率增加；长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；防治或逆转心血管重构；不减少心、

8、脑、肾等重要器官血流量，能改善糖尿病肾病者的肾血流；改善生活质量的作用优于其它抗高血压药；长期用药无耐受性，停药无反跳现象。,心肌肥厚,心脏重构（remodeling ）包括心肌细胞和非肌细胞的肥大增生，伴左室形态结构的改变和心脏机械功能的减退。见于高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。 左心室肥厚（LVH）能降低冠状血管储备，是增加心血管意外的发生率和死亡率的高独立危险因素。 引起重构的因素： 机械因素如压力负荷；神经因素如NE；内分泌因素如甲状腺素、Ang等。 Ang的促生长作用主要通过磷酸肌醇系统诱导原癌基因 (c-fos， c-myc，c-jun)表达，还激活一些肽类生长因子(如PAF

9、)的表达，后者可能也参与LVH的发生。 ACEI的逆转作用主要是影响心肌组织Ang的促生长作用而不仅仅是由于降压和去负荷产生的。不仅逆转心肌细胞的肥大增生，还可逆转心肌胶原的增生。, 输出量 后负荷 前负荷 肾血流 全身阻力 + 钠潴留 肾素释放 收缩血管 醛固酮 AO Ang Ang- 缓激肽 失活肽 ,加 重,心力衰竭,NA释放,血压,ACE,ACEI,心肌 重构,CHF时RAS激活机制及不良影响,ACEI 治疗CHF 的作用 抑制循环及局部组织RAS，抑制BK降解，从而降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，使心输出量增加，心、脑、肾血流量增加； 有利于CHF病人神经内分泌水平和心功能的恢复；

10、 阻止或逆转心肌及血管壁肥厚作用。,CONSENSUS,VHeFT,ACEI治疗心肌梗死,AMI后早期应用ACEI可降低病死率，对伴左室功能障碍或前壁梗死者效果较好。 减轻AMI病人的左室重构，从而减小左室重构所诱发的心脏泵功能障碍、心脏性猝死； 缩小梗塞面积，减少再梗塞的发生； 减少梗塞后心衰的发生； 减轻心肌缺血再灌注损伤。,预防动脉粥样硬化（AS）,实验：给高血压高胆固醇大鼠每天口服喹那普利50mg/kg，血总胆固醇下降34%，甘油三酯下降41%；给高脂血症家兔服用卡托普利治疗9个月，使AS明显减轻。 可能机制：与ACEI降血压的作用减少了脂质的跨血管内转运或降低了粥样斑块的活动性有关。

11、与ACEI抑制血管壁RAS系统有关，如影响以下AS相关因素： 内皮素-降钙素基因相关肽：CGRP/ET比值增加; TXA2-PGI2：促进PGI2合成、释放;氧自由基清除作用;增强 EDRF/NO的作用; 抑制VSMC增殖并向内膜下迁移; 纠正生长因子如PDGF-A、TGF-、bFGF的异常表达。,ACEI的肾脏保护作用,控制血压升高（包括系统和肾小球内的）。 抗增生（通过抗细胞生长肥大，增加缓激肽，前列腺素）。 抗肾小球系膜收缩，减少系膜对大分子物质摄取并加速其清除，减少基质累积和硬化。 减少肾小球对蛋白质的通透性。 增加胰岛素敏感性，抗AS，在代谢方面有很重要意义,AIPRI试验,试验对象

12、：慢性肾衰583例 试验终点：血肌酐值升至2倍，或需要透析 试验时间：3年,第三节 血管紧张素受体拮抗剂,AT1拮抗剂： 氯沙坦(losartan) ， 缬沙坦(valsartan)， 伊白沙坦(irbesartan)，依普沙坦(eprosartan), 他索沙坦(tasosartan)，替米沙坦(telmisartan) AT2拮抗剂：PD123177，PD123319 等 AT1/AT2拮抗剂：BIBS39、L-193007 等.,AT1拮抗剂的药理作用及临床应用,药理作用：抑制Ang介导的血管收缩、醛固酮释放、NE释放及心血管重构，具有抗高血压、抗心衰、保护靶器官作用及利钠作用等。 适应

13、证：高血压，CHF， LVH，缺血性心脏病和心肌梗死，预防PTCA术后再狭窄与AS，保护肾功能等。 与ACEI的差别： 完全阻断Ang。 不影响BK的代谢。 Ang水平。 不良反应：极少。轻微的头痛、眩晕可自行缓解；大剂量偶见首剂低血压、高血钾；妊娠期、哺乳期禁用。停药无反跳现象。,氯沙坦 losartan,药动学特点： 活性代谢产物 EXP3174 比母药活性高1530倍 ；胆、肾双通道排泄（ 60% /35%）；作用持续 24 h 。 降压作用： 初期有肾素依赖性，平稳降压，T/P 值约 65% 。与氢氯噻嗪有协同效果，hyzaar（氯沙坦50mg / 氢氯噻嗪12. 5mg） T/P 值

14、为 6285% ，起效迅速。 抗CHF作用： 似优于ACEI。多中心试验 ELITE 表明，在老年心衰患者的病死率氯沙坦组（4. 8%）明显低于卡托普利组（8. 7%）。 促尿酸排泄作用，与AT1无关。,缬沙坦 valsartan,受体选择性高于氯沙坦 抗高血压：与氨氯地平比较（治疗 8 周），降压作用无显著差异，但不良反应更少。T/P 值约 69 % 。 因不良反应终止试验的发生率（1.1%）低于依那普利（6. 3%）和氢氯噻嗪（4.7%）。,AT1拮抗剂的评价及应用前景,治疗高血压、CHF具有良好的效果和耐受性，降压疗效显著、平缓和持久，不良反应极低等特点，优于目前的一线抗高血压药，可用于

15、对其它药物禁忌以及合并慢性阻塞性肺病、糖尿病、外周血管病的高血压病人。 在逆转心肌肥厚、保护靶器官等方面也有良好的应用前景。 与ACEI合用未见不良反应增加，对阻止左室肥厚、降低醛固酮水平等优于单用。 待确定：高血压患者死亡率；对心脏、肾脏的有利影响； Ang水平日趋增高对机体是否不利；对生活质量的影响。,思考题,1. 试述ACEI用于治疗CHF和逆转LVH的疗效及原理。 2. 比较ACEI与AT1拮抗剂的异同。 3. 简述ACEI对心血管疾病的治疗作用。 4. 简述电压依赖性离子通道功能亚基的结构特点。 5. 试述钾离子通道IK , Ito , IK1 , IK(ATP) 与心血管功能的关系. 6. 钙拮抗剂的临床适应证有哪些? 对缺血性心脏病和高血压病的疗效特点为何？ 7. 试述ACEI和钙拮抗剂保护心肌作用的特点及原理。 8. 简述新一代二氢吡啶类钙拮抗剂的作用特点。,